肥胖與母體和子代維生素D水平關(guān)系的研究進(jìn)展

謝冬芹 潘宇博 桂衍超 趙妍妍 白夢茹 李李

摘 要：肥胖影響母體和子代維生素D水平可能的機(jī)制尚無定論，本文綜述肥胖對母體和子代維生素D代謝以及胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)影響的研究進(jìn)展，旨在為孕期維生素D營養(yǎng)及補(bǔ)充提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肥胖;維生素D;代謝;胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)

母體孕期良好的營養(yǎng)狀況對于胎兒的生長和發(fā)育以及后代的長期健康非常重要[1]，但是超重和肥胖問題在育齡婦女中日益突出，已成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問題。2011—2012年中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國婦女孕中晚期增重過多率分別為53.6%、46.5%[2]。流行病學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，肥胖和維生素D水平不足有關(guān)。孕期維生素D的狀態(tài)對于后代的生長發(fā)育很重要，不僅在新生兒期，而且還延伸到嬰兒早期[3]。孕婦維生素D不足可導(dǎo)致母嬰不良妊娠結(jié)局，與孕婦妊娠期糖尿病、高血壓、先兆子癇等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[4]，對胎兒的負(fù)面影響包括生長發(fā)育不良、低出生體重[5-6]、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[4，7]等。

1 母體和胎兒維生素D缺乏現(xiàn)狀

孕期母體維生素D的增加有助于腸道鈣吸收，以滿足胎兒對骨骼礦化的需求[8]。由于新生兒維生素D狀態(tài)是通過母體循環(huán)25（OH）D濃度來確定的，因此在懷孕期間預(yù)防母體維生素D缺乏對于避免新生兒缺乏至關(guān)重要。很多流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，孕婦和新生兒的維生素D水平不足。美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）的數(shù)據(jù)顯示，33%的孕婦25（OH）D濃度低于50 nmol/L，7%低于25 nmol/L[9]。中國國家營養(yǎng)與健康調(diào)查（CNNHS）指出，中國孕婦有一半以上是維生素D缺乏癥[25（OH）D<20 ng/mL][10]。加拿大的兩個(gè)懷孕隊(duì)列測量了嬰兒的維生素D狀態(tài)，表明大約24.4%的嬰兒出生時(shí)血清25（OH）D濃度低于50 nmol/L[11]，80%的嬰兒出生時(shí)有25（OH）D濃度低于75 nmol/L[12]。在土耳其，24.2%的母親和10%的嬰兒中觀察到嚴(yán)重的維生素D缺乏（≤5 ng/mL）[13]。對125名母嬰雙胞胎研究得出，56%的新生兒患有維生素D缺乏癥[14]。綜上，母體和胎兒維生素D缺乏現(xiàn)狀在全球較普遍。更進(jìn)一步的研究指出，孕婦和新生兒維生素D水平之間存在正相關(guān)性[15]，與其他的研究結(jié)果一致[1，16]。也有研究指出，母親25（OH）D水平在孕中期和分娩時(shí)與新生兒25（OH）D水平顯著正相關(guān)[17]。對土耳其97名孕婦和90名嬰兒研究得出，母親和嬰兒的維生素D水平之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)，因此母親維生素D水平低可能是嬰兒缺乏的重要危險(xiǎn)因素[18]。

2 孕婦肥胖與孕婦和胎兒維生素D缺乏可能有關(guān)

研究表明，孕婦肥胖與孕婦和胎兒維生素D缺乏有關(guān)。據(jù)報(bào)道，由于脂肪組織中維生素D的螯合，肥胖是維生素D水平不足的另一個(gè)危險(xiǎn)因素[19]。在懷孕期間，體重增加較多的女性在妊娠早期25（OH）D濃度較低，有維生素D不足的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。Bodnar等[22]研究了妊娠隊(duì)列中血清25（OH）D與妊娠前BMI之間的關(guān)系指出，妊娠期BMI和臍帶血25（OH）D濃度之間呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)妊娠隊(duì)列研究表明，孕前BMI≥35 kg/m2的女性血清25（OH）D比孕婦BMI<25 kg/m2低2.5 nmol/L[11]。也有研究指出，新生兒維生素D缺乏癥與分娩時(shí)母體的體重指數(shù)關(guān)聯(lián)[14]，同樣，在妊娠28周時(shí)母親-新生兒對的多中心研究中，妊娠期較高的BMI與較低的母體25（OH）D濃度相關(guān)。然而，結(jié)果并未顯示新生兒血清25（OH）D濃度與母體BMI之間存在顯著相關(guān)性[23]。因此，孕婦肥胖與孕婦和胎兒維生素D缺乏的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究確定。

3 維生素D代謝

維生素D能夠促進(jìn)鈣的吸收、代謝和骨骼健康以及其他一些功能[24]。孕期母體維生素D水平低可能使胎兒在發(fā)育的關(guān)鍵階段處于欠佳營養(yǎng)環(huán)境，并可能會(huì)對后代健康產(chǎn)生長期影響，由于孕期胎兒所需的維生素D完全由母體供應(yīng)，且通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)受體吸收，所以母體需要足夠的維生素D來滿足胎兒生長發(fā)育需求[24]。母體內(nèi)的維生素D主要在皮膚合成，少量從食物中攝取。維生素D2和D3在血漿中與維生素D結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合轉(zhuǎn)移至肝臟，經(jīng)25-羥化酶（CYP2R1）的催化轉(zhuǎn)變?yōu)?5（OH）D3。但這種無活性形式的維生素D需要在腎臟中經(jīng)1-α羥化酶（CYP27B1）再次羥基化轉(zhuǎn)化為維生素D的活性形式1，25（OH）2D3。胎兒完全依賴于母體25（OH）D3的供給，胎盤是妊娠期維生素D代謝的主要部位，胎兒通過胎盤上的LRP2-CUBN受體吸收DBP結(jié)合的25（OH）D3。25（OH）D3通過胎盤中CYP27B1被激活為1，25（OH）2D3，以維持胎兒的生長發(fā)育。25（OH）D3穿過胎盤，而1，25（OH）2D3不穿過胎盤[25]。胎盤本身含有1-α羥化酶，除了胎兒腎臟外，還可能有助于胎兒1，25（OH）2D3的產(chǎn)生?；钚跃S生素D的作用是通過其同源核受體維生素D受體（VDR）介導(dǎo)的，維生素D受體是一種高親和力配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。一旦與其配體結(jié)合，被占據(jù)的VDR與類視黃醇X受體（RXR）形成異二聚體。該復(fù)合物識(shí)別維生素D靶基因啟動(dòng)子區(qū)域中的維生素D反應(yīng)元件（VDRE），并募集共激活因子或共抑制因子以誘導(dǎo)或抑制基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)制，從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[26]。胎盤和腎臟中的24-羥化酶（CYP24A1）可滅活25（OH）D3和1，25（OH）2D3降解為水溶性和活性較低的代謝物的酶[27]。1，25（OH）2D3通過與VDR形成復(fù)合物來抑制CYP27B1的表達(dá)[28]并刺激CYP24A1的表達(dá)[29]以自我調(diào)節(jié)濃度。

4 肥胖影響維生素D水平可能的機(jī)制

4.1 體積稀釋模型

由于維生素D的親脂性質(zhì)，Drincic等[30]提出了維生素D在血清和脂肪組織之間雙向擴(kuò)散的體積稀釋模型，所以在脂肪組織中維生素D的稀釋有助于解釋血清25（OH）D與體重指數(shù)之間的反比關(guān)系[19]。Gangloff等[31]對103名肥胖男性減肥計(jì)劃1年后得出伴隨著內(nèi)臟脂肪量減少，25（OH）D循環(huán)水平增加了26%，進(jìn)一步驗(yàn)證了體積稀釋模型。

4.2 維生素D合成代謝酶水平異常

維生素D的合成代謝過程主要在肝臟和腎臟中完成，肝臟和腎臟中維生素D的合成代謝酶表達(dá)異常可影響維生素D水平。Zhu等[32]觀察到與野生型小鼠相比，敲除小鼠CYP2R1基因后血清25（OH）D水平降低50%。Jeffrey等[33]通過高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖發(fā)現(xiàn)了相比于對照組，肥胖組CYP2R1mRNA顯著下調(diào)且CYP2R1mRNA水平與血清25（OH）D濃度之間存在顯著正相關(guān)。有研究在5周齡雄性C57BL/6J小鼠喂養(yǎng)16周后，高脂組小鼠腎臟中CYP27B1/VDRmRNA和蛋白質(zhì)水平均顯著降低，CYP24A1mRNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)。較低的維生素D狀態(tài)與母體腎臟維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CUBN和CYP27B1的表達(dá)降低相關(guān)[34]。研究發(fā)現(xiàn)，通過改變小鼠的低脂飲食，可以恢復(fù)高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖中的失調(diào)的1，25（OH）2D3水平[35]，這表明肥胖影響小鼠肝臟和腎臟中CYP2R1、CYP27B1和CYP24A1表達(dá)異常導(dǎo)致維生素D水平有差異。

4.3 胎盤維生素D合成代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)效率改變

胎兒完全取決于母體25（OH）D的供應(yīng)，25（OH）D容易穿過胎盤，并被胎兒腎臟和胎盤合成為1，25（OH）2D3。懷孕期間，胎盤不僅作為母親和胎兒之間營養(yǎng)和廢物運(yùn)輸?shù)慕缑?，而且該器官還在妊娠期間承擔(dān)關(guān)鍵的內(nèi)分泌作用。胎盤表達(dá)CYP27B1和CYP24A1參與維生素D代謝途徑[36]。Eugenia等[34]對狒狒進(jìn)行了一項(xiàng)研究得出肥胖會(huì)降低維生素D的狀態(tài)，母體肥胖還誘導(dǎo)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白巨蛋白LRP2、CYP27B1、CYP2R1和VDR的下調(diào)。對人群的一項(xiàng)研究[17]中胎盤CYP27B1蛋白表達(dá)與母體在孕中期和分娩時(shí)25（OH）D顯著正相關(guān)。也有學(xué)者指出，胎盤中維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)受體LRP2-CUBN表達(dá)異常導(dǎo)致維生素D缺乏或不足[37]。對白人婦女進(jìn)行研究表明，母體肥胖導(dǎo)致25（OH）D3的胎盤轉(zhuǎn)移減少，這提示我們孕期肥胖導(dǎo)致胎兒維生素D營養(yǎng)水平低可能與母體和胎兒維生素D合成代謝酶以及胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)受體表達(dá)異常有關(guān)[23]。

5 結(jié)論

孕期維生素D的狀態(tài)對于自身的健康以及后代的生長發(fā)育至關(guān)重要。人群和動(dòng)物研究證實(shí)，孕婦肥胖與子代維生素D缺乏或不足有關(guān)，部分機(jī)制研究中指出母體肥胖導(dǎo)致維生素D的母體合成和（或）轉(zhuǎn)運(yùn)不足，胎盤合成代謝紊亂導(dǎo)致子代維生素D水平較低。因此，在今后的研究中應(yīng)建立大樣本人群隊(duì)列以探索孕婦肥胖對母體和子代維生素D營養(yǎng)水平長期的影響機(jī)制從而對母體進(jìn)行有效干預(yù)以維持生命早期正常的生長發(fā)育。

參考文獻(xiàn)

[1]Stordal K，Marild K，Tapia G，et al.Fetal and maternal genetic variants influencing neonatal vitamin D status[J].J Clin Endocrinol Metab，2017，102（11）：4072-4079.

[2]董彩霞，蔭士安.中國孕婦營養(yǎng)與健康狀況十年回顧[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2018，52（1）：94-100.

[3]Elsori D H，Hammoud M S.Vitamin D deficiency in mothers，neonates and children[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2018（175）：195-199.

[4]von Websky K，Hasan A A，Reichetzeder C，et al.Impact of vitamin D on pregnancy-related disorders and on offspring outcome[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2018（180）：51-64.

[5]Wang Y，Li H，Zheng M，et al.Maternal vitamin D deficiency increases the risk of adverse neonatal outcomes in the Chinese population：a prospective cohort study[J].Plos One，2018，13（4）：e195700.

[6]Arora S，Goel P，Chawla D，et al.Vitamin D status in mothers and their newborns and its association with pregnancy outcomes：experience from a tertiary care center in Northern India[J].J Obstet Gynaecol India，2018，68（5）：389-393.

[7]Ngueta G，Ndjaboue R，Yepsi R.Racial difference in preterm birth and low birthweight：towards a new hypothesis involving the interaction of 25-hydroxyvitamin D with maternal fat mass[J].Medical Hypotheses，2018，121：74-77.

[8]Kovacs C S.Maternal mineral and bone metabolism during pregnancy，lactation，and post-weaning recovery[J].Physiol Rev，2016，96（2）：449-547.

[9]Ginde A A，Sullivan A F，Mansbach J M，et al.Vitamin D insufficiency in pregnant and nonpregnant women of childbearing age in the United States[J].Am J Obstet Gynecol，2010，202（5）：431-436.

[10]Yun C，Chen J，He Y，et al.Vitamin D deficiency prevalence and risk factors among pregnant Chinese women[J].Public Health Nutr，2017，20（10）：1746-1754.

[11]Woolcott C G，Giguere Y，Weiler H A，et al. Determinants of vitamin D status in pregnant women and neonates[J].Can J Public Health，2016，107（4-5）：e410-e416.

[12]Aghajafari F，F(xiàn)ield C J，Kaplan B J，et al.The high prevalence of vitamin D insufficiency in cord blood in Calgary，Alberta（APrON-D Study）[J].J Obstet Gynaecol Can，2017，39（5）：347-353.

[13]Baki Y S，Kosar C O.An investigation of vitamin D deficiency in pregnant women and their infants in Giresun province located in the Black Sea region of Turkey[J].J Obstet Gynaecol，2019，39（4）：498-503.

[14]Wang C，Gao J，Liu N，et al.Maternal factors associated with neonatal vitamin D deficiency[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2019，32（2）：167-172.

[15]Ayadi I D，Nouaili E B，Talbi E，et al.Prevalence of vitamin D deficiency in mothers and their newborns in a Tunisian population[J].Int J Gynaecol Obstet，2016，133（2）：192-195.

[16]Jacquemyn Y，Ajaji M，Karepouan N.Vitamin D levels in maternal serum and umbilical cord blood in a multi-ethnic population in Antwerp，Belgium[J].Facts Views Vis Obgyn，2013，5（1）：3-5.

[17]O’Brien K O，Li S，Cao C，et al.Placental CYP27B1 and CYP24A1 expression in human placental tissue and their association with maternal and neonatal calcitropic hormones[J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99（4）：1348-1356.

[18]Ozdemir A A，Ercan G Y，Kucuk M，et al.Vitamin D deficiency in pregnant women and their infants[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2018，10（1）：44-50.

[19]Wortsman J，Matsuoka L Y，Chen T C，et al.Decreased bioavailability of vitamin D in obesity[J].Am J Clin Nutr，2000，72（3）：690-693.

[20]RJ M，NC H，C C，et al.Determinants of the maternal 25-hydroxyvitamin D response to vitamin D supplementation during pregnancy[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2016，101（12）：5012-5020.

[21]Mcaree T，Jacobs B，Manickavasagar T，et al.Vitamin D deficiency in pregnancy-still a public health issue[J].Maternal & Child Nutrition，2013，9（1）：23-30.

[22]Bodnar L M，Catov J M，Roberts J M，et al.Prepregnancy obesity predicts poor vitamin D status in mothers and their neonates[J].Journal of Nutrition，2007，137（11）：2437-2442.

[23]Josefson J L，Reisetter A，Scholtens D M，et al.Maternal BMI associations with maternal and cord blood vitamin D levels in a North American Subset of Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome（HAPO）Study Participants[J].Plos One，2016，11（3）：e150221.

[24]Bi W G，Nuyt A M，Weiler H，et al.Association between vitamin D supplementation during pregnancy and offspring growth，morbidity，and mortality：a systematic review and meta-analysis[J].JAMA Pediatr，2018，172（7）：635-645.

[25]Kovacs C S.Bone development and mineral homeostasis in the fetus and neonate：roles of the calciotropic and phosphotropichormones[J].Physiol Rev，2014，94（4）：1143-1218.

[26]Karras S N，Wagner C L，Castracane V D.Understanding vitamin D metabolism in pregnancy：from physiology to pathophysiology and clinical outcomes[J].Metabolism，2018（86）：112-123.

[27]E L，E M，R L，et al.Maternal and foetal health implications of vitamin D status during pregnancy[J].Annals of Nutrition & Metabolism，2018，72（3）：179-192.

[28]Wang Y，Zhu J，DeLuca H F.The vitamin D receptor in the proximal renal tubule is a key regulator of serum 1alpha，25-dihydroxyvitamin D3[J].Am J Physiol EndocrinolMetab，2015，308（3）：E201-E205.

[29]Chow E C，Quach H P，Vieth R，et al.Temporal changes in tissue 1alpha，25-dihydroxyvitamin D3，vitamin D receptor target genes，and calcium and PTH levels after 1，25（OH）2D3 treatment in mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2013，304（9）：E977-E989.

[30]Drincic A T，Armas L A，Van Diest E E，et al.Volumetric dilution，rather than sequestration best explains the low vitamin D status of obesity[J].Obesity（Silver Spring），2012，20（7）：1444-1448.

[31]Gangloff A，Bergeron J，Pelletier-Beaumont E，et al. Effect of adipose tissue volume loss on circulating 25-hydroxyvitamin D levels：results from a 1-year lifestyle intervention in viscerally obese men[J].Int J Obes（Lond），2015，39（11）：1638-1643.

[32]Zhu J G，Ochalek J T，Martin K，et al.CYP2R1 is a major，but not exclusive，contributor to 25-hydroxyvitamin D production in vivo[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2013，110（39）：15650-15655.

[33]Roizen J D，Long C，Casella A，et al.Obesity decreases hepatic 25-hydroxylase activity causing low serum 25-hydroxyvitamin D[J].J Bone Miner Res，2019，34（6）：1068-1073.

[34]Mata-Greenwood E，Huber H F，Li C，et al.Role of pregnancy and obesity on vitamin D status，transport，and metabolism in baboons[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2019，316（1）：E63-E72.

[35]Jung Y S，Wu D，Smith D，et al.Dysregulated 1，25-dihydroxyvitamin D levels in high-fat diet-induced obesity can be restored by changing to a lower-fat diet in mice[J].Nutr Res，2018（53）：51-60.

[36]Avila E，Diaz L，Halhali A，et al.Regulation of 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase，1，25-dihydroxyvitamin D3 24-hydroxylase and vitamin D receptor gene expression by 8-bromo cyclic AMP in cultured human syncytiotrophoblast cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2004，89-90（1-5）：115-119.

[37]Odera K，Goto S，Takahashi R.Age-related change of endocytic receptors megalin and cubilin in the kidney in rats[J].Biogerontology，2007，8（5）：505-515.

The Association Between Obesity and Vitamin D Level of Mother and Offspring

XIE Dong-qin，PAN Yu-bo，GUI Yan-chao，ZHAO Yan-yan，BAI Meng-ru，LI Li

（School of Public Health，Anhui Medical University，Hefei 230032，China）

Abstract：The possible mechanism by which obesity affects maternal and neonatal vitamin D levels is still uncertain.The metabolism of vitamin D and placenta transport under the condition of obesity were reviewed to provide scientific reference for vitamin D nutrition and supplement during pregnancy.

Keywords：obesity;vitamin D;metabolism;placenta transport

基金項(xiàng)目：安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：148085 MH160）;專業(yè)教學(xué)（項(xiàng)目編號(hào)：0306015103）。

作者簡介：謝冬芹（1993— ），女，碩士研究生，研究方向：婦幼營養(yǎng)。

通信作者：李 李（1964— ），女，副教授，研究方向：婦幼營養(yǎng)。