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    10q22.3q23.3 微缺失綜合征合并高甲硫氨酸血癥1 例報告并文獻復(fù)習(xí)

    2021-09-13 12:13:32王彥云
    臨床兒科雜志 2021年9期
    關(guān)鍵詞:甲硫氨酸高通量本例

    王彥云 孫 云 蔣 濤

    南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)遺傳醫(yī)學(xué)中心(江蘇南京 210004)

    10q 22.3q 23.2 微缺失綜合征(10q 22.3q 23.2 microdeletion syndrome)是一種罕見的單基因遺傳病,呈常染色體顯性遺傳,目前暫無流行病學(xué)數(shù)據(jù)。美國于1999年首次報道并描述[1],截止當(dāng)前,PubMed外文數(shù)據(jù)庫中已有16 例報道[1-8]。已報道患者呈散發(fā)性,多為自發(fā)變異。臨床特點是智力發(fā)育落后、面部畸形、腸息肉等。

    高甲硫氨酸血癥(hypermethioninemia)已被納入我國新生兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查病種,高甲硫氨酸血癥對應(yīng)的致病基因MAT1A位于10q 22.3(80270002-80291821)。當(dāng)10q 22.3q 23.2 微缺失綜合征累及MAT1A基因時,如MAT1A對側(cè)等位基因合并致病性變異,可造成10q22.3q23.2微缺失綜合征患兒合并高甲硫氨酸血癥。本文報道1 例10q 22.3q 23.2 微缺失綜合征合并高甲硫氨酸血癥病例,類似病例尚未見報道。

    1 臨床資料

    回顧分析1例在2018年因新生兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查蛋氨酸(methionine,MET)升高,于南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦科醫(yī)院最終確診為10q22.3q23.2微缺失綜合征合并高甲硫氨酸血癥患兒的臨床資料。

    患兒為男性,G2P2,足月剖宮產(chǎn),出生體質(zhì)量4.3 kg。出生后72 小時,采集患兒足跟血制成干血斑濾紙片樣本,應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜(tandem mass spectrometry,MS/MS)檢測系統(tǒng)(Waters TQD)進行氨基酸譜和?;鈮A檢測分析行新生兒篩查。結(jié)果提示MET 306.02 μmol/L,召回于出生第10天復(fù)查MET升至695.37 μmol/L?;純河刑厥饷嫒?,額突出、鼻根低、眼距寬、內(nèi)眥贅皮、鼻頭輕度上翹、人中淺、耳位低,余未見特殊異常。肝腎功能、血清同型半胱氨酸、電解質(zhì)、血尿便常規(guī)均無異常。頭顱磁共振成像(MRI)示雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ,灰白質(zhì)對比可,各腦室、腦池大小形態(tài)正常,雙側(cè)小腦半球腦白質(zhì)對稱斑片樣T2 WI高信號(圖1),腦干未見明顯異常,DWI 未見彌散受限。聽力初篩通過。

    圖1 患兒顱腦MRI 表現(xiàn)

    為明確患兒MET升高的原因,經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核以及患兒父母知情同意,采集患兒及親屬外周血各2 mL提取DNA,行高通量二代測序,并重點對MAT1A、GNMT、ADK、AHCY、CBS、MTR和MTHFR共計7個基因的序列進行生物信息學(xué)分析,其中MAT1A基因9 個外顯子(編碼區(qū)長度1 188 bp)覆蓋度100%,具體檢測方法參考文獻[9]。檢測結(jié)果示,患兒MAT1A基因c.74_75 delTG(p.Val 25 GlyfsX 7)純合變異(表1)。

    表1 先證者高通量測序檢測到的變異詳細(xì)結(jié)果

    隨后針對MAT1A基因進行熒光定量PCR 檢測,MAT1A基因共9個外顯子,選取第1、5、9號外顯子進行檢測,具體方法參考文獻[10]。結(jié)果顯示,患兒及其父親MAT1A基因第1、第5 和第9 號外顯子均存在雜合缺失,即這3個外顯子均為單拷貝。

    進一步采用拷貝數(shù)變異(copy number variation,CNV)分析明確缺失位置及片段大小。使用商品化CNV檢測文庫構(gòu)建試劑盒,通過Illumina測序平臺檢測CNV,具體檢測方法參考文獻[10]。患兒及其父親CNV檢測示arr[hg19]10q22.3q23.2(81,622,294-89,253,430)×1,缺失片段大小為7.63 Mb?;純焊赣H為單純10q22.3q23.2微缺失綜合征,其缺失片段為自發(fā)變異,患兒缺失片段遺傳自其父親。

    患兒姐姐臨床表型無異常,未進行基因檢測,其他親屬,包括爺爺、奶奶、父親和母親的基因組驗證分析確認(rèn)患兒父親為10q 22.3q 23.2 微缺失綜合征,其缺失性CNV為自發(fā)變異(de novo),患兒母親攜帶c.74_75 delTG(p.Val 25 GlyfsX 7)雜合變異(圖2)。患兒于2 月齡時最終確診基因型為10q 22.3q 23.2 deletion/c.74_75delTG(p.Val25GlyfsX7)。

    圖2 患兒及其父母家系Sanger 測序驗證結(jié)果

    限制患兒蛋白質(zhì)飲食,嬰兒期予不含MET 的氨基酸配方結(jié)合母乳喂養(yǎng),添加輔食后低蛋白飲食,堅持康復(fù)訓(xùn)練,定期串聯(lián)質(zhì)譜檢測復(fù)查MET。患兒末次隨訪為2歲5個月?;純哼\動發(fā)育基本正常,7月齡可獨坐,15月齡可獨走,當(dāng)前可聽懂并執(zhí)行簡單的指令,但語言發(fā)育遲緩,僅能發(fā)“爸”“媽”等單音節(jié)字?;純?月齡前,MET控制在200 μmol/L左右;9月齡后,飲食控制依從性差,MET僅能控制在700 μmol/L左右,肝功能基本正常。頭顱MRI未復(fù)查。

    患兒父親身高161 cm,特殊面容,額突出,鼻根低,眼距寬,內(nèi)眥贅皮,鼻頭輕度上翹,人中淺,耳位低,雙手杵狀指,余未見特殊;自幼語言及運動發(fā)育落后,易患上呼吸道感染。當(dāng)前患兒父親存在性功能障礙(患兒姐姐及患兒均為借助輔助生殖技術(shù)妊娠),溝通理解力稍差,存在胃腸道易激惹征(每餐進食后30分鐘均立即排便,大便不成形)。結(jié)腸鏡檢無異常;血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腹部彩超等均未見明顯異常;串聯(lián)質(zhì)譜檢測MET 26.6 μmol/L。

    2 討論

    以“10q 22 .3q 23 .3 微缺失綜合征”“高甲硫氨酸血癥”“10q 22.3q 23.3 microdeletion syndrome”“10q 22.3q 23.3 deletion syndrome”“Hypermethioninemia”為關(guān)鍵詞,檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、PubMed 文獻數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年5月。結(jié)果顯示,從外文數(shù)據(jù)庫中共檢索到16例患者,均有明顯的顱面畸形特征;其他臨床表現(xiàn)差異較大,智力發(fā)育從基本正常到明顯發(fā)育遲緩,提示10q 22.3q 23.2 片段缺失外顯不完全,但目前報道的臨床表現(xiàn)中暫無性功能和杵狀指的描述。鑒于10q22.3q23.2缺失綜合征外顯不全,本例患兒的預(yù)后不能完全等同于其父親,需要更長的時間進行隨訪。此外,10q22.3q23.2 片段中包括BMPR1A基因,而據(jù)文獻報道BMPR 1 A基因雜合變異可引起幼年性息肉病綜合征。患兒父親合并有胃腸道癥狀,但腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)息肉。本例患兒后續(xù)隨訪中也應(yīng)加強腸道癥狀觀察及相應(yīng)檢查。

    10q22.3q23.2微缺失綜合征自1999年首次被作為一種疾病報道后,目前外文數(shù)據(jù)庫中已報道16 例。由于存在外顯不全,16 例患者除均有特殊面容外,臨床表現(xiàn)差異較大。本例患兒的父親為自發(fā)變異、單純10q22.3q23.2微缺失綜合征,其特殊面容、幼年期易罹患上呼吸道感染、運動和智力發(fā)育遲緩、胃腸道癥狀均與文獻報道相吻合,但是患兒父親的杵狀指及性功能障礙均為首次描述。本例患兒同時也是家系中的10q 22.3q 23.2 微缺失綜合征患者,其基因缺陷遺傳自父親,雖然患兒具有與其父親類似的特殊面容,但大運動發(fā)育正常,大便正常,無胃腸道易激惹征象,與其父親臨床表現(xiàn)差異大,符合外顯不全的特點。患兒成年后是否會出現(xiàn)杵狀指、性功能障礙等癥狀還需長時間的隨訪觀察。

    近年來,串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)技術(shù)在遺傳代謝病篩查領(lǐng)域的引入,極大擴展了新生兒篩查項目的疾病種類,其中包括高甲硫氨酸血癥。高甲硫氨酸血癥的致病基因為MAT1A基因,位于10q 22.3,與10q22.3q23.2微缺失綜合征的基因缺陷范圍有重合。因此理論上,10q 22.3q 23.2 微缺失綜合征患者可能合并有高甲硫氨酸血癥。本例患兒是10q22.3q23.2微缺失合并高甲硫氨酸血癥,同時罹患此2 種遺傳代謝病的臨床病例既往未見報道。

    在早期的研究中,高甲硫氨酸血癥被認(rèn)為是一種良性疾病。然而,最近的研究表明,過高的MET 濃度會導(dǎo)致肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[11-13],建議高甲硫氨酸血癥患者在MET 濃度高于800 μmol/L 時,應(yīng)采用低MET 飲食治療,使MET 水平保持在500~600 μmol/L 之間。本例患兒在8 月齡前通過低MET飲食治療,將MET控制在200 μmol/L左右,但是9月齡后,隨著輔食攝入增加,低MET聯(lián)合低蛋白飲食僅能將MET控制在700 μmol/L。目前臨床缺乏能有效降低MET的藥物,僅以飲食治療為主,疾病進展后期可行肝移植手術(shù)。

    此外,本例患兒高甲硫氨酸血癥的診斷依賴高通量測序技術(shù)的發(fā)展,當(dāng)前,高通量測序技術(shù)已被常規(guī)應(yīng)用于遺傳性代謝病的基因診斷。但是,本例患兒的第一次高通量測序結(jié)果錯誤,測序結(jié)果顯示MAT1A基因c.74_75 delTG純合子變異。進一步的遺傳分析表明,MAT1A基因在其他等位基因上存在缺失。這是由于基于高通量測序的Panel不能靈敏地識別大片段結(jié)構(gòu)變異,如大片段缺失。結(jié)合基于高通量測序的Panel和PCR的技術(shù)或CNV技術(shù)有助于獲得正確的基因診斷。

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