間皮瘤的流行病學(xué)特征研究現(xiàn)狀

馬思源 楊虹 高小卓 石玲玲 李曉波 黃波

所有作者聲明不存在利益沖突，馬思源，楊虹，高小卓，石玲玲，李曉波五位作者均為共同第一作者

*通信作者：黃波，1970年3月，女，漢族，遼寧沈陽(yáng)人，現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、遼寧省腫瘤醫(yī)院副主任，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，博士研究生（博士后）。研究方向：腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移的研究。

基金項(xiàng)目：本課題受國(guó)家癌癥中心攀登基金資助（基金編號(hào)：NCC201806B008）。

摘要：間皮瘤的發(fā)病率雖然遠(yuǎn)低于相同部位的癌，但因其30～40年的超長(zhǎng)潛伏期，很難早期發(fā)現(xiàn)診斷，并且與相應(yīng)部位的惡性腫瘤難以區(qū)分，缺乏有效的治療手段使惡性間皮瘤成為生存期短、死亡率極高的高度惡性腫瘤。近年來(lái)隨著新發(fā)病例逐漸增多，有預(yù)測(cè)世界范圍內(nèi)將面臨爆發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。與間皮瘤相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括硅酸鹽礦物、猿猴病毒40（SV40）、慢性炎癥等，已經(jīng)明確，但機(jī)制性研究延遲于相應(yīng)部位癌的進(jìn)展，真實(shí)世界中尚缺乏特異性的診斷和靶向治療指標(biāo)，導(dǎo)致晚期間皮瘤患者較多且預(yù)后較差。本文將從流行病學(xué)角度對(duì)間皮瘤的危險(xiǎn)因素及其機(jī)制、流行病學(xué)一般特征等加以綜述，提高對(duì)間皮瘤的發(fā)病認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步尋求間皮瘤的預(yù)防、診斷、治療的措施提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：間皮瘤;危險(xiǎn)因素;流行病學(xué);潛伏期

Abstract： Although the incidence rate of mesothelioma is far below that of cancers at the same location， it is hard to detect and diagnosis at the early stage and it is difficult to distinguish from malignant tumor in the corresponding parts due to its extremely long incubation period of 30-40 years. The lack of effective treatment makes malignant mesothelioma a highly malignant tumor with short survival time and high mortality. In recent years， it is predicted that the world will face the risk of outbreak with the gradual increase of new cases. The risk factors associated with mesothelioma include silicate minerals， simian virus 40 （SV40）， chronic inflammation， etc. It has been clarified. However， the mechanism research is delayed in the progress of cancer at the corresponding site and there is still a lack of specific diagnosis and targeted treatment indicators in the real world， resulting in more patients with advanced mesothelioma and poor prognosis. This paper reviews the risk factors， mechanism and general epidemiological characteristics of mesothelioma from the perspective of epidemiology， so as to improve the understanding of the pathogenesis of mesothelioma and provide scientific basis for further seeking the measures of prevention， diagnosis and treatment of mesothelioma.

Keywords： Mesothelioma; Risk factors; Epidemiology; Incubation period

一、前言

間皮瘤是來(lái)源于間皮細(xì)胞的腫瘤，間皮細(xì)胞分布廣泛，被覆在胸膜、腹膜以及心包膜的臟層和壁層表面，導(dǎo)致間皮瘤也具有廣泛分布的特點(diǎn)，胸膜間皮瘤發(fā)病率達(dá)65%～70%、腹膜間皮瘤為30%，心包膜間皮瘤僅為1%～2%，睪丸鞘膜、輸卵管漿膜及女性生殖道發(fā)病更少[1，2]。

Robinson指出澳大利亞惡性間皮瘤的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為29×10-6;英國(guó)為29×10-6;美國(guó)為10×10-6、意大利為24×10-6、日本為8×10-6、歐洲大部分地區(qū)的粗發(fā)病率為10×10-6-20×10-6[3]。

Vanya等人分析WHO死亡率數(shù)據(jù)庫(kù)，83個(gè)國(guó)家1994年—2008年間惡性間皮瘤粗死亡率為6.2×10-6，年齡調(diào)整死亡率為4.9×10-6，后者每年增加5.37%[4]。

Odgerel等人分析該數(shù)據(jù)庫(kù)59個(gè)國(guó)家1994年—2014年的數(shù)據(jù)，間皮瘤平均年死亡率為9.9×10-6[5]。

Zhao等人分析國(guó)家癌癥登記處數(shù)據(jù)，2013年我國(guó)惡性間皮瘤粗發(fā)病率為1.50×10-6，粗死亡率為1.22×10-6，2000年—2013年間發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，死亡率相對(duì)穩(wěn)定[1]。

間皮瘤因潛伏期較長(zhǎng)，伴隨著近年來(lái)新發(fā)病例增多，Chen等人預(yù)測(cè)2020年前后我國(guó)將出現(xiàn)間皮瘤發(fā)病高峰[6]，Robinson預(yù)測(cè)澳大利亞、英國(guó)、意大利等發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病高峰將出現(xiàn)在2030年前[3]?？梢?jiàn)間皮瘤的防治也到了刻不容緩的時(shí)段。間皮瘤的前瞻性研究較少，病因復(fù)雜，即可通過(guò)職業(yè)性、非職業(yè)性以及間接接觸致病，甚至美國(guó)學(xué)者Bertram等預(yù)測(cè)2040年后美國(guó)幾乎所有間皮瘤患者均通過(guò)自發(fā)性或非石棉誘因而發(fā)病[7]。

顯而易見(jiàn)的是現(xiàn)階段間皮瘤缺乏特異性的診斷指標(biāo)，常需要與纖維肉瘤等腫瘤鑒別診斷且晚期患者治愈率較低，機(jī)制性研究并不深入。本文將從流行病學(xué)角度對(duì)間皮瘤的危險(xiǎn)因素、流行病學(xué)一般特征以及預(yù)防措施加以綜述，提高間皮瘤臨床信息對(duì)快速診斷的重要性，為間皮瘤的早期診斷和預(yù)防提供系統(tǒng)的認(rèn)知。

二、間皮瘤的危險(xiǎn)因素

1960年Wagner發(fā)現(xiàn)南非西北開(kāi)普省，直接或間接的石棉接觸者，包括石棉礦工、石棉倉(cāng)庫(kù)管理員或居住在礦區(qū)或接觸蒸汽管、防火服等人均患彌漫性惡性胸膜間皮瘤。但因有限33人的病例中明確暴露史的也僅僅8人，盡管最終因?yàn)樽C據(jù)不足未得到石棉導(dǎo)致的間皮瘤的結(jié)論[8]，但隨后的體內(nèi)外毒性實(shí)驗(yàn)以及流行病學(xué)研究表明石棉纖維可誘發(fā)間皮瘤，經(jīng)長(zhǎng)期研究已達(dá)成共識(shí)。除石棉外，其他硅酸鹽礦物、猿猴病毒40（SV40）、慢性炎癥等也是危險(xiǎn)因素，但作用機(jī)制有待證實(shí)，如圖1所示。

（一）硅酸鹽礦物

石棉、沸石、滑石等硅酸鹽礦物含有硅酸根這一相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因金屬陽(yáng)離子含量和晶體結(jié)構(gòu)不同而相互區(qū)分。石棉包括蛇紋石（溫石棉）和富含鐵、鈉、低鎂的角閃石，角閃石又因鈣、鐵、鎂和鈉的含量不同細(xì)分為高鐵的鐵石棉、高鈉的青石棉、高鎂的直閃石、高鈣的透閃石和陽(yáng)起石[9]。沸石富含鈉、鈣，滑石富含鎂，淺閃石鎂、鐵豐富。

Garabrant等人通過(guò)分析暴露于溫石棉、鐵石棉和青石棉的工人群體中間皮瘤的死亡率，評(píng)估石棉纖維致病風(fēng)險(xiǎn)，研究顯示青石棉的致病風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng)，溫石棉：鐵石棉：青石棉的相對(duì)效能為1∶83∶376[10]，而毛沸石的致癌風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于青石棉[11]。化妝品滑石粉因存在直閃石、透閃石可誘發(fā)間皮瘤的觀點(diǎn)因相關(guān)實(shí)驗(yàn)和調(diào)查證據(jù)不足而未達(dá)成一致[12]，且他們未在滑石粉內(nèi)檢測(cè)到可測(cè)量的石棉纖維[13]。除上述外，氟淺閃石作為一類致癌物也可誘發(fā)間皮瘤但作用機(jī)制有待研究[14]。

1.鎂、鐵含量與致病性

硅酸鹽礦物的致癌能力與鎂、鐵含量呈正相關(guān)。

（1）鎂含量與致癌性

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，溫石棉中若除去95%的鎂離子，發(fā)現(xiàn)溫石棉對(duì)白蛋白的吸附量減少，大鼠胸膜間皮瘤的發(fā)病率也隨之降低31.2%[15]。原因可能是高鎂的硅酸鹽更易吸附白蛋白，導(dǎo)致機(jī)體白蛋白含量減少，更易誘發(fā)間皮瘤，但作用機(jī)制仍有待研究。

（2）鐵含量與致癌性

早期學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高鐵的石棉更容易進(jìn)入支氣管上皮細(xì)胞，通過(guò)改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性和滲透壓、損傷DNA和蛋白質(zhì)，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，影響細(xì)胞的正常功能[15]。石棉在體內(nèi)代謝的過(guò)程中可生成8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤（8-OHdG），8-OHdG與硅酸鹽礦物的含鐵量呈正相關(guān)，可使DNA氧化損傷，誘發(fā)大鼠惡性腹膜間皮瘤[15]。Long等人的研究指出，石棉在代謝過(guò)程中還可產(chǎn)生5，6-二羥基-5，6二氫胸腺嘧啶，損傷DNA，該過(guò)程鐵離子的濃度呈正相關(guān)[16]。

2.纖維長(zhǎng)度和直徑與致病性

硅酸鹽礦物的致癌能力與纖維長(zhǎng)度呈正相關(guān)。較長(zhǎng)的纖維因不易被巨噬細(xì)胞吞噬、清除，更容易產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[17]，礦物纖維的直徑越細(xì)在肺內(nèi)的穿透能力越強(qiáng)，在硅酸鹽礦物誘發(fā)間皮瘤的過(guò)程中，直徑的作用遠(yuǎn)高于長(zhǎng)度。直徑 ≤ 0.25μm，長(zhǎng)度 ≥ 8μm的纖維致病風(fēng)險(xiǎn)最高[18]。因此，細(xì)而長(zhǎng)的青石棉纖維，細(xì)胞毒性和致突變性更強(qiáng)。盡管溫石棉的生物耐受性和致炎作用遠(yuǎn)低于青石棉，但因廣泛應(yīng)用使其在人群中的危害性更高。石棉纖維的具體致病機(jī)制如下。

（1）石棉纖維可抑制細(xì)胞增殖并改變細(xì)胞形態(tài)，使細(xì)胞呈現(xiàn)空泡、腫脹及黑褐色顆粒樣改變[19]。

（2）影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)[19]。

（3）巨噬細(xì)胞釋放活性氧（ROS）以及TNF-α、HGF、TGF-β、IL-6、IL-8等生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）、損傷蛋白質(zhì)、改變酶活性并形成8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）損傷DNA[20]。

（4）凋亡的間皮細(xì)胞釋放高遷移率族蛋白（HMGB1），參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和基因突變[17]。

（5）石棉纖維可使14q、22q等染色體臂特定區(qū)域頻繁缺失，影響CDKN2A、ARF、NF2等癌基因的功效[18]。毛沸石和氟淺閃石與石棉的作用機(jī)制相似，可形成炎癥反應(yīng)、損傷DNA[21]。

3.暴露時(shí)間（濃度）與危害性

石棉暴露的時(shí)間（濃度）與患者潛伏期呈負(fù)相關(guān)，與危害性呈正相關(guān)。生物持久性指一個(gè)吸入顆粒經(jīng)肺內(nèi)各種清潔機(jī)制而被消除所需的時(shí)間，常用于評(píng)價(jià)粉塵對(duì)人體的危害性，指標(biāo)越高危害性越大，而首次暴露劑量是決定石棉持久性的首要因素[19]。此外，暴露時(shí)間和累積暴露劑量影響石棉在呼吸道或肺部的沉積量，導(dǎo)致胸膜斑及胸膜肥厚等病理改變，顯著提高間皮瘤的發(fā)病率[19]。而毛沸石的危害性取決于暴露時(shí)間，與濃度無(wú)關(guān)（R = c（t）3.2，R為間皮瘤死亡率、c為常數(shù)、t為從初次接觸開(kāi)始的時(shí)間）[22]。

（二）猿猴病毒40（SV40）

1994年，Carbone等首次在惡性胸膜間皮瘤中發(fā)現(xiàn)了SV40的DNA序列[23]，隨后建立動(dòng)物模型，證實(shí)其為發(fā)病誘因。SV40可污染脊髓灰質(zhì)炎疫苗，而人接種被污染的疫苗后，常呈隱性感染，當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)，可能誘發(fā)間皮瘤[14，24]。但是，人間皮細(xì)胞中SV40的檢出率相差懸殊，且同一標(biāo)本經(jīng)不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的結(jié)果也不同，造成檢測(cè)結(jié)果存在差異的原因可能是檢測(cè)過(guò)程中使用被SV40 DNA序列污染的質(zhì)粒，產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果;實(shí)驗(yàn)技術(shù)存在缺陷，造成假陰性結(jié)果[24]。

SV40是否是間皮瘤的危險(xiǎn)因素，爭(zhēng)議頗多，未達(dá)成共識(shí)，存在以下觀點(diǎn)。

（1）SV40是人病變的間皮組織內(nèi)的過(guò)客病毒，但不誘發(fā)間皮瘤[14]。

（2）SV40在惡性間皮瘤組織中的感染可能存在地域差異。美國(guó)、意大利間皮瘤患者的病變組織存在SV40，但土耳其患者卻沒(méi)有[24]。此外，我國(guó)患者是否存在SV40感染，尚未達(dá)成共識(shí)[25-26]。

（3）SV40是間皮瘤的危險(xiǎn)因素，致病機(jī)制為SV40的Tag可使腫瘤抑制因子p53和pRb失活，進(jìn)而影響細(xì)胞周期，且Tag-p53復(fù)合物可通過(guò)激活I(lǐng)GFR產(chǎn)生自身致癌活性[22]，此外，Tag還可以結(jié)合p300并調(diào)節(jié)其活性[24];Tag可誘導(dǎo)HGF/Met（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/蛋氨酸）受體和Notch-1活化，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[24];tag抑制PPA2（蛋白磷酸激酶），激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)和AP-1（激活蛋白1），參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[18];Tag和tag可共同調(diào)節(jié)端粒酶活性[24]。

（三）慢性炎癥

高遷移率組蛋白超家族（HMG）于1973年首次在牛胸腺中被提取和鑒定，因在聚丙烯酰胺凝膠電泳中具有高遷移能力而得名，HMGB1是其家族成員之一，是一種高度保守的核蛋白，具有晚期促炎作用。惡性間皮瘤患者組織和血液中HMGB1的水平遠(yuǎn)高于健康人群[27]。

HMGB1可經(jīng)壞死的間皮細(xì)胞釋放或由惡性間皮瘤細(xì)胞分泌，惡性間皮瘤患者的血清內(nèi)含有較多的高度乙?；虷MGB1，促進(jìn)慢性炎癥和間皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、促進(jìn)間皮瘤的發(fā)展[27-29]。在組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）、組蛋白去乙酰化酶（HDAC）和多聚ADP核糖聚合酶（PARP-1）的共同調(diào)控下[28]，釋放的HMGB1與RAGE受體結(jié)合，發(fā)揮晚期促炎作用。此外，HMGB1還參與細(xì)胞的增殖、侵襲和自噬，其過(guò)表達(dá)可提高惡性間皮瘤細(xì)胞的存活率[28，30]。

（四）遺傳易感性

硅酸鹽礦物是間皮瘤的主要危險(xiǎn)因素，但間皮瘤的發(fā)病還存在家族聚集現(xiàn)象[31]。研究發(fā)現(xiàn)一半以上的間皮瘤患者3號(hào)染色體區(qū)域會(huì)出現(xiàn)缺失[31]。遺傳易感性可能作為危險(xiǎn)因素，增加個(gè)體患間皮瘤的風(fēng)險(xiǎn)。1998年，Jensen DE等人在酵母菌雙雜交實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)一種BRCA1結(jié)合蛋白并命名為BAP1，它定位于人3號(hào)染色體（3p21），是重要的抑癌基因，具有去泛素化活性，參與細(xì)胞周期調(diào)控和染色質(zhì)修飾[14，31-32]，BAP1中NOTCH2、NSD1等堿基插入突變可發(fā)生在惡性間皮瘤的進(jìn)展期[31，33]。此外，BAP1突變的個(gè)體還易患腎細(xì)胞癌、皮膚黑色素瘤等[14]。BAP1的生理功能如下。

1. BAP1可與BRCA1結(jié)合，切除泛素、提高BRCA1的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。

2. 與宿主細(xì)胞因子1（HCF-1）結(jié)合，間接調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖。

3. 通過(guò)影響PcG基因，參與染色質(zhì)修飾，調(diào)節(jié)基因沉默[31]。

有趣的是，相比于散發(fā)型，BAP1突變型的間皮瘤患者擁有更長(zhǎng)的生存期[34]，而B(niǎo)AP1高表達(dá)的患者（非突變型）預(yù)后較差[14]，這與其抑癌特性相悖。原因可能是上皮型間皮瘤更易發(fā)生BAP1突變，但預(yù)后相對(duì)較好;BAP1并非間皮瘤發(fā)病的唯一決定因素，它可能與其他蛋白共同發(fā)揮作用[32]。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，敲除BAP1基因的小鼠間皮瘤細(xì)胞可見(jiàn)明顯增生，且侵襲性更強(qiáng)[32]。

除BAP1外，NF2、CDKN2A等基因突變與胸膜間皮瘤的發(fā)病密切相關(guān)，但腹膜間皮瘤的分子特征尚不明確[35]。研究顯示2型神經(jīng)纖維瘤病（NF2）基因是重要的抑癌基因，在40%的惡性間皮瘤中突變[36]。NF2的主要作用機(jī)制為[36-38]表達(dá)MERLIN蛋白，間接連接肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而影響間皮瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移;經(jīng)Yes激酶相關(guān)蛋白（YAP）調(diào)控Hippo信號(hào)通路等，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增殖。

研究顯示p16/CDKN2A在80%的原發(fā)性惡性胸膜間皮瘤、25%的腹膜間皮瘤中缺失，且其缺失在不同組織學(xué)亞型的惡性胸膜間皮瘤中存在差異，肉瘤樣亞型占90%～100%，上皮樣和混合型占70%[39]，p16/CDKN2A參與調(diào)控細(xì)胞周期，其表達(dá)增加與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，其缺失導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制壽命延長(zhǎng)、細(xì)胞永生化，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[40]。Hung等人發(fā)現(xiàn)免疫組化顯示間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因在205例胸膜間皮瘤ALK均為陰性，88例腹膜間皮瘤中11例為陽(yáng)性，經(jīng)熒光原位雜交（FISH）證實(shí)陽(yáng)性患者中存在ALK基因重排，且自噬相關(guān)蛋白ATG16L1基因、隆紋菌素STRN基因、原肌球蛋白家族成員TPM1基因?yàn)樵撨^(guò)程的融合基因，但發(fā)病機(jī)制仍有待研究[35]。

三、間皮瘤流行病學(xué)一般特征

（一）時(shí)間分布

石棉的開(kāi)采和加工始于19世紀(jì)[41]，興起于19世紀(jì)中葉，其危害性隨開(kāi)采和使用的增加而逐漸顯現(xiàn)，1947年美國(guó)發(fā)現(xiàn)首例間皮瘤，在隨后的幾十年間無(wú)顯著增加[18]，直至20世紀(jì)末，多數(shù)工業(yè)化國(guó)家爆發(fā)間皮瘤，男性的死亡率以每年5%～10%的速度增加[42]。因新發(fā)病例增多，以美國(guó)為首的發(fā)達(dá)國(guó)家率先采取措施，1963年—1989年間，美國(guó)通過(guò)制定《清潔空氣法》，頒布石棉禁令，聯(lián)合部分發(fā)達(dá)國(guó)家和國(guó)際組織試圖用人工合成纖維取代石棉等方式，禁止（限制）使用石棉并逐步清除原設(shè)施中的石棉制品[41]。2002年美國(guó)的管制初見(jiàn)成效，國(guó)內(nèi)全面關(guān)閉石棉礦。除頒布禁令外，意大利針對(duì)間皮瘤病例還成立了國(guó)家登記處[43]。

針對(duì)石棉管制問(wèn)題有兩大陣營(yíng)，歐、美等發(fā)達(dá)國(guó)家主張“禁止石棉”，我國(guó)、俄羅斯等主張“安全使用”。20世紀(jì)80年代，發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行行業(yè)整頓，發(fā)展中國(guó)家間皮瘤病例隨石棉加工業(yè)的轉(zhuǎn)入而逐漸增多[44]。20世紀(jì)初我國(guó)開(kāi)采石棉應(yīng)用于社會(huì)建設(shè)，云南省大姚縣因采礦不規(guī)范成為胸膜間皮瘤的高發(fā)區(qū)，該縣1977年—1983年發(fā)病率為0.85×10-6、1987年—1995年高達(dá)1.78×10-6[45]。隨著間皮瘤的發(fā)病率升高，2002年我國(guó)全面管制角閃石類石棉。盡管在世界范圍內(nèi)石棉管制初見(jiàn)成效，但因經(jīng)濟(jì)等原因溫石棉類石棉仍在我國(guó)廣泛使用，除美國(guó)外間皮瘤的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)。

“禁止石棉”的國(guó)家可能因使用石棉開(kāi)采國(guó)的產(chǎn)品，舊的住宅、建筑物中含石棉，土壤中含天然石棉礦以及恐怖襲擊事件導(dǎo)致舊建筑倒塌而存在石棉暴露[2，41]。相關(guān)研究預(yù)測(cè)各國(guó)發(fā)病峰值出現(xiàn)的時(shí)間，美國(guó)為2000年—2005年[7，41];英國(guó)為2011年—2015年[7];澳大利亞為2014年—2021年[7];歐洲為2015年—2020年[18，46];意大利為2015年—2024年[7];中國(guó)為2020年后[6];日本為2027年[7]，如圖2所示。

（二）地區(qū)分布

大城市工商業(yè)發(fā)達(dá)、醫(yī)療設(shè)備先進(jìn)，這分別導(dǎo)致間皮瘤的發(fā)病率、檢出率遠(yuǎn)高于鄉(xiāng)村和中小城市。Zhao等分析全國(guó)腫瘤登記中心（NCCR）中惡性間皮瘤的相關(guān)數(shù)據(jù)（88個(gè)市168個(gè)縣），2013年我國(guó)城鎮(zhèn)地區(qū)惡性間皮瘤的粗發(fā)病率為1.89×10-6，農(nóng)村地區(qū)為1.04×10-6[47]。Keshava等分析美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）中惡性胸膜間皮瘤的相關(guān)數(shù)據(jù)，2004年—2014年美國(guó)胸膜間皮瘤患者的區(qū)域人均病例分布特征為工商業(yè)發(fā)達(dá)的東北部最高（13×10-6），山區(qū)最低（6×10-6）[41]。此外，受地質(zhì)因素的影響，含硅酸鹽礦物的區(qū)域常為間皮瘤的高發(fā)區(qū)。我國(guó)云南大姚縣盛產(chǎn)青石棉，Qi等人分析2007年—2012年大姚縣居民惡性胸膜間皮瘤的死亡情況，年化粗死亡率為0.35×10-6，而我國(guó)該病的粗死亡率為0.03～0.05×10-6[48]。

（三）人群分布

世界范圍內(nèi)，間皮瘤好發(fā)于40～70歲，平均發(fā)病年齡國(guó)外高于國(guó)內(nèi)，國(guó)外為60歲，我國(guó)為47歲[6]。間皮瘤患者出現(xiàn)老齡化趨勢(shì)，2004年—2014年間，美國(guó)胸膜間皮瘤患者的平均年齡從71.9歲增至73.3歲，此外，65歲以上確診患者的占比從75%增至80%[41]。除年齡外，男女性別發(fā)病比也相差懸殊，總體上男性多于女性且國(guó)外高于國(guó)內(nèi)（男性∶女性，我國(guó)≈2∶1;意大利≈7.5∶1，澳大利亞≈6∶1，日本≈2∶1;美國(guó)≈1.8∶1）[44]。

男性多因職業(yè)暴露致病，常從事石棉開(kāi)采及加工、汽車、建筑及造船等相關(guān)職業(yè)。研究表明2%～18%的角閃石石棉礦工、0%～0.47%的溫石棉礦工或磨坊工易患胸膜間皮瘤[14]。但是，女性多因環(huán)境暴露致病[49]。Marinaccio等人分析意大利1993年—2008年國(guó)家惡性間皮瘤登記處（ReNaM）的15845例間皮瘤病例，12065人（76.1%）存在石棉接觸史，其中530人存在家庭接觸史，男性77人，女性453人;514人曾居住在石棉污染源附近，男性217人，女性297人;188人經(jīng)業(yè)余愛(ài)好或休閑活動(dòng)接觸石棉，男性80人，女性108人[50]。在惡性胸膜間皮瘤患者非職業(yè)性石棉暴露的研究中發(fā)現(xiàn)，女性的歸因風(fēng)險(xiǎn)為38.7%，男性為20.0%[51]。環(huán)境暴露大體分四類[49]。

1. 居住區(qū)域的地質(zhì)內(nèi)含石棉，但無(wú)相關(guān)產(chǎn)業(yè)。

2. 居住區(qū)域臨近石棉相關(guān)行業(yè)，形成社區(qū)接觸。

3. 職業(yè)石棉暴露者接觸家庭成員，包括家庭暴露和準(zhǔn)職業(yè)暴露。

4. 居民維修或翻新房屋時(shí)接觸粉塵或居住在污染區(qū)等。

不同學(xué)者對(duì)環(huán)境暴露的分類略有差異且不同類型的暴露常重疊，比如：社區(qū)接觸和家庭接觸常重疊、石棉礦工的家屬可能居住在石棉礦附近等。

（四）間皮瘤超長(zhǎng)潛伏期

間皮瘤的超長(zhǎng)潛伏期是間皮瘤重要的臨床特點(diǎn)，也是研究間皮瘤的關(guān)鍵點(diǎn)。間皮瘤的潛伏期是指從第一次接觸硅酸鹽礦物等危險(xiǎn)因素到確診之間的時(shí)間，平均可長(zhǎng)達(dá)20～40年[47]。由于暴露水平的差別，極少數(shù)患者的潛伏期長(zhǎng)達(dá)60～70年[2]。

1.暴露強(qiáng)度與潛伏期

硅酸鹽礦物等危險(xiǎn)因素的暴露強(qiáng)度與潛伏期長(zhǎng)度成反比。調(diào)查顯示，間皮瘤患者在不同職業(yè)群體中因石棉的暴露強(qiáng)度不同，導(dǎo)致平均潛伏期長(zhǎng)度不同，絕緣工人的平均潛伏期為29.6年;碼頭工人為36.2年;船廠工人為49.1年;有石棉接觸史的婦女為51.4年;海員為55.9年[52]。

2.發(fā)病機(jī)制與潛伏期

研究表明，間皮瘤患者的發(fā)病常涉及神經(jīng)纖維瘤病2型基因（NF2）、BRCA1相關(guān)蛋白1基因（BAP1）等多基因、多位點(diǎn)突變，但這種多基因的突變并不是同時(shí)出現(xiàn)的，而是在遺傳、環(huán)境等因素的作用下逐步顯現(xiàn)的，需要經(jīng)歷一段時(shí)間，這可能是間皮瘤潛伏期較長(zhǎng)的原因之一[53]。此外，間皮瘤的發(fā)病還涉及DNA損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、免疫抑制等相關(guān)機(jī)制，可見(jiàn)間皮瘤的發(fā)病需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，少數(shù)患者可能因發(fā)病機(jī)制的差異而存在超長(zhǎng)潛伏期。

四、間皮瘤的預(yù)防措施

石棉誘發(fā)的間皮瘤是我國(guó)法定的職業(yè)性惡性腫瘤，其預(yù)防刻不容緩且三級(jí)預(yù)防策略尤為重要。三級(jí)預(yù)防策略是針對(duì)病因、臨床前以及臨床三個(gè)階段所提出的連續(xù)且呈梯次性的預(yù)防措施。

第一級(jí)預(yù)防是在間皮瘤的發(fā)病前期針對(duì)生物、心理及社會(huì)因素所制定的根本措施。應(yīng)規(guī)范硅酸鹽礦物的生產(chǎn)和使用;通過(guò)健康宣講等多種形式，提升民眾的健康素養(yǎng);多食果蔬、綠茶、豬血、海帶等防癌、驅(qū)塵食物[44]。

第二級(jí)預(yù)防的宗旨是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。長(zhǎng)期監(jiān)控并建立報(bào)告體系，在發(fā)病早期及時(shí)識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)，控制并延緩間皮瘤的發(fā)展[44]。

第三級(jí)預(yù)防主要針對(duì)已確診患者，給予積極有效的治療措施輔以心理疏導(dǎo)和精神支持。通過(guò)成立間皮瘤?？崎T(mén)診以及社區(qū)康復(fù)治療和心理疏導(dǎo)等方式，防止間皮瘤的惡化，提高患者的生存質(zhì)量并恢復(fù)勞動(dòng)能力[44]，如圖3所示。

五、總結(jié)與展望

現(xiàn)階段，間皮瘤在流行病學(xué)的研究中已取得一定的進(jìn)展。在危險(xiǎn)因素方面，體內(nèi)外毒性實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究均已證實(shí)石棉纖維可誘發(fā)間皮瘤，但沸石等硅酸鹽礦物、SV40、慢性炎癥等在間皮瘤中的機(jī)制性研究仍延遲于相應(yīng)部位其他癌癥的進(jìn)展，散發(fā)病例的發(fā)病機(jī)制尚不明確。在流行病學(xué)一般特征方面，間皮瘤存在顯著的三間分布特征，部分學(xué)者預(yù)測(cè)世界范圍內(nèi)將迎來(lái)間皮瘤的發(fā)病高峰。在未來(lái)研究中，應(yīng)將流行病學(xué)研究與臨床研究緊密結(jié)合，密切關(guān)注硅酸鹽礦物、SV40等危險(xiǎn)因素的致病風(fēng)險(xiǎn)，探索散發(fā)病例的發(fā)病情況，掌握間皮瘤在世界范圍內(nèi)的發(fā)病趨勢(shì)，明確實(shí)際工作中特異性診斷和治療靶點(diǎn)，積極研發(fā)靶向藥物，完善三級(jí)預(yù)防策略，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延長(zhǎng)患者生存期、提高晚期患者生命質(zhì)量的目的。

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