硒制劑應(yīng)用于多囊卵巢綜合征療效的Meta分析

金鑫 黃輝 戴助 田夢醒 胡仁崇 左學(xué)志 徐馨甜

摘 要：目的：系統(tǒng)評價(jià)硒制劑在治療多囊卵巢綜合征中的療效。方法：用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文數(shù)據(jù)庫（CBM），收集硒制劑治療多囊卵巢綜合征的相關(guān)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：總共納入9項(xiàng)RCT，共計(jì)509名患者。Meta分析結(jié)果提示：干預(yù)組體重在硒制劑干預(yù)后和對照組無差異，兩組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)如空腹血糖、血清胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)也無明顯差異，兩組血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平也無明顯差異，兩組血清睪酮水平、卵泡刺激素水平和黃體生成素水平也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但硒制劑干預(yù)組總膽固醇水平低于對照組。結(jié)論：硒制劑在降低多囊卵巢綜合征患者體重、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂水平和緩解高雄激素血癥方面無明顯作用。

關(guān)鍵詞：硒;多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗;高雄激素血癥;Meta分析

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是中國育齡期婦女常見的內(nèi)分泌疾病，在中國育齡期婦女人群發(fā)病率為4%～11.5%[1-3]。PCOS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與遺傳因素、環(huán)境因素和不健康的生活方式有關(guān)[4]。PCOS除了可能導(dǎo)致育齡期婦女不孕，還可能增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。PCOS主要的臨床表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或無排卵、胰島素抵抗、高雄激素血癥等[6]。目前國內(nèi)治療PCOS主要以促排卵藥、抗雄激素類藥物和中藥治療為主。體重管理、營養(yǎng)干預(yù)等輔助療法被認(rèn)為是改善PCOS癥狀新方向[7]。硒是人體不可缺少的微量元素，具有抗氧化和抗炎的特性[8]。目前國外學(xué)者已經(jīng)開始關(guān)注硒制劑和相關(guān)藥品在改善PCOS癥狀方面的作用，但是結(jié)論尚存爭議。目前尚無研究硒制劑在PCOS中作用的Meta分析，本文對硒制劑應(yīng)用于PCOS的療效進(jìn)行了Meta分析，以期評價(jià)硒制劑應(yīng)用于PCOS中的療效。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）該研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照研究（RCT），無論是否采用盲法;（2）研究對象為多囊卵巢綜合征患者;（3）干預(yù)措施每日口服硒制劑，對照組為空白對照或常規(guī)營養(yǎng)制劑補(bǔ)充。（4）結(jié)局指標(biāo)：①干預(yù)后體重;②干預(yù)后空腹血糖;③干預(yù)后胰島素水平;④干預(yù)后胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）;⑤干預(yù)后血清甘油三酯水平;⑥干預(yù)后血清膽固醇水平;⑦干預(yù)后血清低密度脂蛋白;⑧干預(yù)后血清睪酮水平;⑨干預(yù)后卵泡刺激素（FSH）水平;⑩干預(yù)后黃體生成素（LH）水平。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機(jī)對照試驗(yàn);（2）非前瞻性試驗(yàn);（3）綜述或案例報(bào)道類文獻(xiàn);（4）研究對象不符合多囊卵巢綜合征;（5）干預(yù)措施未使用硒制劑。符合以上任意1條即排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索

用計(jì)算機(jī)檢索醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，日期從默認(rèn)日期至2020年11月，檢索的數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、 EBSCO、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索的中文檢索詞為“硒”“多囊卵巢綜合征”，英文檢索詞為“selenium”“polycystic ovarian syndrome”以及相關(guān)同義詞。為了避免文獻(xiàn)搜索遺漏，由兩位獨(dú)立研究者進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，同時(shí)檢索綜述類文章的參考文獻(xiàn)和會(huì)議文章。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位獨(dú)立的研究者，首先通過閱讀檢索文獻(xiàn)的摘要，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，對初篩后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，確定是否可以納入研究，由2位研究者對比各自納入的研究，綜合后確定最終納入的文獻(xiàn)，如果需要有分歧，將由第3位研究者決定是否納入本研究。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)

由另2位研究者進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，對納入的RCT將評價(jià)研究隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化分配隱藏方法、盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)、其他偏倚來源等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析、異質(zhì)性檢驗(yàn)和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。定義雙側(cè)I2>50%，P<0.1為存在異質(zhì)性。如果是同質(zhì)，用固定效應(yīng)模型分析;如果存在異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 檢索結(jié)果

檢索前文所提到的數(shù)據(jù)庫共搜索到相關(guān)文獻(xiàn)82篇，進(jìn)行去重和初篩后剩下42篇，再閱讀剩下42篇文獻(xiàn)全文，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最后納入9項(xiàng)研究，9篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)。9項(xiàng)研究中總共有研究對象509例，其中硒制劑干預(yù)組255例、對照組254例（表1、圖1）。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

納入的9項(xiàng)研究均為隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)[9-17]，其中9項(xiàng)研究均采用了隨機(jī)分組的方法，其中9項(xiàng)研究都描述了具體的隨機(jī)方法，其中有7項(xiàng)研究描述了如何實(shí)施分配隱藏[9-12，14，16-17]，9項(xiàng)研究設(shè)計(jì)均為雙盲實(shí)驗(yàn)（表2）。

2.3 硒制劑對多囊卵巢綜合征患者體重的影響

共有6篇文章納入了硒制劑對多囊卵巢綜合征患者體重的研究[9-10，14-17]。結(jié)果提示，硒制劑干預(yù)8周以上對PCOS患者體重?zé)o明顯的作用（SMD=-0.136;95%CI：-0.351～0.08;P=0.218），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

2.4 硒制劑多囊卵巢綜合征患者血糖的影響

共有3篇文章納入了硒制劑對多囊卵巢綜合征患者空腹血糖、胰島素和HOMA-IR的研究[9，11，14]。結(jié)果提示，硒制劑干預(yù)對多囊卵巢綜合征患者血糖（SMD=0.263;95%CI：-1.516～2.041;P=0.772）、胰島素水平（SMD=-0.46;95%CI：-1.028～0.108;P=0.112）和HOMA-IR（SMD=-0.123;95%CI：-0.922～0.676;P=0.762）無明顯改善的作用，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.5 硒制劑多囊卵巢綜合征患者血脂的影響

共有3篇文章納入了硒制劑對多囊卵巢綜合征患者甘油三酯（TG）、總膽固醇和低密度脂蛋白的研究[9-10，14]。Meta分析的結(jié)果提示，硒制劑干預(yù)對于多囊卵巢綜合征患者甘油三酯（SMD=-0.249;95%CI：-0.76～0.262;P=0.340）和低密度脂蛋白（SMD=-0.228;95%CI：-0.509～0.054;P=0.113）無明顯改善作用，硒制劑干預(yù)組總膽固醇水平低于對照組（SMD=-0.304;95%CI：-0.586～-0.022;P=0.035）（表3）。

2.6 硒制劑對多囊卵巢綜合征患者激素的影響

共有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了硒制劑對多囊卵巢綜合征患者睪酮水平的影響[10，12-13]，Meta分析結(jié)果提示，硒制劑干預(yù)組和對照組相比，兩組睪酮水平無明顯差異（SMD=-0.132;95%CI：-0.421～0.156;P=0.369），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有兩項(xiàng)研究納入了硒制劑對多囊卵巢綜合征患者FSH、LH的研究，Meta分析結(jié)果提示硒制劑干預(yù)對于多囊卵巢綜合征患者FSH（SMD=-0.166;95%CI：-1.216～0.883;P=0.756）和LH（SMD=0.016;95%CI：-0.342～0.374;P=0.931）無明顯改善作用，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.7 發(fā)表偏倚

以干預(yù)后體重值為指標(biāo)，以各研究的效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，以每個(gè)研究的效應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。漏斗圖無明顯不對稱，Egger檢驗(yàn)P=0.602，提示未檢測出明顯發(fā)表偏倚。硒制劑干預(yù)后體重值的倒漏斗圖見圖3。

3 討論

本研究以干預(yù)后體重、血糖、血脂和激素水平為觀測結(jié)局，系統(tǒng)地評價(jià)了硒制劑在治療PCOS中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硒制劑在改善PCOS相關(guān)肥胖等相關(guān)癥狀方面并無明顯作用。炎癥和氧化應(yīng)激是PCOS疾病進(jìn)展的重要因素，硒制劑作為一種微量元素，是組成硒蛋白的重要組成成分，參與了機(jī)體的氧化還原過程，是人體重要的抗氧化劑[8]。研究提示，硒制劑可以調(diào)節(jié)PCOS患者機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激水平[18]以緩解PCOS相關(guān)癥狀。另外，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，硒攝入水平高低和PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[19]，PCOS患者體內(nèi)硒水平明顯低于健康人群[20]，也提示PCOS患者可能處于一種缺硒狀態(tài)。而PCOS患者體內(nèi)的促炎狀態(tài)和臨床癥狀又可能間接影響體內(nèi)硒水平[21]，因此硒被廣泛認(rèn)為可以改善PCOS患者不孕等臨床癥狀和體內(nèi)炎癥水平，在部分國家也將硒制劑作為PCOS干預(yù)的重要輔助治療手段?；谖苿┲委烶COS的藥物也在積極研發(fā)中，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了其改善PCOS相關(guān)癥狀的作用[22]。體重超重是PCOS發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，超重越嚴(yán)重，PCOS相關(guān)癥狀也越嚴(yán)重[23]，研究表明，PCOS患者體重降低后，高血糖和高血脂相關(guān)癥狀可以有效緩解[24-25]。硒被認(rèn)為有一定的體重調(diào)節(jié)作用，長期攝入足量的硒有助于保持一個(gè)健康的體重[26]，Shabani[9]報(bào)道硒制劑聯(lián)合益生菌干預(yù)12周后，PCOS患者的體重明顯降低，而硒的降體重機(jī)制被認(rèn)為和降低胰島素濃度和升高胰島素樣生長因子有關(guān)[14，27]。但Meta分析結(jié)果提示，硒制劑干預(yù)并未降低PCOS患者體重，一方面所納入的研究群體體重基數(shù)不一致且干預(yù)的方式的差異可能影響了Meta分析結(jié)果，另一方面，幾項(xiàng)研究中硒制劑并未顯著影響PCOS患者的能量攝入，很難短時(shí)間減低體重。

PCOS常見的臨床表現(xiàn)是胰島素抵抗和高糖血癥。研究提示硒制劑可以通過顯著提高過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR- γ）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 （glut-1）的基因表達(dá)水平來改善糖代謝異常[17]。但臨床研究對于硒制劑在改善糖代謝異常方面，研究結(jié)論卻不一致，一方面硒過量暴露可能增加罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[28]，甚至還會(huì)增加糖尿病病人高血糖并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[29]，另一個(gè)方面，也有研究提示硒制劑可以降低妊娠糖尿病患者的血糖水平并改善胰島素抵抗[30]。本次Meta分析的結(jié)果中，硒制劑在改善PCOS患者空腹血糖、胰島素水平和胰島素抵抗并無明顯作用，也提示硒制劑在改善PCOS糖代謝方面的作用尚需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。PCOS患者血脂異常與肥胖、胰島素抵抗和高雄激素血癥密切相關(guān)[31]，血脂異?？赡軐?dǎo)致PCOS患者生殖障礙和罹患心血管疾病。硒可以上調(diào)脂代謝相關(guān)酶如脂蛋白（a）[LP （a）]、低密度脂蛋白受體（LDLR）的基因表達(dá)水平來調(diào)節(jié)脂代謝[32]，但硒制劑在調(diào)節(jié)PCOS患者血脂代謝上的效果卻不一致。Shabani[9]的研究提示，每天200 μg的硒制劑干預(yù)12周可以顯著降低PCOS患者血清甘油三酯、低密度脂蛋白和膽固醇水平，但是Rashidi的研究卻發(fā)現(xiàn)硒制劑干預(yù)后PCOS患者血清甘油三酯水平卻明顯升高[10]。Meta分析的結(jié)果也提示，硒制劑對血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平無明顯作用，僅對血清膽固醇有一定的改善作用。

高雄激素血癥是PCOS的又一重要臨床特征，胰島素抵抗引發(fā)的高胰島素血癥，又加劇了高雄激素血癥和LH-FSH比例的增加[33]。高雄激素血癥典型的臨床表現(xiàn)有月經(jīng)稀發(fā)，閉經(jīng)或功能失調(diào)性子宮出血等月經(jīng)改變，不排卵、不孕等。3項(xiàng)研究探究了硒對于PCOS患者激素的影響，但研究結(jié)果不一，Meta分析提示硒對于PCOS患者激素水平無明顯作用，但納入的研究少，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。

雖然本次納入的研究質(zhì)量均較高，但是依舊存在一定的局限性，包括：（1）硒制劑使用的時(shí)間和種類不同，有單純硒劑、也有硒劑聯(lián)合益生菌，干預(yù)時(shí)間也從8周到3月不等。（2）納入的研究和病例總數(shù)偏少將影響Meta分析的結(jié)果。（3）研究多集中在中東地區(qū)，不同地區(qū)飲食習(xí)慣和地域差異將影響PCOS患者硒的本底值，PCOS患者體內(nèi)硒水平高低同樣可能影響硒制劑干預(yù)的結(jié)果。

綜上所述，硒制劑并不能有效降低PCOS患者體重、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂水平和緩解高雄激素血癥。考慮到納入的文章和病例較少，且缺乏全球其它地區(qū)的相關(guān)研究。硒制劑作為PCOS的輔助治療手段，今后需要更多的研究來探究其在PCOS中的作用和具體機(jī)制。

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Effect of Selenium Preparations on Polycystic Ovary Syndrome：A Meta-Analysis

JIN Xin1，HUANG Hui2，DAI Zhu2，TIAN Meng-xing1，HU Ren-chong1，ZUO Xue-zhi3，XU Xian-tian2

（1Clinical Nutrition Department，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China;2 Department of Pharmacy，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China;3 Clinical Nutrition Department，Tongji Hospital，Wuhan 430015，China ）

Abstract：【Objective】 To investigate the effect of selenium preparations on polycystic ovarian syndrome.【Method】 The databases including Pubmed，Medline，Embase，Cochrane Library，CBM were searched.Randomized controlled studies of selenium supplements on polycystic ovarian syndrome patients were collected.The literature was selected accordance with inclusion and exclusion criteria.The quality of the research was evaluated by Cochrane System Evaluator Manual 5.3，and the meta-analysis was carried out by Stata 15.0 statistical software.【Result】 A total of 9 RCTs （509 patients）were included.Meta-analysis showed that there were no significant differences in the weight，fasting plasma glucose，insulin level，HOMA-IR，triglycerides，low density lipoprotein，testosterone，follicle stimulating hormone;luteinizing hormone between two groups.The total cholesterol level of the selenium preparation intervention group was lower than that of the control group.【Conclusion】 Supplementation of selenium preparation has no obvious effect on reducing weight，improving insulin resistance，regulating blood lipid level and relieving hyperandrogen in polycystic ovarian syndrome patients.

Keywords：selenium;polycystic ovary syndrome;insulin resistance;hyperandrogen;Meta-analysis

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：81673161）。

作者簡介：金 鑫（1988— ），男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：臨床營養(yǎng)、膳食結(jié)構(gòu)。

通信作者：徐馨甜（1989— ），女，碩士研究生，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。