抑郁癥增加卒中發(fā)病風(fēng)險：基于24項前瞻性隊列研究的Meta分析

裴珍珍，劉港，王鳳麗，陳嘉琪，鄭粲，王革生

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life year，DALY）的主要誘因和全球第二大死亡原因，而卒中是其中最大貢獻(xiàn)者（42.2%）［1］，2017年全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease，GBD）研究指出，中國是全球卒中終生風(fēng)險最高的國家之一，且卒中已成為我國居民死亡的第三位原因［2-3］。抑郁癥是一種情緒障礙，會引起持續(xù)的悲傷和興趣喪失［4］，在人群中非常普遍。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)幾乎每5人中就有1人曾在一生中的某個時間點經(jīng)歷過抑郁癥的折磨［5］。既往多項基于人群的大型前瞻性研究和基于前瞻性研究的薈萃分析均指出，抑郁癥是卒中發(fā)病和死亡的重要危險因素［6-9］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)估測，到2030年抑郁癥和心血管疾病將是造成GBD的主要因素之一［10］。盡管既往多項研究表明，抑郁癥與卒中發(fā)病相關(guān)［6-10］，但該研究均存在較高的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，且近年有新的前瞻性隊列研究結(jié)果公布。因此，筆者檢索相關(guān)研究并進(jìn)行Meta分析，以期為抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系研究提供更深入的理論支持及醫(yī)學(xué)循證證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library。由第一作者和第二作者獨立檢索基于社區(qū)或人群的針對成年人抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的前瞻性隊列研究。中文檢索詞：抑郁、抑郁癥狀、抑郁障礙、卒中、腦血管疾病、腦梗塞、缺血性卒中、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)動脈疾病、心血管疾病、縱向研究、隊列研究、前瞻性研究；英文檢索詞：depression、depressive symptoms、depressive disorder、stroke、cerebrovascular disease、cerebrovascular disorders、cerebral infarct、ischemic stroke、intracranial hemorrhage、intracranial artery disease、cardiovascular disease、longitudinal studies、cohort studies、prospective studies、follow-up studies。檢索時間從建庫至2021-01-31，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方式。由兩位研究員根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，如有分歧則通過協(xié)商取得共識或仲裁解決。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為前瞻性隊列研究；（2）研究對象包括伴有抑郁癥（或存在抑郁癥狀）者和未伴有抑郁癥者，且在基線時已完成抑郁癥的評估；（3）基線時已排除既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者；（4）結(jié)局指標(biāo)是卒中，包括所有類型的卒中和TIA；（5）報告了伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者相比卒中發(fā)病風(fēng)險的效應(yīng)估計值（HR值及其95%CI）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）橫斷面研究、動物實驗、綜述、評論、病例報告；（2）報告的效應(yīng)估計值是調(diào)整后的RR值或OR值的文獻(xiàn)；（3）未說明是否調(diào)整混雜因素的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價前瞻性隊列研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，該量表主要包括以下3個方面：（1）研究人群的選擇（4分）；（2）組間的可比性（2分）；（3）結(jié)果評價（3分）。NOS滿分9分，其中0～4分為低質(zhì)量研究、5～9分為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩位研究員獨立提取資料并交叉核對，若存在分歧則通過討論或咨詢通信作者解決，提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本量、研究對象特征（包括平均年齡或年齡范圍、性別）、抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)、卒中評定標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)（https://www.cochranelibrary.com）推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用自然對數(shù)轉(zhuǎn)換HR值及其95%CI；采用Cochran Q檢驗評估各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，并使用I2值進(jìn)行量化，當(dāng)I2=0時，認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)0＜I2＜50%時，認(rèn)為各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不明顯，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%時，認(rèn)為各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源，同時進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。繪制倒漏斗圖以分析研究的發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索獲得6 541篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文后，最終納入24項前瞻性隊列研究［11-34］，語言為英文，共包括5 274 322名參與者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Process and results of literature screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 24項研究NOS評分均為7～8分，均為高質(zhì)量文章。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系 24項研究［11-34］報告了抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=31%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險高于未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.25，95%CI（1.20，1.30），P＜0.000 01〕，見圖2。剔除任意一項研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示森林圖的I2值和HR值均無明顯改變，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖2 伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險比較的森林圖Figure 2 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression disorder and without depression

2.3.2 亞組分析結(jié)果

2.3.2.1 不同研究地區(qū)人群抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系24項研究［11-34］報告了抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，其中5 項研究地點在亞洲［11，13-15，20］，10 項研究地點在歐洲［16-18，21-23，26-28，32］，9 項研究地點在北美洲［12，19，24-25，29-31，33-34］。亞洲地區(qū)各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=66%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；歐洲地區(qū)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；北美洲地區(qū)各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=34%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，亞洲、歐洲、北美洲地區(qū)伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險分別高于亞洲、歐洲、北美洲地區(qū)未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR值分別為1.30、1.24、1.18，P值均＜0.05），見圖3。

圖3 不同研究地區(qū)伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險比較的森林圖Figure 3 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression and without depression disorder in different study areas

2.3.2.2 不同抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)下抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系24項研究［11-34］報告了抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，其中12項研究［12-13，18-19，23，25-27，29-31，33］以抑郁自評量表（CES-D-20）作為抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)，12 項研究［11，14-17，20-22，24，28，32，34］以其他量表（ICD-10、HADS-A、GDS、GHQ、MHI-5、BWS）作為抑郁癥評定標(biāo)準(zhǔn)；以CES-D-20為抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)的各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=1%），以其他量表為抑郁癥評定標(biāo)準(zhǔn)的各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=48%），均采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，CES-D-20、其他量表為抑郁癥評定標(biāo)準(zhǔn)下伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險分別高于相同抑郁癥評定標(biāo)準(zhǔn)下未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR值分別為1.21、1.26，P值均＜0.05），見圖4。

圖4 不同抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)下伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險比較的森林圖Figure 4 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression and without depression disorder under different depression evaluation criteria

2.3.2.3 年齡＞50歲人群抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系 13項研究［11-12，16，18-22，25-27，29，32］的參與者年齡＞ 50 歲；參與者年齡＞50歲的各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=48%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，年齡＞50歲的抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險高于年齡＞50歲的無抑郁癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.22，95%CI（1.12，1.32），P＜0.000 01〕，見圖5。

圖5 年齡＞50歲人群中抑郁癥者與無抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險比較的森林圖Figure 5 Forest map of comparison of stroke risk between aged＞50 patients with depression disorder and without depression disorder

2.3.2.4 不同性別抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系 7項研究［14，20，23，25-26，28，31］報道了男性抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，5項研究［14，24-26，28］報道了女性抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。僅包括男性的各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；僅包括女性的各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=4%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，男性、女性抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險分別高于男性、女性無抑郁癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR值分別為1.30、1.36，P值均＜0.05），見圖6、7。

圖6 男性抑郁癥者與無抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險比較的森林圖Figure 6 Forest map of comparison of stroke risk between male patients with depression disorder and without depression disorder

圖7 女性抑郁癥者與無抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險比較的森林圖Figure 7 Forest map of comparison of stroke risk between female patients with depression disorder and without depression disorder

2.3.2.5 抑郁癥與出血性卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系 報道抑郁癥與出血性卒中發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的各研究［17，26］間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，伴有抑郁癥者出血性卒中發(fā)病風(fēng)險高于未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.31，95%CI（1.17，1.45），P＜0.000 01〕，見圖8。

圖8 伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者出血性卒中發(fā)病風(fēng)險比較的森林圖Figure 8 Forest map of comparison of ischemic stroke risk between patients with depression and without depression

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報道抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的24項研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究分布對稱，無明顯發(fā)表偏倚，見圖9。

圖9 報道抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的24項研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel of publication bias of 20 studies reporting the relationship between depression and stroke risk

3 討論

本Meta分析合并分析了24項前瞻性隊列研究，共包括5 274 322名參與者，結(jié)果證實在調(diào)整潛在混雜因素后，伴有抑郁癥者較未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險增加了25%。本Meta分析首次探討了不同研究地區(qū)人群抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示，亞洲地區(qū)伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險最高（增加了30%），歐洲地區(qū)次之（增加了24%），北美洲地區(qū)最低（增加了18%）；以CES-D-20作為抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)，伴有抑郁癥者較未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險增加了21%；年齡＞50歲的抑郁癥者較年齡＞50歲的無抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險增加了22%；此外，抑郁癥增加卒中發(fā)病風(fēng)險在男性或女性中依然存在。

本Meta分析的效應(yīng)估計值是調(diào)整混雜因素后的HR值，故排除了部分效應(yīng)估計值為RR值、OR值的研究，如連至煒等［35］研究表明，抑郁癥是我國中老年腦卒中的獨立危險因素，在調(diào)整潛在混雜因素后，與無/輕度抑郁癥相比，中/重度抑郁癥并未增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險，這與多項研究［31，36-37］的結(jié)論不同。JONAS等［38］研究結(jié)果顯示，男性嚴(yán)重抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險是男性無抑郁癥者的2倍。ALMAS等［36］研究指出，抑郁嚴(yán)重程度對卒中的影響并未呈現(xiàn)“劑量反應(yīng)”關(guān)系，伴有焦慮的抑郁癥者可能預(yù)示著更高的心腦血管疾病風(fēng)險。一項基于美國人群的研究表明，焦慮癥與卒中發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，兩者之間存在“劑量反應(yīng)”關(guān)系，焦慮癥與卒中的關(guān)系獨立于傳統(tǒng)心血管危險因素和抑郁癥［39］。但另一項有關(guān)焦慮與卒中發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)［28］。

部分研究還探討合并其他疾病的抑郁癥患者卒中發(fā)病情況，如一項關(guān)于銀屑病患者抑郁與卒中發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)果顯示，伴有抑郁的銀屑病患者卒中和心房顫動發(fā)病風(fēng)險增加，未伴有抑郁的銀屑病患者卒中發(fā)病風(fēng)險無明顯變化，但心房顫動發(fā)病風(fēng)險增加［40］。另一項有關(guān)銀屑病的研究表明，伴有急性抑郁癥的銀屑病患者心肌梗死、卒中和心血管死亡風(fēng)險明顯升高；而伴有慢性抑郁癥的銀屑病患者卒中發(fā)生風(fēng)險明顯升高［41］。一項包括72項研究的Meta分析結(jié)果顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抑郁癥患病率為16.8%［42］。有關(guān)絕經(jīng)后抑郁癥婦女卒中發(fā)病風(fēng)險的研究指出，抑郁癥嚴(yán)重程度與絕經(jīng)后婦女心腦血管疾病死亡風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險升高有關(guān)［43-44］。

本Meta分析的優(yōu)點：（1）本Meta分析從研究地區(qū)、抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、卒中類型（出血性卒中）等方面進(jìn)行亞組分析；（2）納入的研究均是基于社區(qū)或人群的前瞻性隊列研究，樣本量足夠大，結(jié)果較可靠，降低了選擇偏倚和反向因果關(guān)系的可能性；（3）合并分析的效應(yīng)估計值均是調(diào)整潛在混雜因素后的HR值及其95%CI，這樣可使混雜因素最小化；（4）敏感性分析、發(fā)表偏倚評價結(jié)果均顯示本Meta分析結(jié)果可靠。本Meta分析存在的局限性：（1）本研究為單因素Meta分析，且觀察性研究具有局限性，不能明確抑郁癥與卒中的因果關(guān)系。（2）納入的27項研究由于抑郁評定標(biāo)準(zhǔn)不同，部分研究篩查工具或處方信息是缺失的，導(dǎo)致參與者中抑郁癥患者數(shù)量可能被低估。且實際臨床工作中，部分卒中患者未被轉(zhuǎn)診至神經(jīng)?？?，故導(dǎo)致卒中患者數(shù)量可能被低估。（3）本Meta分析未評價抑郁癥嚴(yán)重程度及服用抗抑郁藥物對卒中發(fā)病風(fēng)險的影響。（4）焦慮癥與抑郁癥常合并出現(xiàn)，但本Meta分析未分析參與者的焦慮情況。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)表明，伴有抑郁癥者較未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險增加了25%，且抑郁癥增加卒中發(fā)病風(fēng)險在不同地區(qū)、不同抑郁判定標(biāo)準(zhǔn)下、不同性別、年齡＞50歲人群中均存在。本研究提示在初級衛(wèi)生保健機構(gòu)中進(jìn)行抑郁協(xié)作治療可降低老年患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險，但在初級衛(wèi)生保健機構(gòu)中抑郁癥常不能被及早識別、診斷和治療。研究表明，僅60%的精神保健服務(wù)發(fā)生在初級衛(wèi)生保健機構(gòu)［45］，且許多神經(jīng)科醫(yī)師在臨床工作中并未對抑郁癥加以重視，這些均有待不斷改進(jìn)、完善。

作者貢獻(xiàn)：裴珍珍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析；裴珍珍、劉港、陳嘉琪、鄭粲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；裴珍珍、王鳳麗進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；裴珍珍負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；王革生負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。