兒童急性髓系白血病治療進(jìn)展

吳 珺 張樂(lè)萍

1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院兒科（北京 100144）；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科（北京 100044）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是由于造血干細(xì)胞分化障礙及增殖過(guò)度所致異常骨髓造血前體細(xì)胞聚集的惡性克隆性疾病。兒童AML約占兒童白血病的15%～20%，近年來(lái)隨著危險(xiǎn)度分層的合理應(yīng)用、靶向藥物的不斷研發(fā)、支持治療的進(jìn)步、造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）技術(shù)日漸成熟[1]，兒童AML生存率已經(jīng)較前有明顯提高。目前兒童AML的長(zhǎng)期生存率已經(jīng)提高到70%以上[2-5]。本文綜述兒童AML的治療進(jìn)展。

1 化學(xué)治療

1.1 誘導(dǎo)化療

兒童AML的誘導(dǎo)化療仍是采用阿糖胞苷（Ara-C）、蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的骨架藥物。在此基礎(chǔ)上，國(guó)際不同協(xié)作組通過(guò)調(diào)整蒽環(huán)類(lèi)藥物種類(lèi)、藥物劑量、用藥間隔及加入第3種藥物等試圖在療效及不良反應(yīng)間找到最佳平衡點(diǎn)。雖然各國(guó)誘導(dǎo)方案不盡相同，但目前兒童AML初次骨髓緩解率均能達(dá)到85%～90%以上[3-5]。

AML-BFM 93研究中比較了ADE [Ara-C+柔紅霉素（DNR）+依托泊苷（VP-16）]和AIE方案[Ara-C+伊達(dá)比星（IDA）+VP-16]的療效，兩種方案5年無(wú)事件生存率（event-free survival，EFS）和總體生存率（overall survival，OS）相近，分別為49% vs.55%、59% vs.64%，但應(yīng)用AIE方案的高?；純涸诨煹?5天原始細(xì)胞下降至5%以下的比例較ADE方案更高（81% vs.62%）[6]。近年來(lái)的研究體現(xiàn)了脂質(zhì)體柔紅霉素（liposomal formulation of daunorubicin，L-DNR）的臨床優(yōu)越性。一項(xiàng)AML-BFM 2004的多中心研究表明，L-DNR的總抗白血病活性與IDA相當(dāng)，兩組的5年OS與EFS分別為76% vs.75%、59% vs.53%；L-DNR的心臟毒性更小（0.7% vs.1.8%），并導(dǎo)致較少的治療相關(guān)死亡率（0.4%vs.3%），且應(yīng)用在t（8；21）的AML患兒中，L-DNR與IDA相比提高了5年EFS（76% vs.54%）[7]。

誘導(dǎo)化療中的第3 種藥物一般為VP-16 或硫鳥(niǎo)嘌呤。MRC AML 15 研究發(fā)現(xiàn)，加入VP-16（ADE 方案）與不加VP-16（DA 方案）的方案，患兒的CR 率近似，分別為86%、84%[8]。目前，在兒童腫瘤協(xié)作組（children’s oncology group，COG）和MRC AML方案中，誘導(dǎo)化療不應(yīng)用VP-16，而是采用DA方案或DA方案聯(lián)合靶向藥物，靶向藥物根據(jù)診斷時(shí)的遺傳特征選用，如吉妥珠單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）或FLT3抑制劑[4]。

1.2 鞏固緩解治療

國(guó)外目前強(qiáng)調(diào)高劑量與短療程，在CR 后采用大劑量Ara-C作為鞏固和強(qiáng)化治療，大多數(shù)國(guó)際合作研究小組的兒童AML總療程為4～5個(gè)骨髓抑制性化療，其中包含2 次誘導(dǎo)緩解化療[1,6,8]。日本兒童AML協(xié)作組在AML 99 方案中在誘導(dǎo)緩解后至少鞏固5 個(gè)療程，取得了5年OS 75.6%的療效[5]。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entral nervous system leukemia，CNSL）的預(yù)防及治療

5%～10%的AML患兒初診時(shí)有CNS受累，而約10%骨髓復(fù)發(fā)患兒同時(shí)伴CNS 受累。若未接受預(yù)防治療，則有約20%復(fù)發(fā)患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[1]。因此，對(duì)所有AML患兒均需行CNSL預(yù)防治療。來(lái)自St Jude醫(yī)院的研究表明，即使初診時(shí)存在CNSL，全身化療和鞘內(nèi)注射治療已經(jīng)足夠[9]。推薦預(yù)防CNSL，可以每月1 次三聯(lián)鞘注，共4 劑；對(duì)于CNSL 的治療，需要每周1次三聯(lián)鞘注，4次后改為每月1次，共8劑[10]。

2 靶向藥物治療

近些年來(lái)，專(zhuān)家們根據(jù)AML中的基因變異，研究開(kāi)發(fā)靶向藥物，已陸續(xù)進(jìn)入臨床研究，見(jiàn)表1。

表1 兒童AML中常見(jiàn)的基因突變及靶向治療藥物

2.1 FLT3抑制劑

FLT3?ITD在兒童AML中的發(fā)生率約10%～20%，是兒童AML 不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，伴FLT 3?ITD的兒童AML 3年 OS只有 53.3%[3]。FLT3抑制劑的應(yīng)用能夠降低復(fù)發(fā)率、提高生存率。第一代FLT 3抑制劑如索拉非尼和米哚妥林等，由于治療有效性和顯著的毒性等因素被限制其廣泛使用，第二代和第三代FLT3抑制劑如奎扎替尼、普納替尼、吉列替尼等在復(fù)發(fā)/難治性AML 和伴FLT 3?ITD變異的AML 中表現(xiàn)出優(yōu)異的耐受性和顯著有效性[11-13]。

2.2 達(dá)沙替尼

在核心結(jié)合因子相關(guān)性AML（CBF-AML）中，C?KIT變異發(fā)生率至少在20%以上[1,14]。米哚妥林和達(dá)沙替尼都是具有抗c-KIT 活性的多激酶抑制劑[15]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，包含達(dá)沙替尼的治療方案可以提高成人CBF-AML 的治療療效，且安全性較好[16]。達(dá)沙替尼聯(lián)合化療治療CBF-AML患兒以及伴t（8；21）易位且合并有KIT D816變異的復(fù)發(fā)AML患兒，目前也正在Ⅰ期臨床研究中[17]。

2.3 DOT1L抑制劑

Pinometostat（EPZ-5676）是有效的DOT1L組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在伴MLL基因重排的AML中，Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示其有應(yīng)用前景[18]。

2.4 IDH抑制劑

ivosidenib、enasidenib為分別針對(duì)IDH1、IDH2基因變異的藥物，均已被FDA 批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性AML。但這2種藥物可能造成發(fā)病率約為10%的分化綜合征，引起毛細(xì)血管滲漏和白細(xì)胞增多，需要在治療過(guò)程中仔細(xì)監(jiān)測(cè)[19]。

2.5 其他新藥

靶向mesothelin 的抗體藥物——Anetumab ravtansine；以CD123為靶點(diǎn)的新型抗體偶聯(lián)藥物——IMGN632；針對(duì)RAS變異的MEK抑制劑——曲美替尼，這些藥物均在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中[18]，為提高兒童AML療效帶來(lái)很大的希望。

3 免疫治療

3.1 吉妥珠單抗

CD33是AML治療的重要靶點(diǎn)之一，其在90%以上的骨髓原始細(xì)胞上均有表達(dá)。GO是一種CD33靶向抗體-藥物結(jié)合物，可誘導(dǎo)細(xì)胞通過(guò)DNA 結(jié)合死亡。2000年獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療 AML[20]，但后來(lái)因其肝臟毒性和骨髓抑制的不良反應(yīng)在2010年退出市場(chǎng)。但隨后幾年，COG對(duì)GO在兒童AML中的療效進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果表明在包含GO的誘導(dǎo)化療方案中，340例患兒第1和第2次誘導(dǎo)緩解的死亡率分別為1.5%和2.6%，3 年EFS 和OS 分別為53%和66%[21]。隨后，一項(xiàng)COG 隨機(jī)臨床Ⅲ期研究，將1 022例患兒隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)化療組、標(biāo)準(zhǔn)化療組加2 劑GO（3 mg/m2），誘導(dǎo)期、鞏固期各1 劑，加GO者的3 年EFS顯著提高（53.1% vs.46.9%），復(fù)發(fā)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（32.8% vs.41.3%）[22]。這些數(shù)據(jù)均顯示GO的耐受性和有效性。GO在2016年被FDA重新批準(zhǔn)上市，并于2018年由歐洲藥品管理局批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)或初治的成人AML，GO還被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲及以上兒童的復(fù)發(fā)AML[23]。

3.2 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法

在CD 19 和CD 20 陽(yáng)性的B 細(xì)胞惡性腫瘤中，CAR-T 細(xì)胞治療已經(jīng)顯示出很高、確切的療效，但在AML中，CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。因?yàn)锳ML 細(xì)胞沒(méi)有特定的抗原，許多AML 相關(guān)抗原，如CD33和CD123，在正常髓系細(xì)胞上也有一定程度的表達(dá)。因此針對(duì)CD33和CD123的CAR-T細(xì)胞治療常發(fā)生清髓效應(yīng)，另外也常發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征[24]。雖然存在挑戰(zhàn)，但CAR-T細(xì)胞靶向治療與AML相關(guān)的抗原，如CD33、CD38、CD56和CD123，這些早期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中[24]。

4 造血干細(xì)胞移植

對(duì)于兒童AML，是否應(yīng)在第1 次CR（CR1）后行HSCT，學(xué)術(shù)界尚存在爭(zhēng)議[1]。普遍認(rèn)為，對(duì)于良好核型組，如CBF-AML、伴NPM1變異、伴CEBPA雙變異的兒童AML 在CR 1 時(shí)不推薦HSCT[10,25-27]。來(lái)自比利時(shí)和荷蘭的研究，112 例AML 患兒應(yīng)用DB AML-01，只對(duì)2次化療后骨髓原始細(xì)胞>5%的患兒選擇在強(qiáng)化療后HSCT，其余患兒均選擇化療，3年EFS和OS分別為52.6%、74%，因此對(duì)于FLT3?ITD/NPM1陰性的AML患兒，在CR1時(shí)不選擇HSCT，預(yù)后較好[3]。

兒童AML 移植指征應(yīng)根據(jù)醫(yī)療單位的移植經(jīng)驗(yàn)、供受體條件綜合考慮，一般認(rèn)為復(fù)發(fā)后再次緩解[23,25,28]、具有不良預(yù)后分子生物學(xué)特征或早期治療反應(yīng)不良的 AML 應(yīng)接受HSCT[23,27,29-31]。移植前應(yīng)盡量減少腫瘤負(fù)荷并盡早進(jìn)行移植，可提高患兒的生存率，來(lái)自日本的AML99研究表明，在HSCT前達(dá)到CR2者5年OS顯著高于未達(dá)到CR2者，分別為66%、17%[32]。研究表明，復(fù)發(fā)后CR2的患兒接受HSCT后5年OS可達(dá)到61%[28]。

5 支持治療

近些年由于支持手段的進(jìn)步，使兒童AML 的療效不斷提高。粒細(xì)胞缺乏時(shí)嚴(yán)重感染會(huì)增加死亡率，國(guó)外越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)在粒細(xì)胞缺乏期間預(yù)防性使用抗生素可明顯降低菌血癥及血流感染的發(fā)生率[33-35]。加拿大一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究評(píng)價(jià)左氧氟沙星的預(yù)防效果，在195 例白血病患兒中，左氧氟沙星預(yù)防組的菌血癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（21.9% vs.43.4%）[35]。近期在回顧114 項(xiàng)抗生素預(yù)防的隨機(jī)試驗(yàn)后制定的兒童腫瘤和HSCT的抗生素預(yù)防指南，提出在所有接受強(qiáng)化化療的兒童AML 中，如果預(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/μL）持續(xù)至少7天，可考慮全身抗生素預(yù)防給藥，且左氧氟沙星是首選藥物[36]。

侵襲性真菌感染是AML 化療后粒細(xì)胞缺乏期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，最常發(fā)生于誘導(dǎo)化療期，常導(dǎo)致高致殘率和病死率。多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AML化療后采用泊沙康唑預(yù)防是降低侵襲性真菌感染的唯一影響因素[37-38]。

6 特殊類(lèi)型AML的治療

6.1 急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）的治療

全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）的聯(lián)合應(yīng)用使APL 從一種極其致命的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨瓤芍斡募膊39]。一項(xiàng)來(lái)自COG 的臨床Ⅲ期對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，APL 患者在誘導(dǎo)期、鞏固治療期及維持期接受ATRA治療，所有患者在第一個(gè)鞏固治療期都接受2輪ATO治療、2次（標(biāo)危患者）或3次（高?；颊撸┌ù髣┝緼ra-C和蒽環(huán)類(lèi)藥物的鞏固治療，以及包括ATRA、口服甲氨蝶呤（MTX）和6-巰基嘌呤（6-MP）的維持治療，101例患者3年的OS、EFS分別為94%、91%[40]。

對(duì)于APL的現(xiàn)有治療策略也在不斷優(yōu)化改進(jìn)。中國(guó)血液病研究所于2010年5月至2016年12月對(duì)APL患兒進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，所有患者均被分配接受ATRA加ATO誘導(dǎo)化療，隨后進(jìn)行一個(gè)療程的IDA和ATO（28天）治療，然后隨機(jī)分配患兒接受2個(gè)療程的DNR 加或不加Ara-C，所有患者均采用口服ATRA、6-MP 和MTX 維持治療1.5 年，發(fā)現(xiàn)兩者的EFS、DFS、OS均沒(méi)有差異；不加Ara-C化療組僅1例復(fù)發(fā)，所有65例參與研究的APL患兒3年EFS高達(dá)97.3%，OS 為100%。因此當(dāng)ATO 應(yīng)用2 個(gè)周期后，Ara-C 化療或許能被省略[41]。中國(guó)的一項(xiàng)多中心研究將82 例新診斷的APL 患兒分配至靜脈ATO 組和口服砷劑組，兩者的5 年EFS 均為100%，不良反應(yīng)輕微，口服砷劑者比靜脈ATO者具有更短的總住院時(shí)間（低危組43.9天vs.67.8天，高危組48.1天vs.68.1天），從而表明與靜脈ATO 相比，口服砷劑在兒童APL 的治療中非常有效、安全，且更加便捷[42]。

6.2 伴Down綜合征的AML治療

伴Down綜合征的AML（ML-DS）療效優(yōu)于不伴Down 綜合征的AML，且標(biāo)準(zhǔn)化療方案對(duì)ML-DS 患兒不良反應(yīng)大，因此目前對(duì)ML-DS 患兒一般采取減低強(qiáng)度的化療[1,43-44]。日本兒童AML研究協(xié)作組，納入72例ML-DS患兒，誘導(dǎo)緩解化療包括吡柔比星25 mg/(m2·d) 2天、Ara-C 100 mg/(m2·d) 7天、VP-16 150 mg/(m2·d) 3天，沒(méi)有預(yù)防CNSL，再用同樣的化療方案鞏固4個(gè)療程，結(jié)果CR率97.2%，4年EFS 83%[45]。一項(xiàng)COG的AAML 0431臨床研究表明，ML-DS患兒早期使用大劑量Ara-C 有更好的生存率，Ara-C 的總累計(jì)劑量為27.8 g/m2，5年EFS和OS分別為89.9%、93.0%，累計(jì)DNR劑量減少25%并不影響預(yù)后[46]。

6.3 復(fù)發(fā)/難治性AML的治療

復(fù)發(fā)/難治性AML的總體生存率并不令人滿意。來(lái)自北歐及日本的臨床研究均表明，兒童AML 復(fù)發(fā)后的5年OS不到40%[28,32]。導(dǎo)致復(fù)發(fā)后OS降低的預(yù)后影響因素主要包括，在CR 1 時(shí)已行HSCT[28]、早期復(fù)發(fā)[4]、伴FLT3?ITD[32]。

復(fù)發(fā)/難治性AML挽救性化療藥物包括：常規(guī)化療藥物，如Ara-C或DNR，F(xiàn)LAG方案；其他常用藥物有L-DNR、氯法拉濱、硼替佐米、GO 等[4]。CPX-351是DNR 和Ara-C 結(jié)合的固定脂質(zhì)體制劑，在2017 年被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人新確診的治療相關(guān)性AML或伴骨髓增生異常相關(guān)性AML。近期發(fā)表的關(guān)于CPX-351 在兒童復(fù)發(fā)AML 中的Ⅰ/Ⅱ期研究報(bào)道顯示其臨床效果較好[47]。

綜上，兒童AML的療效雖然較之前有很大提高，但相對(duì)于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，仍有很大的提升空間。隨著更精確的危險(xiǎn)度分組，化療方案的優(yōu)化，針對(duì)性的靶向治療，有效的支持治療，HSCT的進(jìn)步和完善等，兒童AML的遠(yuǎn)期療效有望不斷提高。