內(nèi)側(cè)前額葉皮層與神經(jīng)精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

亓思豪，洪 浩

(中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥理系，江蘇 南京 211198)

內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)是一個(gè)具有多種細(xì)胞類型的皮層區(qū)域，既能接收來(lái)自不同腦區(qū)的輸入信息，又能整合信息并傳送至其他皮層和皮層下區(qū)域，在腦功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。mPFC已被證明參與多種神經(jīng)精神疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病和帕金森病等[1-2]。而且，mPFC與認(rèn)知、記憶、社交、獎(jiǎng)賞行為等腦活動(dòng)過(guò)程也有密切關(guān)系。因此，探討這些神經(jīng)精神活動(dòng)過(guò)程中mPFC神經(jīng)環(huán)路的改變及其分子機(jī)制，將有助于理解這些神經(jīng)精神疾病的病理生理學(xué)機(jī)制。

藥理學(xué)操縱、光纖記錄、鈣成像技術(shù)、化學(xué)與光遺傳技術(shù)及電生理等多種實(shí)驗(yàn)方法的應(yīng)用加快了對(duì)mPFC在多種神經(jīng)精神疾病中的研究進(jìn)程。本文首先簡(jiǎn)要概述嚙齒類動(dòng)物mPFC的解剖特點(diǎn)，包括細(xì)胞類型、解剖分區(qū)及與主要腦區(qū)連接；然后從mPFC的環(huán)路水平，綜述其傳入和傳出神經(jīng)元在不同神經(jīng)精神活動(dòng)過(guò)程中的作用及其近5年來(lái)在分子機(jī)制研究方面取得的進(jìn)展，旨在為研究神經(jīng)精神疾病的防治策略提供新的思路。

1 mPFC的解剖特點(diǎn)

1.1 細(xì)胞類型mPFC神經(jīng)元主要包括興奮性神經(jīng)元(大約占0.80-0.90)和抑制性GABA能神經(jīng)元(大約占0.10-0.20)[1]。興奮性神經(jīng)元主要分布在除第Ⅰ層之外的第II-VI層，細(xì)胞大小、樹(shù)突形態(tài)和放電特性在不同層間存在差異。除此之外，mPFC中GABA能神經(jīng)元可分為幾個(gè)亞群，其中小清蛋白(parvalbumin，PV)中間神經(jīng)元約占GABA能神經(jīng)元的0.40，生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SST)中間神經(jīng)元約占0.30，表達(dá)五羥色胺3a受體的神經(jīng)元約占0.30[3]。

1.2 解剖分區(qū)在嚙齒類動(dòng)物中，依據(jù)細(xì)胞類型的差異，mPFC沿背側(cè)至腹側(cè)被劃分為4個(gè)不同的神經(jīng)解剖學(xué)亞區(qū)：內(nèi)側(cè)中央前區(qū)(medial precentral area，PrCm)、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)、前邊緣皮層(prelimbic cortex，PL)和下邊緣皮層(infralimbic cortex，IL)。 mPFC依據(jù)其組織特點(diǎn)被劃分為6層(layers Ⅰ-Ⅵ)。Layer Ⅰ處于最淺表側(cè)且神經(jīng)元稀疏，主要分布mPFC淺層和其他腦區(qū)的纖維；Layers Ⅱ/Ⅲ和layers Ⅴ/Ⅵ包含大量錐體神經(jīng)元，其中Layers Ⅱ/Ⅲ主要接收皮層和丘腦的輸入，Layers Ⅴ神經(jīng)元可投射到紋狀體和丘腦，而Layers Ⅵ神經(jīng)元投射到丘腦而非紋狀體；Layer Ⅳ在嚙齒類動(dòng)物中很少提及。

1.3 腦區(qū)連接mPFC接受來(lái)自多個(gè)腦區(qū)的功能性投射，例如來(lái)自伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和腹側(cè)背蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺能投射，海馬、丘腦和杏仁核的谷氨酸能投射，基底前腦的膽堿能投射和中縫背核(dorsal raphe nucleus，DRN)的5-羥色胺能投射。mPFC的傳出神經(jīng)纖維主要投射至皮層和皮層下腦區(qū)，例如DRN、外側(cè)僵核(lateral habenular nucleus，LHB)、NAc、紋狀體、丘腦和基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala，BLA)等。其中谷氨酸能神經(jīng)元投射到NAc、VTA、BLA和紋狀體，除此之外，mPFC的GABA能神經(jīng)元也可投射到NAc。

2 mPFC與神經(jīng)精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

2.1 參與抑郁抑郁癥是一種常見(jiàn)的神經(jīng)精神障礙，具有高患病率和高致殘率等特點(diǎn)，單一神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)已無(wú)法解釋抑郁發(fā)病的所有癥狀，研發(fā)焦點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向影響多個(gè)腦區(qū)和遞質(zhì)系統(tǒng)功能的環(huán)路水平異常。mPFC是參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵腦區(qū)之一，它在抑郁癥的情感缺陷中起關(guān)鍵作用。

mPFC作為腦內(nèi)情感樞紐接受多個(gè)腦區(qū)信息輸入，Miller等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)，mPFC接收丘腦背內(nèi)側(cè)核(medial dorsal thalamus，MDT)和腹側(cè)海馬(ventral hippocampus，vHipp)的輸入，mPFC接受MDT的輸入在行為絕望中具有作用，而vHipp與mPFC連接在抑郁中的作用并未說(shuō)明。Carreno等[6]研究表明，激活vHipp-mPFC通路可以產(chǎn)生與氯胺酮類似的快速抗抑郁作用，這些研究加深了對(duì)mPFC輸入連接在抑郁中發(fā)揮作用的理解。2015年，Duman團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)光激活mPFC神經(jīng)元可以產(chǎn)生快速且持續(xù)的抗抑郁作用，但發(fā)揮作用的具體神經(jīng)元類型并未闡明。2019年，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，mPFC中表達(dá)多巴胺1型受體(dopamine receptor D1，Drd1)的興奮性神經(jīng)元介導(dǎo)mPFC激活產(chǎn)生的快速抗抑郁作用，激活和抑制mPFCDrd1-BLA環(huán)路，實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠抑郁樣行為的雙向調(diào)控。該項(xiàng)研究從環(huán)路水平明確了mPFC特定類型神經(jīng)元與下游腦區(qū)連接在快速抗抑郁中的作用[7]。

大量研究證明慢性應(yīng)激可以改變mPFC中某些分子表達(dá)，引起神經(jīng)元萎縮和突觸損傷，從而導(dǎo)致抑郁樣行為的發(fā)生。2016年7月，Seo等[8]發(fā)現(xiàn)，慢性束縛應(yīng)激(chronic restraint stress，CRS)導(dǎo)致小鼠PL中的多功能蛋白p11顯著下調(diào)，并伴隨出現(xiàn)抑郁樣行為，通過(guò)抗抑郁藥治療可逆轉(zhuǎn)CRS后的p11下調(diào)，同時(shí)改善抑郁樣行為。2018年1月，Wohleb等[9]利用慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激(chronic unpredictable stress，CUS)模型，研究抑郁過(guò)程中mPFC神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用。mPFC中集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF1)的敲低阻止了由CUS引起的行為缺陷。這項(xiàng)研究揭示了應(yīng)激誘導(dǎo)的CSF1的升高引發(fā)了mPFC的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)重塑，加快了突觸損傷和抑郁樣行為的發(fā)展。當(dāng)前分子水平研究通過(guò)結(jié)合不同應(yīng)激模型，旨在找到調(diào)節(jié)負(fù)性情緒的關(guān)鍵因子，這將有助于理解抑郁癥中的分子與細(xì)胞機(jī)制。

2.2 參與焦慮嚙齒類動(dòng)物mPFC是表達(dá)焦慮樣行為的必需腦區(qū)。當(dāng)前極少證據(jù)證明通過(guò)光遺傳和化學(xué)遺傳手段急性刺激mPFC神經(jīng)元可以改變焦慮樣行為。隨著病毒應(yīng)用技術(shù)的進(jìn)步，mPFC如何在環(huán)路水平上參與焦慮進(jìn)程被逐漸揭示。

2016年2月，Padilla-Coreano等[11]發(fā)現(xiàn)，使用攜帶CaMKIIα啟動(dòng)子的腺相關(guān)病毒抑制vHipp-mPFC環(huán)路發(fā)揮抗焦慮作用。此項(xiàng)研究提供了mPFC接受vHipp的輸入?yún)⑴c焦慮的行為和生理學(xué)證據(jù)。另一方面，研究mPFC的輸出環(huán)路在焦慮中的作用也取得較大進(jìn)展。mPFC到DRN的興奮性神經(jīng)元通路已被證明參與抑郁進(jìn)程，然而其在焦慮中發(fā)揮的具體作用并不知曉。2020年3月，F(xiàn)aye等[12]研究報(bào)道，光遺傳激活mPFC-DRN的興奮性神經(jīng)元通路可以降低焦慮。此項(xiàng)研究加深了人們對(duì)mPFC-DRN通路的理解，為探究其在不同神經(jīng)精神疾病中的作用提供了思路。先前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)光刺激BLA-mPFC通路增加焦慮樣行為，但mPFC到BLA的投射在焦慮行為中的作用并未闡明。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)CRS增強(qiáng)了背內(nèi)側(cè)前額葉皮層(dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC)對(duì)BLA 投射神經(jīng)元(projection neurons，PNs)的興奮性傳遞，導(dǎo)致dmPFC-BLAPNs通路的興奮-抑制失衡，激活dmPFC-BLA通路可以減輕CRS導(dǎo)致的焦慮樣行為，這項(xiàng)研究為討論BLA和mPFC的交互連接在焦慮中的作用提供了更多證據(jù)。2020年12月，Yin等[14]的最新研究中再次指出了dmPFC在焦慮行為中發(fā)揮的作用，該研究發(fā)現(xiàn)存在dmPFC到腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG)的興奮性神經(jīng)元通路，激活dmPFC-vlPAG神經(jīng)通路發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)。

2.3 參與社交社交行為是動(dòng)物最基本的行為之一，社交行為缺陷代表了包括精神分裂癥和自閉癥在內(nèi)的多種精神障礙的常見(jiàn)病理特征。大量研究表明mPFC神經(jīng)活動(dòng)對(duì)嚙齒類動(dòng)物的社交行為至關(guān)重要。

先前研究表明部分mPFC神經(jīng)元在社交行為過(guò)程中活動(dòng)增強(qiáng)，雙側(cè)損傷mPFC神經(jīng)元降低社交能力。最近研究發(fā)現(xiàn)，操縱BLA到mPFC通路可以雙向調(diào)節(jié)社交行為[15]，而mPFC作為輸出端可投射至NAc、BLA和丘腦。激活PL-NAc通路可以降低社交偏好[16]。mPFC與BLA的聯(lián)系在社交行為中的作用也被說(shuō)明，激活PL-BLA或抑制IL-BLA環(huán)路會(huì)損傷社交行為。Yamamuro等[17]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠幼年時(shí)期進(jìn)行孤立社交會(huì)使得成年小鼠社交能力下降，抑制mPFC到丘腦室旁核后側(cè)(posterior paraventricular thalamus，pPVT)環(huán)路表現(xiàn)出社交障礙，激活mPFC-pPVT能夠挽救小鼠幼年時(shí)期社交孤立帶來(lái)的社交能力損傷。

此外，小鼠缺乏某些分子的表達(dá)也顯示出mPFC神經(jīng)活動(dòng)的改變，并表現(xiàn)出異常的社交行為。2018年8月，Nie等[18]研究發(fā)現(xiàn)，敲除Toll樣受體能改善社交挫敗應(yīng)激小鼠的社交回避。Shinohara等[19]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期社交挫敗應(yīng)激降低小鼠mPFC多巴胺1型受體的表達(dá)，敲減多巴胺1型受體增加了社交挫敗誘導(dǎo)的社交回避。2019年4月，Torres-Berrío等[20]發(fā)現(xiàn)，在mPFC興奮性神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)miR-218可阻斷CSDS誘導(dǎo)的社交回避。

2.4 參與記憶mPFC參與記憶進(jìn)程早有報(bào)道，有研究表明mPFC選擇性參與長(zhǎng)期記憶，而其他研究發(fā)現(xiàn)mPFC的失活會(huì)損害前一天恐懼記憶的回憶，因此mPFC也參與短期記憶進(jìn)程。臨床研究表明，mPFC的損傷會(huì)破壞情景記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)和時(shí)序記憶。功能成像揭示了在情景記憶編碼和提取過(guò)程中mPFC顯著激活，這些發(fā)現(xiàn)支持了mPFC對(duì)情景記憶至關(guān)重要。mPFC在記憶進(jìn)程中發(fā)揮的具體作用在不斷顯現(xiàn)。

mPFC接收廣泛的輸入信息在不同類型記憶中發(fā)揮作用，mPFC接受背側(cè)CA1(dorsal CA1，dCA1)、中間CA1(intermediate CA1，iCA1)和腹側(cè)CA1(ventral CA1，vCA1)的投射，2017年2月，Barker等[21]發(fā)現(xiàn)dCA1-mPFC參與物體的時(shí)序記憶，而iCA1-mPFC參與物體的位置記憶。Kim等[22]研究指出vCA1-mPFC通路參與情景恐懼記憶的獲得和提取。研究發(fā)現(xiàn)，vHipp-mPFC通路在恐懼消退過(guò)程中發(fā)揮重要作用[23]，vHipp-IL的投射能夠雙向調(diào)節(jié)條件恐懼的回憶[24]。另一方面，mPFC向許多核團(tuán)發(fā)送功能性投射在記憶進(jìn)程中發(fā)揮必不可少的作用。Milton等[25]以運(yùn)動(dòng)引起的厭食癥為模型，發(fā)現(xiàn)抑制mPFC到伏隔核外殼區(qū)通路提高了認(rèn)知靈活性。mPFC-MDT通路被證明在工作記憶進(jìn)程中具有重要作用[26]。Ramanathan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，抑制mPFC到丘腦連結(jié)核通路破壞了恐懼記憶的消退?？傊?，通過(guò)這些研究mPFC在情景記憶、工作記憶和恐懼記憶進(jìn)程中所扮演的作用不斷清晰。

2.5 參與獎(jiǎng)賞獎(jiǎng)賞環(huán)路是指腦內(nèi)參與獎(jiǎng)賞行為的神經(jīng)元或其纖維連接所構(gòu)成的環(huán)路聯(lián)系，先前研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)電刺激mPFC具有獎(jiǎng)賞效應(yīng)，κ-阿片受體激動(dòng)劑局部注射至mPFC產(chǎn)生條件位置厭惡，這些研究說(shuō)明mPFC參與構(gòu)成獎(jiǎng)賞環(huán)路。但mPFC內(nèi)哪種類型神經(jīng)元或協(xié)調(diào)其他哪些核團(tuán)參與具體獎(jiǎng)賞進(jìn)程仍然未知。

mPFC作為VTA多巴胺神經(jīng)元的下游靶點(diǎn)，其在獎(jiǎng)賞行為中的作用一直備受關(guān)注。2019年8月，Jiang等[28]利用電生理和光遺傳等手段首次揭示了嗎啡通過(guò)協(xié)調(diào)PL抑制性神經(jīng)元上的不同受體，降低錐體神經(jīng)元的抑制性輸入從而提高獎(jiǎng)賞效應(yīng)。電刺激mPFC可能會(huì)激活來(lái)自VTA的多巴胺神經(jīng)元，從而引起多巴胺釋放增加起到獎(jiǎng)賞作用。但后來(lái)的研究否定了這種假設(shè)，提示mPFC參與獎(jiǎng)賞作用并不依賴于多巴胺。mPFC-NAc的興奮性神經(jīng)元通路一直被認(rèn)為介導(dǎo)獎(jiǎng)賞相關(guān)行為，近期研究通過(guò)遺傳學(xué)手段發(fā)現(xiàn)刺激頻率達(dá)到一定強(qiáng)度后，激活mPFC-NAc通路才會(huì)對(duì)獎(jiǎng)賞行為產(chǎn)生影響。此外，mPFC還投射到腳腦橋和側(cè)向被蓋核，它們又分別向VTA發(fā)送谷氨酸能和膽堿能投射，mPFC協(xié)調(diào)腦腳橋、側(cè)向被蓋核與VTA的多突觸環(huán)路在獎(jiǎng)賞行為中發(fā)揮重要作用。

3 小結(jié)與展望

許多神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中伴隨mPFC分子和神經(jīng)環(huán)路的改變。隨著光纖記錄、化學(xué)遺傳、光遺傳和電生理等技術(shù)迅猛發(fā)展，對(duì)于mPFC腦區(qū)的研究也更加精確和細(xì)致。研發(fā)焦點(diǎn)逐漸從單一研究興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元的功能轉(zhuǎn)向神經(jīng)元的各個(gè)亞型，逐漸從研究某一類型神經(jīng)元的功能轉(zhuǎn)向局部神經(jīng)元的交互作用[28-29]，使得mPFC參與神經(jīng)疾病的作用機(jī)制體現(xiàn)得更加準(zhǔn)確、清晰。

然而，仍然存在許多問(wèn)題與挑戰(zhàn)，如神經(jīng)精神疾病愈發(fā)顯現(xiàn)多種癥狀共發(fā)的現(xiàn)象，如：抑郁與焦慮并發(fā)[9, 18]、抑郁導(dǎo)致記憶受損、疼痛與焦慮的并存[14]等；mPFC中還有許多分子的功能尚未闡明，分子與環(huán)路在眾多腦病中的相互作用也未充分理解。因此，在今后探究mPFC在神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮的作用將更集中在mPFC中分子的作用機(jī)制及分子和環(huán)路的相互作用，將更集中在解決多種疾病共發(fā)的難題。