李博寧，劉 琮，謝 穎，歐振恒，辛 穎，李薇玢，姚 靜

（深圳市兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東深圳 518038）

小兒肺高壓是指3個月以上的小兒靜息狀態(tài)下在海平面平均肺動脈壓力大于25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。小兒肺動脈高壓則在小兒肺高壓基礎(chǔ)上另外要求肺毛細(xì)血管嵌壓＜15 mmHg，肺血管阻力指數(shù)＜2 Wood·m2［1-3］。導(dǎo)致小兒肺動脈高壓的原因包括先天性心臟病，基因遺傳性、特發(fā)性結(jié)締組織病，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，門脈高壓以及藥毒物等。心導(dǎo)管檢查是診斷小兒肺動脈高壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，小兒肺動脈高壓心導(dǎo)管檢查報道較多［4-5］，但對于不同類型肺動脈高壓心導(dǎo)管患者的檢查結(jié)果對比資料報道較少。本文總結(jié)深圳市兒童醫(yī)院5 種不同肺動脈高壓類型患者的臨床資料，對比其心導(dǎo)管檢查特點(diǎn)，以期對不同類型肺動脈高壓的診斷及治療進(jìn)行臨床指導(dǎo)。

1 患兒臨床資料

患兒1，女，6 個月，5 kg，因“氣促3 d”到深圳市兒童醫(yī)院就診，診斷為“先天性心臟病、室間隔缺損（膜周部，大小10 mm）、重度肺動脈高壓、心功能III 級”，經(jīng)過抗心力衰竭治療，病情好轉(zhuǎn)后，于2019 年11 月18 日行心導(dǎo)管檢查術(shù)。患兒心導(dǎo)管檢查術(shù)后第二天行外科手術(shù)治療，手術(shù)順利，患兒于2019 年12 月10 月痊愈出院。

患兒2，男，11 歲，24.3 kg，因“活動后氣促3 年，發(fā)紺2 年”為主訴入住本院。診斷為“先天性心臟病、室間隔缺損（膜周部，大小15 mm）、重度肺動脈高壓、心功能Ⅱ～Ⅲ級”?；純河?019 年07 月29 日在本院行心導(dǎo)管檢查術(shù)，心導(dǎo)管檢查結(jié)果顯示患兒肺動脈高壓為非動力型，暫無手術(shù)指征，建議患兒口服波生坦治療。目前患兒仍在隨訪中。

患兒3，男，9 歲，？kg，因“血尿1 個月余，發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓1 周”為主訴入住本院?；純阂蜓蛟谕庠褐委?，腎臟穿刺病理診斷IgA 腎病，外院進(jìn)行激素甲強(qiáng)龍沖擊治療時發(fā)現(xiàn)氣促、浮腫，行心臟超聲提示肺動脈高壓，遂轉(zhuǎn)入本院治療。在本院行心臟超聲檢查提示肺動脈高壓（重度，三尖瓣反流估測肺動脈壓力為94 mmHg），給予波生坦+西地那非口服治療，肺動脈壓力降至40 mmHg 左右，再次行環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療，監(jiān)測肺動脈壓力再次升高至90 mmHg以上。患兒心臟+肺部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查未見明顯異常，排除解剖結(jié)構(gòu)異常引起肺動脈高壓?；純篊 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、腎功能及自身免疫抗體均正常，人類免疫缺陷病毒陰性，排除因風(fēng)濕免疫、血液腫瘤、人類免疫缺損病毒感染、代謝因素等引起肺動脈高壓的可能。經(jīng)多學(xué)科會診討論后，患兒于2019 年12 月13 日在本院心導(dǎo)管室行左、右心導(dǎo)管檢查術(shù)。心導(dǎo)管檢查結(jié)果顯示左肺血管畸形導(dǎo)致肺動脈高壓。追問患兒病史，患兒既往有習(xí)慣性鼻衄病史，肝臟中發(fā)現(xiàn)血管瘤，不排除遺傳性毛細(xì)管擴(kuò)張癥可能，但基因外顯子檢查未見異常致病基因。患兒目前口服強(qiáng)的松，間斷進(jìn)行環(huán)磷酰胺沖擊治療IgA 腎病，持續(xù)口服波生坦+西地那非治療，肺動脈壓力波動于60 mmHg（超聲監(jiān)測）左右，無心功能不全癥狀。

患兒4，女，11 歲，46.5 kg，以“活動后氣促伴胸悶1 年，加重5 d”為主訴于2019 年09 月10 日入住本院。心臟超聲提示肺動脈高壓（重度，三尖瓣反流估測肺動脈壓力100 mmHg）。心臟CT 及肺部CT 未見心臟、雙肺及血管異常。血液檢查未見異常。血、尿代謝篩查未見異常。6 min 步行試驗(yàn)525 m（預(yù)期838 m）Borg 評分2 分，心功能評估Ⅱ級。2019 年09 月16 日行心導(dǎo)管檢查術(shù)?；驒z查提示骨形成蛋白Ⅱ型受體（bone morphogenetic protein type II receptor，BMPR2）變異?？紤]BMPR2 相關(guān)性肺動脈高壓。給予患兒聯(lián)合波生坦+西地那非口服治療，患兒經(jīng)治療胸悶好轉(zhuǎn)，心功能好轉(zhuǎn)后出院，目前仍在隨訪中。

患兒5，女，2 歲10 個月，10.2 kg，因“氣促伴全身浮腫3 d”為主訴于2019 年06 月08 日入住本院。心臟超聲提示肺動脈高壓（重度，三尖瓣反流復(fù)測肺動脈壓力94 mmHg）。心臟及肺部CT 未見心臟、肺部及血管異常。血液檢查除血小板降低外，無其他異常。血、尿代謝產(chǎn)物篩查未見異常。給予靜脈應(yīng)用瑞莫杜林及輸注血小板后患兒病情好轉(zhuǎn)，后一直口服波生坦治療。2019 年11 月20 日入院行心導(dǎo)管檢查?；驒z測提示活化素Ⅰ型受體（activator type I receptor，ACVR1）（c.789C＞A，p.D263E）變異，考慮患兒ACVR1（c.789C＞A，p.D263E）相關(guān)性肺動脈高壓。目前口服波生坦治療，2020 年1 月20 日（靶向藥物治療后7 個月）復(fù)查心臟超聲提示肺動脈壓力40 mmHg，患兒心功能不全癥狀。

患兒6，男，4 歲，16 kg，以“活動后氣促1 年多，全身浮腫3 d”為主訴于2018 年05 月04 日入住本院治療。心臟超聲提示肺動脈高壓（重度，三尖瓣反流估測肺動脈壓力94 mmHg）。心臟CT 及肺部CT 未見心臟、雙肺及血管異常。血液檢查未見異常。血、尿代謝篩查未見異常。給予患兒波生坦+西地那非口服治療，患兒心力衰竭好轉(zhuǎn)后于2018 年05 月09 日行心導(dǎo)管檢查?；驒z測提示ACVR1（c.1450C＞T，p.R484W）變異。考慮患兒為ACVR1（c.1450C＞T，p.R484W）相關(guān)性肺炎。隨訪中，患兒單服波生坦+間斷氧療，肺動脈壓力一度降為40 mmHg 左右。6 個月前，患兒曾患肺炎一次，肺炎期間肺動脈壓力再次升至90 mmHg 左右，加服西地那非，并積極抗炎治療，經(jīng)治療肺動脈壓力逐漸下降。1 個月前患兒復(fù)診，顯示肺動脈壓力為50 mmHg 左右，心功能尚可，目前繼續(xù)為波生坦聯(lián)合西地那非口服，間斷氧療，仍在密切隨訪中。

2 結(jié)果

2.1 不同類型患兒的心導(dǎo)管檢查結(jié)果

患兒1 的PPA：PAO=0.9，肺毛細(xì)管嵌壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）=12 mmHg，肺動脈阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）=3 Wood·m2，急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)（acute pulmonary vasodilation test，AVT）（+）。左右肺動脈分支手推造影劑行選擇性肺小動脈造影（selective pulmonary arteriography，SPA）顯示肺動脈及其分支形態(tài)正常，肺循環(huán)時間（pulmonary circulation time，PCT）為1.43 s（圖1）。

圖1 室間隔缺損肺動脈高壓（動力型）患兒SPA圖像

患兒2的PPA：PAO=0.96，PAWP=13 mmHg，PVRI=8.0 wood·m2，AVT（-）。左、右肺動脈分支SPA 顯示肺小動脈細(xì)小、輕度迂曲，呈枯樹枝狀，PCT 為2.85 s（圖2）。

圖2 室間隔缺損肺動脈高壓（非動力型）患兒SPA 圖像

患兒3的PPA：PAO=0.69，PAWP=15 mmHg，PVRI=4.89 Wood·m2。左、右肺動脈SPA 顯示左肺動脈各分支迂曲明顯，毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈叢狀，PCT 延長（2.14 s）；右側(cè)肺動脈分支稍迂曲，PCT 基本正常（1.67 s）（圖3）。

圖3 IgA 腎病合并特發(fā)性肺動脈高壓患兒SPA 圖像

患兒4的PPA：PAO=0.85，PAWP=13 mmHg，PVRI=26.7 Wood·m2，AVT（-），左、右肺動脈SPA 顯示左、右肺小動脈分支極其細(xì)小，呈毛發(fā)狀，PCT 為3.56 s（圖4）。

圖4 BMPR2 相關(guān)性肺動脈高壓SPA 圖像

患兒5的PPA：PAO=0.57，PAWP=10 mmHg，PVRI=4.55 Wood·m2。吸入一氧化氮時AVT（-），吸入純氧時AVT（+）。左、右肺動脈SPA 提示雙肺動脈各分支迂曲，毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈叢狀，PCT 為2.05 s（圖5）。

圖5 ACVR1（c.789C＞A，p.D263E）相關(guān)性肺動脈高壓患兒SPA 圖像

患兒6的PPA：PAO=0.97，PAWP=13 mmHg，PVRI=9.71 Wood·m2，吸入一氧化氮時AVT（-），吸入純氧時AVT（+）。左肺動脈SPA 及主肺動脈造影顯示雙肺動脈各分支明顯迂曲，毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張，呈叢狀，PCT 為2.56 s（圖6）。

圖6 ACVR1（c.1450C＞T，p.R484W）相關(guān)性肺動脈高壓患兒SPA 圖像

2.2 患兒心導(dǎo)管檢查血流動力學(xué)資料

6例肺動脈高壓患兒心導(dǎo)管檢查血流動力學(xué)資料總結(jié)如表1 所示。

表1 不同類型患兒心導(dǎo)管檢查血流動力學(xué)資料

3 討論

小兒動脈型肺動脈高壓按病因分為5 類，包括特發(fā)性肺動脈高壓，遺傳性肺動脈高壓，藥物及毒物所致肺動脈高壓，疾病相關(guān)性肺高壓如結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、門脈高壓、先天性心臟病、血吸蟲病等，肺靜脈閉塞性疾病和（或）肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥，以及新生兒持續(xù)性肺動脈高壓［1-3］。其中先天性心臟病導(dǎo)致小兒肺動脈高壓為最主要的原因，而特發(fā)性肺動脈高壓和遺傳性肺動脈高壓需要排除其他原因引起的肺高壓并結(jié)合基因檢查才能確診。本文總結(jié)的6 種病例，包含先天性心臟病相關(guān)性肺高壓、特發(fā)性肺高壓、遺傳性肺高壓等，涉及不同類型肺動脈高壓臨床特點(diǎn)、心導(dǎo)管檢查特點(diǎn)以及短期預(yù)后，為該類疾病的診斷和治療提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

先天性心臟病是導(dǎo)致小兒肺動脈高壓最常見的原因，先天性心臟病合并肺動脈高壓最主要的治療手段是早期手術(shù)，但手術(shù)之前，必須要判斷肺動脈高壓性質(zhì)，特別對于先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的患者。先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓的性質(zhì)主要依據(jù)患者年齡、癥狀以及心臟超聲、胸片等來評估，但最能夠反應(yīng)肺動脈高壓性質(zhì)的仍然是心導(dǎo)管檢查。對于左向右分流性先天性心臟病，PVRI＜6 Wood·m2可以直接進(jìn)行手術(shù)；PVRI＞8 Wood·m2，若AVT（+），可以有條件進(jìn)行手術(shù)（補(bǔ)片中間留孔），若AVT（-），則不能進(jìn)行手術(shù)，需服用靶向藥物治療至少半年，再進(jìn)行心導(dǎo)管檢查評估，若AVT（+），則有條件手術(shù)，若仍AVT（-），則可能不能再進(jìn)行先天性心臟病手術(shù)。以上兩種情況在臨床治療上比較好決斷，相對棘手的是6 Wood·m2＜PVRI＞8 Wood·m2的灰色地帶，需要綜合判斷，除了結(jié)合AVT 結(jié)果外，部分外科醫(yī)生比較看重SPA 結(jié)果，若AVT（+），肺小動脈無枯樹枝狀，則可進(jìn)行有條件甚至根治手術(shù)，反之，若AVT（-），肺小動脈狹窄呈枯樹枝狀，則需進(jìn)行靶向藥物治療后再評估能否進(jìn)行手術(shù)［6-10］。本文患兒1 的PVRI 為3 Wood·m2，肺小動脈形態(tài)正常，PCT 正常，因此考慮動力型肺動脈高壓，直接進(jìn)行室間隔缺損根治術(shù)，而患兒2的PVRI為8 Wood·m2，肺小動脈狹窄、迂曲，呈枯樹枝狀，PCT 延長，AVT（-），考慮為非動力型肺動脈高壓，無手術(shù)適應(yīng)證，行口服靶向藥物治療。

患兒3 為IgA 腎病治療期間偶然發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓，經(jīng)多方尋找未發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓原因，也因此影響原發(fā)病的治療。在進(jìn)行心導(dǎo)管檢查后，發(fā)現(xiàn)患兒左肺動脈分支迂曲明顯，毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈叢狀，PCT 延長，考慮左肺動脈血管畸形。結(jié)合患兒有習(xí)慣性鼻衄、肝血管瘤病史，高度懷疑有遺傳性毛細(xì)管增生癥可能。但基因檢查未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)致病基因，最終考慮特發(fā)性肺高壓，環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素加重肺高壓病情，具體機(jī)制不詳，目前國內(nèi)外暫無類似病例報道?；純?、5、6 均為基因相關(guān)性肺動脈高壓，是目前報道中最常見的兩種基因，即BMPR2 和ACVR1。BMPR2與肺動脈肌層及內(nèi)膜層生成有關(guān)，是報道中引起遺傳性相關(guān)肺動脈高壓最常見的基因［11-12］。ACVR1 常見于遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥［13］，其中有20%可以導(dǎo)致肺動脈高壓。多篇文獻(xiàn)報道BMPR2和ACVR1 相關(guān)肺動脈高壓相對特發(fā)性肺高壓預(yù)后較差，其中，BMPR2 預(yù)后最差［14-16］。本文的BMPR2相關(guān)性肺動脈高壓（患兒4）患兒的肺小動脈發(fā)育明顯細(xì)小，肺動脈阻力在所有患兒中最大，AVT 對一氧化氮及純氧均無反應(yīng)，臨床治療效果不明顯，似乎能夠解釋該肺動脈高壓預(yù)后較差的原因。而ACVR1 相關(guān)性肺動脈高壓SPA 也具有一定的特點(diǎn)，即細(xì)小肺動脈擴(kuò)張、迂曲，成叢狀，伴有PCT延長。兩例ACVR1 相關(guān)性肺炎患兒吸入純氧時AVT（+），給予間斷氧療聯(lián)合波生坦靶治療，效果優(yōu)于BMPR2 相關(guān)性肺炎，和報道一致。

綜上所述，心導(dǎo)管檢查作為肺動脈高壓診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在治療及預(yù)后上也具有一定指導(dǎo)價值，特別是SPA 對肺動脈高壓分型具有一定診斷意義。