槲皮素調(diào)節(jié)大鼠肝細(xì)胞谷胱甘肽代謝的機(jī)制

高蔚娜 邊祥雨 金秀 王玲玲 麻玉瑩 于藝婧 蒲玲玲 郭長江

摘 要：目的：探討60 μmol/L槲皮素調(diào)節(jié)BRL大鼠肝細(xì)胞谷胱甘肽（GSH）代謝的可能機(jī)制。方法：采用MTT法測定槲皮素對BRL細(xì)胞活力的影響;采用試劑盒法檢測細(xì)胞內(nèi)GSH和GSSG的含量，以及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、肝臟谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶（GST）、γ-谷氨酰半胱氨酸連接酶（γ-GCL）、谷胱甘肽還原酶（GR）的活性;采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測GSH-Px、GST、γ-GCL和GR基因mRNA的表達(dá)情況;采用ELISA法測定細(xì)胞內(nèi)的Keap1、總Nrf2、ERK1/2、磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）、JNK、p-JNK，以及細(xì)胞核Nrf2的蛋白水平。結(jié)果：槲皮素不影響大鼠肝細(xì)胞的活力（P>0.05）;與對照組比較，槲皮素組細(xì)胞內(nèi)還原型GSH含量和GSH/GSSG比值（P<0.05）顯著降低（P<0.05），γ-GCL酶活性顯著減弱（P<0.05），GR和GSH-Px的mRNA表達(dá)顯著減少（P<0.05），Keap1和JNK蛋白水平顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：槲皮素可減少BRL大鼠肝細(xì)胞還原型GSH的含量，這種作用主要與槲皮素抑制GSH的生成有關(guān)。

關(guān)鍵詞：槲皮素;谷胱甘肽;γ-谷氨酰半胱氨酸連接酶;Keap1/Nrf2信號通路;MAPKs信號通路

槲皮素是一種類黃酮物質(zhì)，也是分布最廣泛的多酚類化合物之一，主要存在于蔬菜、水果、紅酒、茶葉等食物和飲料中[1]。我國絕大多數(shù)水果和蔬菜中均含有槲皮素，尤其是水果中的山楂、冬棗、紅提、石榴等，以及蔬菜中的洋蔥、茴香、菠菜、球莖甘藍(lán)、小白菜等[2]。槲皮素對人體有許多有益的作用，如抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗2型糖尿病、預(yù)防動脈粥樣硬化等[3-7]。本課題組前期的研究顯示[8-9]，以含0.5%槲皮素的AIN93飼料飼喂大鼠，大鼠肝臟和血清中的谷胱甘肽（GSH）含量、還原型GSH與氧化型GSH（GSSG）比值顯著降低;血清中的谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性增強(qiáng);肝臟谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶（GST）活性和mRNA表達(dá)顯著增強(qiáng)，而谷氨酰半胱氨酸連接酶（GCL）活性和mRNA表達(dá)顯著受抑，谷胱甘肽還原酶（GR）mRNA表達(dá)減少。本研究體外培養(yǎng)BRL正常大鼠肝細(xì)胞，以60μmol/L槲皮素誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)GSH含量減少，在此基礎(chǔ)上探討槲皮素對GSH代謝酶及相關(guān)代謝通路，如Kelch樣紅細(xì)胞衍生相關(guān)蛋白1（Keap1）/核因子E2樣因子2（Nrf2）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號通路的影響，為闡明槲皮素下調(diào)GSH含量的機(jī)制，以及制定槲皮素的推薦攝入量標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 細(xì)胞株與試劑

1.1.1 BRL細(xì)胞株 BRL 細(xì)胞株為正常大鼠肝細(xì)胞，購自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院。

1.1.2 試劑與試劑盒 槲皮素（純度≥99.9%），美國Sigma-Aldrich公司;胎牛血清，美國Gibco Life Technologies;高糖DEME培養(yǎng)基，北京索萊寶科技有限公司;GSH、γ-谷氨酰半胱氨酸連接酶（γ-GCL）、GR、GSH-Px、GST試劑盒，南京建成生物工程研究所;TRIzol試劑、cDNA合成試劑盒、SYBR Green Master mix，瑞士羅氏公司;Keap1、總Nrf2、核Nrf2、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、p-ERK1/2、c-Jun NH2-末端激酶（JNK）、p-JNK ELISA檢測試劑盒，上海江萊生物科技有限公司;BCA蛋白試劑盒，上海生工生物工程股份有限公司。其余試劑均為國產(chǎn)分析純。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)及處理 將BRL細(xì)胞以4×105/mL的密度接種到含10%胎牛血清的DMEM高糖培養(yǎng)基中，用60 μmol/L槲皮素干預(yù)4 h后，棄培養(yǎng)液后加1.25%胰酶消化細(xì)胞，1 000 r/min、5 min離心收集細(xì)胞沉淀。加入適量生理鹽水后，用超聲破碎儀（美國Sonics & Materials公司）破裂細(xì)胞，離心（4℃，10 000 r，20 min），取上清，用于GSH、γ-GCL、GR、GSH-Px、GST活性的測定。

1.2.2 細(xì)胞活力測定 槲皮素以DMSO溶解，制成濃縮液。實(shí)驗(yàn)時(shí)以完全培養(yǎng)液將其稀釋，槲皮素在培養(yǎng)液中的終濃度為60 μmol/L，DMSO為0.5‰（v/v）。收集細(xì)胞沉淀，加完全培養(yǎng)基配制成細(xì)胞懸液，密度5×104/mL，將細(xì)胞懸液接種于96孔板，每孔200 μL。以MTT法測定60 μmol/L槲皮素干預(yù)4 h后細(xì)胞的活力，每組設(shè)5個(gè)復(fù)孔。參照馮建等[10]的方法進(jìn)行。

1.2.3 GSH、γ-GCL、GR、GSH-Px、GST活性測定 按照南京建成生物工程研究所的試劑盒說明書進(jìn)行。以uQuant 200-999超級酶標(biāo)儀（美國Biotek公司）測定相應(yīng)指標(biāo)的吸光度值，按照公式計(jì)算GSH、GSSG的含量，以及4種酶的活性。

1.2.4 γ-GCL、GR、GSH-Px、GST mRNA表達(dá)測定 實(shí)時(shí)熒光定量PCR法（qPCR）。參照Zhang等[11]的方法進(jìn)行。采用ABI實(shí)時(shí)定量PCR系統(tǒng)檢測熒光信號，以GAPDH為內(nèi)參，計(jì)算4種酶基因的相對表達(dá)量。所用的引物如表1所示。

1.2.5 Keap1、總Nrf2、核Nrf2、ERK1/2、磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）、JNK、p-JNK蛋白水平測定 按照上海江萊生物科技有限公司ELISA檢測試劑盒說明書進(jìn)行測定。繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算蛋白的表達(dá)量。

1.2.6 蛋白定量BCA法 按照上海生工生物工程股份有限公司的試劑盒操作進(jìn)行測定，以uQuant 200-999超級酶標(biāo)儀測定相應(yīng)指標(biāo)的吸光度值，按照公式計(jì)算細(xì)胞的蛋白含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，使用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果與分析

2.1 槲皮素對細(xì)胞活力的影響

對照組、60 μmol/L槲皮素和0.5‰DMSO的吸光度值分別為（1.78±0.14）、（1.70±0.12）、（1.61±0.12）。統(tǒng)計(jì)分析顯示，槲皮素和DMSO不影響細(xì)胞的活力（P>0.05）。

2.2 槲皮素對細(xì)胞內(nèi)GSH、GSSG含量的影響

與對照組比較，60 μmol/L槲皮素組還原型GSH含量和GSH/GSSG比值均顯著降低（P<0.05）（表2），說明該劑量槲皮素具有減少細(xì)胞內(nèi)GSH含量，降低GSH/GSSG比值的作用。

2.3 槲皮素對細(xì)胞GSH代謝酶活性和基因表達(dá)的影響

與對照組比較，槲皮素組GR和GSH-Px的mRNA表達(dá)顯著減少（P<0.05）（表3），γ-GCL酶活性顯著減弱（P<0.05）（表4），說明槲皮素能夠減少GR和GSH-Px的基因表達(dá)，抑制γ-GCL酶活性。該濃度槲皮素對γ-GCL、GST的基因表達(dá)，以及GR、GSH-Px、GST的活性影響不明顯。

2.4 槲皮素對Keap1/Nrf2信號途徑的影響

與對照組比較，60 μmol/L槲皮素組Keap1蛋白表達(dá)顯著降低（P<0.05），說明槲皮素能夠抑制Keap1的蛋白表達(dá)。槲皮素對總Nrf2和核Nrf2蛋白表達(dá)影響不明顯（表5）。

2.5 槲皮素對ERK和JNK MAPKs信號途徑的影響

與對照組比較，60 μmol/L槲皮素組JNK蛋白表達(dá)顯著減少（P<0.05），說明槲皮素抑制JNK蛋白的表達(dá)。槲皮素對p-JNK、ERK1/2、p-ERK1/2表達(dá)影響不大（表6）。

3 討論

GSH是人體內(nèi)含量最豐富的抗氧化劑，也是體內(nèi)氧化防御體系的主要組成成分之一[12]。在參與GSH代謝的4種酶中，GST以GSH為底物，結(jié)合外源性物質(zhì)和異生化合物起到解毒的作用[13]。 GSH-Px以GSH為電子供體，催化過氧化物的還原反應(yīng)[14]。在這些反應(yīng)中，GSH轉(zhuǎn)變成其氧化形式GSSG。在GR的催化下，GSSG再生為GSH。γ-GCL是催化GSH合成的限速酶[15]。這4種GSH代謝酶中，GSH-Px和GST催化以GSH為底物的生物學(xué)反應(yīng)，這些過程消耗GSH;GR催化GSH從GSSG再生為GSH，γ-GCL是GSH合成的關(guān)鍵酶，這兩種酶活性/表達(dá)增強(qiáng)有助于GSH含量增加。在本研究中，60 μmol/L槲皮素顯著降低BRL大鼠肝細(xì)胞內(nèi)的GSH含量，降低GSH/GSSG比值，同時(shí)抑制GSH-Px和GR的基因表達(dá)，以及GCL酶活性，說明GSH生成減少是60 μmol/L 槲皮素降低大鼠肝細(xì)胞GSH含量的主要原因，GR的基因表達(dá)受抑制可能引起GSH再生減少。另外，我們以20 μmol/L 槲皮素干預(yù)BRL細(xì)胞24 h后，肝細(xì)胞內(nèi)還原型GSH含量、GSH/GSSG比值顯著增加，GST、γ-GCL活性顯著增強(qiáng)，而GSH-Px活性顯著下降[10]，說明GSH合成增加而消耗減少是20 μmol/L 槲皮素增加細(xì)胞GSH含量的主要原因。兩個(gè)濃度的槲皮素都影響了γ-GCL的酶活性，高濃度抑制該酶活性，低濃度增強(qiáng)該酶活性。因此，不同濃度的槲皮素可能主要通過調(diào)節(jié)γ-GCL酶活性從而引起細(xì)胞內(nèi)GSH含量的變化，γ-GCL酶是槲皮素發(fā)揮GSH代謝調(diào)節(jié)作用的重要靶點(diǎn)。

從MTT結(jié)果來看，盡管該劑量槲皮素引起了大鼠肝細(xì)胞GSH生成減少，但細(xì)胞的活力未受影響。我們對這種情況也進(jìn)行了分析。研究者用含有槲皮素的飼料處理大鼠后，槲皮素及其甲基化代謝物（包括異鼠李素和檉柳黃素）廣泛分布于血漿和組織中，肝臟、腎臟和肺臟中的水平最高[16]。在前期的研究中，我們發(fā)現(xiàn)槲皮素大部分以其甲基化代謝產(chǎn)物的形式存在于血清和肝臟中[8]，還發(fā)現(xiàn)槲皮素在 Caco-2單層細(xì)胞模擬的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程中伴隨著廣泛的代謝轉(zhuǎn)化，主要以甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化為主[17-18]。槲皮素的代謝物仍然具有抗氧化活性，不過作用要弱于槲皮素[19]。研究表明，部分的槲皮素代謝物會轉(zhuǎn)化成槲皮素從而在組織中發(fā)揮其抗氧化作用[20-21]。我們推測槲皮素在大鼠肝細(xì)胞中應(yīng)該也有類似的代謝過程。槲皮素及其代謝產(chǎn)物所具備的抗氧化作用，在一定程度上彌補(bǔ)了GSH含量減少造成的肝細(xì)胞抗氧化防御體系功能減弱，維持了細(xì)胞的正常生存狀態(tài)。

槲皮素發(fā)揮抗氧化作用的一個(gè)重要途徑就是Keap1/Nrf2信號通路。在正常情況下，Keapl與Nrf2耦聯(lián)，并與肌動蛋白結(jié)合被錨定于胞漿中。當(dāng)Keap1中的半胱氨酸殘基被破壞，或者蛋白激酶誘導(dǎo)了Nrf2的磷酸化，則Nrf2與Keap1解耦聯(lián)，那些游離的Nrf2移位到細(xì)胞核中，與小分子肌腱纖維瘤蛋白蛋白結(jié)合形成異二聚體并與抗氧化反應(yīng)元件上游的啟動子區(qū)域結(jié)合，從而激活多種抗氧化、解毒酶等基因的轉(zhuǎn)錄[22-24]。因此核內(nèi)Nrf2水平?jīng)Q定了Keap1/Nrf2途徑在激活基因表達(dá)方面是否起效。MAPKs屬于絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶家族，這類激酶與細(xì)胞的生存、死亡、增殖、分化等重要生命過程密切相關(guān)。在肝臟中，MAPKs信號途徑可以被多種應(yīng)激激活，如氧化應(yīng)激、炎癥等。JNK和ERK1/2蛋白是MAPKs家族的重要成員[25-26]，當(dāng)這兩個(gè)蛋白分子被磷酸化后，JNK和ERK1/2信號通路被激活。其中JNK對應(yīng)激起反應(yīng)，而ERK1/2對增殖刺激起作用[27]。有研究認(rèn)為，高濃度槲皮素可能是一種促氧化劑，生物反應(yīng)過程中有可能產(chǎn)生自由基[28]，而一些自由基可誘導(dǎo)ERK1/2和JNK MAPK信號通路激活[29]。本研究發(fā)現(xiàn)，60 μmol/L槲皮素顯著減少Keap1和JNK蛋白表達(dá)，但對核Nrf2含量和p-JNK表達(dá)的影響不明顯，說明在本研究的實(shí)驗(yàn)條件下，槲皮素僅影響Keap1和JNK的蛋白表達(dá)，而Keap1/Nrf2和JNK MAPKs通路未被激活。不過槲皮素是否通過Keap1/Nrf2和JNK MAPKs信號通路調(diào)節(jié)GSH代謝值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，在體外實(shí)驗(yàn)條件下，60 μmol/L槲皮素減少BRL大鼠肝細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)的GSH含量，降低GSH/GSSG比值，抑制γ-GCL活性和GR的表達(dá)，因此槲皮素主要通過調(diào)節(jié)GSH的合成來發(fā)揮其對GSH代謝的調(diào)節(jié)作用。另外，在下一步的研究中，應(yīng)調(diào)整實(shí)驗(yàn)條件，如在濃度不變的情況下改變槲皮素干預(yù)的時(shí)間，并引入MAPK信號通路抑制劑，觀察槲皮素對核Nrf2、p-JNK水平的影響，并篩選更多可能與GSH代謝相關(guān)的信號通路，深入探討槲皮素對信號途徑的調(diào)節(jié)作用。

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Mechanism of Quercetin on Modulating Glutathione Metabolism in Rat Hepatocytes

GAO Wei-na，BIAN Xiang-yu，JIN Xiu，WANG Ling-ling，MA Yu-ying，YU Yi-jing，PU Ling-ling*，GUO Chang-jiang*

（Tianjin Institute of Environmental and Operational Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Academy of Military Sciences，Tianjin 300050，China）

Abstract：【Objective】 To explore possible mechanisms of quercetin（60 μmol/L）on glutathione（GSH）metabolism in BRL rat hepatocytes.【Method】 The viability of hepatocytes was measure by MTT method.Intracellular GSH and GSSG contents，as well as activities of glutathione peroxidase（GSH-Px），glutathione s-transferase（GST），γ-glutamic cysteine ligase（γ-GCL）and glutathione reductase（GR）were measured by commercial kits.Message RNA expressions of GSH-Px，GST，γ-GCL and GR genes were assayed by quantitative real-time PCR method.Protein levels of Keap1，total Nrf2，ERK1/2，phosphorylated ERK（p-ERK1/2），JNK，p-JNK，and nuclear Nrf2 were determined by ELISA method.Protein quantification was assayed by BCA method.【Result】 Quercetin had no effect on viability of rat hepatocytes（P>0.05）.Compared with control，intracelluar GSH content and GSH/GSSG ratio were decreased distinctly（P<0.05），activity of γ-GCL was weakened notably（P<0.05），mRNA expression of GR and GSH-Px was reduced remarkably（P<0.05），and protein levels of Keap1 and JNK were decreased significantly in quercetin group（P<0.05）.【Conclusion】 Quercetin reduces the content of reduced GSH in BRL rat hepatocytes，which was mainly due to the inhibition of GSH production.

Keywords：quercetin;glutathione（GSH）;γ-glutamic cysteine ligase（γ-GCL）;Keap1/Nrf2 signal transduction pathway;MAPKs signal transduction pathway

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：81372988）。

作者簡介：高蔚娜（1977— ），女，博士，副研究員，研究方向：植物化學(xué)物的生物學(xué)活性。

共同通信作者：蒲玲玲（1979— ），女，碩士，高級實(shí)驗(yàn)師，研究方向：植物化學(xué)物的生物學(xué)功能;郭長江（1963— ），男，博士，研究員，研究方向：植物化學(xué)物的生物學(xué)活性。