淺談強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)生物制劑治療進(jìn)展

姜平 魏凱 金曄華

【摘 要】 強(qiáng)直性脊柱炎傳統(tǒng)治療策略僅限于非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物;然而臨床中卻存在著更精確、更高效治療的需求。自從引入腫瘤壞死因子-α抑制劑以來，強(qiáng)直性脊柱炎的治療發(fā)生了革命性的變化。隨后，白細(xì)胞介素-17抑制劑、白細(xì)胞介素-23抑制劑、Janus激酶抑制劑的相繼出現(xiàn)，成為治療強(qiáng)直性脊柱炎的新希望。回顧并總結(jié)近20年來腫瘤壞死因子-α抑制劑等生物制劑在強(qiáng)直性脊柱炎治療上的現(xiàn)狀及發(fā)展，為臨床用藥提供參考。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎;生物制劑;腫瘤壞死因子-α抑制劑;白細(xì)胞介素-17抑制劑;白細(xì)胞

介素-23抑制劑;Janus激酶抑制劑;研究進(jìn)展;綜述 強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性、進(jìn)行性、炎性風(fēng)濕病。遺傳因素與AS關(guān)系密切，約90%的AS患者存在與人類白細(xì)胞抗原-B27（HLA-B27）等遺傳標(biāo)記的關(guān)系[1]。最近的一項研究顯示，TLR7基因的較低拷貝數(shù)是男性對AS易感性的標(biāo)志，但在女性中起保護(hù)作用[2]。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在AS活躍期的監(jiān)測和臨床診斷中具有重要作用[3]。而對TNF-α的特異性抑制劑，也已在臨床上大量應(yīng)用于AS的治療，并取得良好的療效[4]。CICCIA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在AS患者中，產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17（IL-17）的3型固有淋巴樣細(xì)胞不僅在外周血液、滑液和骨髓中增加，在腸道中也增加，這支持了腸道和關(guān)節(jié)疾病之間存在聯(lián)系的理論。研究表明，IL-17和IL-23在AS患者的外周血和骨組織中是升高的，IL-23/IL-17軸介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是AS的發(fā)病機(jī)制之一[6]。總之，AS的發(fā)病機(jī)制可能不是異質(zhì)性的，許多炎癥途徑也與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)[7]。目前，治療AS的生物制劑主要包括腫瘤壞死因子-α抑制劑（TNFi）、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑和Janus激酶（JAK）抑制劑等，本文主要針對這些靶向精準(zhǔn)治療AS的相關(guān)藥物進(jìn)行綜述。

1 TNFi

TNFi已被證明能有效改善AS患者的腰椎前凸畸形[8]?？筎NF抗體的結(jié)合可以阻斷這種細(xì)胞因子與細(xì)胞受體的相互作用，從而防止關(guān)節(jié)軟骨和骨的炎癥和破壞。TNF-α可能通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin途徑直接調(diào)節(jié)新骨形成。最近的一項研究也表明，核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）基因的多態(tài)性增加了AS強(qiáng)直的發(fā)生風(fēng)險[9]?，F(xiàn)在可用于臨床治療AS的TNFi，主要包括英夫利西單抗（IFX）、阿達(dá)木單抗（ADA）、戈利木單抗（GOL）及依那西普（ETN）等。

1.1 IFX IFX是一種針對TNF的嵌合單克隆免疫球蛋白G1（IgG1），它已被批準(zhǔn)用于治療免疫性炎性疾病[10]。RAHMAN等[11]納入389例AS患者采用IFX治療，結(jié)果顯示，在IFX隊列中觀察到基線病程顯著減少，2005年至2008年、2009年至2012年、2013年至2015年的中位數(shù)分別為8.0年、3.5年、1.0年（P < 0.001）;Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI評分）逐漸降低，分別為6.3分、5.9分和5.1分（P < 0.001）;醫(yī)生總體評價（MDGA）評分也逐漸降低，分別為6.8分、6.1分和6.2分（P < 0.001）;晨僵時間為78.4 min、66.7 min和46.9 min（P < 0.001）;紅細(xì)胞沉降率為26.9 mm·h-1、20.2 mm·h-1和19.6? mm·h-1（P < 0.003）;C反應(yīng)蛋白為18.8 mg·L-1、19.0 mg·L-1和13.8 mg·L-1（P = 0.045）。隨著時間的推移，IFX的治療顯著改善了疾病參數(shù)。

1.2 ADA ADA是第一個對人TNF具有很高親和力的完全人單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療AS。KOBAYASHI等[12]研究納入AS患者403例，自首次使用ADA治療并持續(xù)24周，評估患者的Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）評分變化以及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果表明，在第12周和第24周，有181例和143例患者獲得了BASDAI評分，分別為2.3分和2.4分;至第12周較前減少1.9分，第24周減少2.0分（P < 0.000 1）。安全性分析顯示，其總體安全性良好，并與經(jīng)ADA治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者相比，不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似。

1.3 GOL GOL是一種完全人源性抗腫瘤壞死因子IgG1單克隆抗體。在活動性AS患者的3期GO-ALIVE試驗中，隨機(jī)接受GOL的患者中有73.3%達(dá)到了ASAS20反應(yīng)，而安慰劑患者則為26.2%;在第52周時，所有接受GOL治療的患者中有69.5%達(dá)到了ASAS20反應(yīng)，而56.2%達(dá)到了ASAS40反應(yīng);經(jīng)過1年的GO-ALIVE試驗的安全事件與治療AS的其他抗TNF治療一致[13]。

1.4 ETN ETN是一種基因工程改造的二聚體融合蛋白，它可作為TNF-α的競爭性抑制劑[14]。MAKSYMOWYCH等[15]進(jìn)行ETN 50 mg治療脊柱關(guān)節(jié)炎患者48周研究，結(jié)果表明，在第12周，ETN組33%的患者達(dá)到了主要的ASAS40反應(yīng)，而安慰劑組的這一比例為15%（P < 0.01）;重要的是，與安慰劑組相比，ETN組患者第12周時骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的MRI骨關(guān)節(jié)炎評分也有更明顯的降低。LI等[16]評價ETN對89例活動期AS患者骨密度的影響，研究組給予ETN每周50 mg皮下注射，療程1年，用雙能X線骨密度儀測定腰椎和股骨頸骨密度，用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物血清Ⅰ型膠原C端肽和血清Ⅰ型前膠原N肽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者脊柱和股骨頸骨密度基線明顯改善。

TNFi可降低MRI檢測到的骨關(guān)節(jié)炎癥水平，已經(jīng)確立了有效性和安全性，但也有自身的局限性。例如，約20%～40%的患者對TNFi藥物沒有反應(yīng)或不能耐受，從而突出了需要替代療法的急迫性[17]。而隨著對AS免疫通路認(rèn)識的加深，已經(jīng)確定了一些有希望的治療靶點，包括IL-17[18]。

2 IL-17抑制劑IL-17是AS中最活躍的細(xì)胞因子之一，通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化因子受體（RANK）直接促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，并與TNF-α一起發(fā)揮作用，通過RANK-RANKL系統(tǒng)觸發(fā)骨破壞，并通過表達(dá)Dickkopf相關(guān)蛋白1（Dkk1）抑制骨形成，從而抑制Wnt途徑[19]。IL-17具有雙重作用，因為它不僅可以通過與TNF-α的互補(bǔ)作用促進(jìn)骨破壞，而且可以促進(jìn)炎癥部位或暴露在機(jī)械應(yīng)力下的骨形成[20]。而其中最直接的方法是用抗IL-17的單克隆抗體干擾IL-17，其他的可能性是通過抗IL-17受體抗體或間接抑制IL-23來實現(xiàn)的[21]。因此，IL-17通路為AS新療法的開發(fā)提供了一個很有前途的靶點。

2.1 蘇金單抗 IL-17A是一種促炎細(xì)胞因子，其抑制劑蘇金單抗在減輕AS的癥狀和體征方面顯示出顯著的療效。MARZO等[22]對蘇金單抗進(jìn)行了一項為期5年的Ⅲ期臨床試驗，共有219例活動性AS患者納入研究，蘇金單抗75 mg或150 mg，每周1次，1個月之后改為每月1次。結(jié)果顯示，蘇金單抗150 mg、75 mg和安慰劑在第16周時ASAS40的緩解率分別為36%、26%和11%。而針對未接受TNFi治療的患者，蘇金單抗150 mg、75 mg和安慰劑治療的患者ASAS20緩解率分別為68.2%、51.1%和31.1%。蘇金單抗是第一個在AS的Ⅲ期臨床試驗中證明有效的抗IL-17A藥物。結(jié)果表明，IL-17A在AS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。對于安全性，BAETEN等[23]研究顯示，在使用蘇金單抗的前16周內(nèi)，其感染率比安慰劑較低。其中念珠菌感染率為每100例中有0.9例，而葡萄膜炎發(fā)病率為每100例中有1.4例[24]。

2.2 伊克珠單抗 伊克珠單抗是一種IL-17A單克隆抗體，目前在國外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、活動性AS[25]。一項研究將341例活動期未接受過生物制劑治療的AS患者，隨機(jī)分為2周80 mg、4周80 mg、ADA 2周40 mg和安慰劑組。16周時ASAS40的緩解率分別為52%、48%、36%，明顯優(yōu)于安慰劑組（18%）。結(jié)果表明，伊克珠單抗在改善AS的體征和癥狀方面是有效的，且在改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量和減少M(fèi)RI上的炎癥方面也是有效的[26]。

2.3 比美吉珠單抗 比美吉珠單抗是一種在研新型人源化單克隆IgG1抗體，可有效中和IL-17A和IL-17F，起雙重抑制劑的作用[27]。目前，比美吉珠單抗的臨床適應(yīng)癥有多種，包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和AS（目前所有適應(yīng)癥均處于Ⅲ期）[28]。一項為期48周的臨床試驗納入303例中度至重度AS成年患者，在第12周時，接受比美吉珠單抗的患者中47%癥狀改善至少40%，而接受安慰劑的患者中有13%達(dá)到主要治療終點[29]。由于藥物作用機(jī)理相似，比美吉珠單抗的安全性與市售IL-17抑制劑蘇金單抗和伊克珠單抗相當(dāng)[30]。

2.4 尼塔奇單抗（NTK） NTK是一種人源化靶向IL-17的嵌合型IgG1單抗，其對AS治療的臨床研究正在進(jìn)行中。一項研究納入了89例活動期AS患者，隨機(jī)分為皮下注射40 mg、80 mg或120 mg NTK組及安慰劑組，每2周注射1次，直至第12周。結(jié)果顯示，NTK組與安慰劑組比較，NTK劑量分別為40 mg、80 mg和120 mg時，治療16周ASAS20緩解率分別為72.73%、81.82%和90.91%。且未觀察到劑量依賴性毒性或嚴(yán)重不良事件，而起效最快、安全性最好的最有效劑量是120 mg[31]。NTK的臨床開發(fā)將繼續(xù)進(jìn)行，有望在未來獲得批準(zhǔn)應(yīng)用到AS的治療中。

目前國際或國內(nèi)建議將TNFi作為首選生物制劑，主要是因為與蘇金單抗等IL-17抑制劑相比，TNFi有更多的經(jīng)驗和更廣泛的藥物應(yīng)用背景。但隨著臨床經(jīng)驗的擴(kuò)大以及良好的比較和研究結(jié)果，情況可能會隨著時間的推移而改變。針對IL-17的新藥預(yù)期未來可能導(dǎo)致AS治療策略的改變。

3 IL-23抑制劑——瑞莎珠單抗

多項證據(jù)表明，IL-23是AS的一個很有前途的治療靶點[32]。瑞莎珠單抗[33]是一種人源化IgG1單克隆抗體，在治療AS方面，MACHADO等[34]進(jìn)行了相關(guān)臨床研究，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在第12周接受瑞莎珠單抗治療的患者達(dá)到ASAS40應(yīng)答的比例沒有明顯改善;在40周較長時間的治療也并沒有顯著提高ASAS40的達(dá)標(biāo)率。這項研究的結(jié)果挑戰(zhàn)了IL-23是AS發(fā)病機(jī)制和癥狀的相關(guān)驅(qū)動因素的觀點。瑞莎珠單抗在改善AS的體征和癥狀方面無效，盡管IL-23途徑與基因相關(guān)，但I(xiàn)L-23可能不是AS疾病發(fā)病機(jī)制和癥狀的相關(guān)驅(qū)動因素[35]。

4 JAK抑制劑

JAK通路是AS潛在的治療靶點[36]。酪氨酸激酶2（TYK2）、JAK1/2/3與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）是免疫細(xì)胞中支持和抗感染信號的中心傳遞者，因此，是免疫調(diào)節(jié)的有趣靶點。IL-23信號通路被認(rèn)為是在JAK2/TYK2激活時通過STAT3傳遞的，它對這些JAK產(chǎn)生抑制作用，這是穩(wěn)定和維持Th17細(xì)胞所必需的[37]。

4.1 托法替尼 托法替尼是JAK抑制劑，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。VAN DER HEIJDE等[38]進(jìn)行一項為期16周的臨床試驗研究，結(jié)果表明，每次5 mg，每日2次托法替尼治療，與安慰劑相比具有一定的優(yōu)越性，2組患者在12周后ASAS20緩解率分別為63%和40%。既往研究表明，托法替尼對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等多種炎性相關(guān)疾病有良好的治療效果，其對AS的臨床療效還需要進(jìn)一步研究，未來有可能成為治療AS的潛在靶向藥物。

4.2 烏帕替尼 烏帕替尼是一種在研口服JAK1選擇性抑制劑。美國食品藥品監(jiān)督管理局在

2019年8月批準(zhǔn)了烏帕替尼用于治療對甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。目前正在研究該藥應(yīng)用于銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和特應(yīng)性皮炎等多種炎性疾病[39]。相關(guān)研究表明，烏帕替尼15 mg對非甾體抗炎藥反應(yīng)不足或禁忌癥的活動期AS患者有效且耐受性良好[40]，這些數(shù)據(jù)支持了烏帕替尼治療軸性脊柱炎的進(jìn)一步研究。

此外，JAK1/2抑制劑在癌癥方面研究較多，GU等[41]的研究證明了IL-6在體內(nèi)外可通過JAK-STAT3信號通路直接促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移，通過JAK1/2抑制劑AZD1480靶向JAK1/2可以有效抑制IL-6介導(dǎo)的前列腺癌轉(zhuǎn)移，為進(jìn)一步開發(fā)JAK1/2抑制劑治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌提供了有力的理論依據(jù)。雖然目前針對JAK1/2與AS之間的研究較少，但JAK1/2抑制劑在其他疾病中的應(yīng)用證據(jù)可為進(jìn)一步研究JAK1/2抑制劑治療AS提供新的方向。

5 其他潛在靶向治療藥物及其潛在治療靶點

在早期活躍的骶髂關(guān)節(jié)炎中，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在這些炎癥中占主導(dǎo)地位。T細(xì)胞在AS發(fā)病機(jī)制中的潛在重要作用的證據(jù)來自AS與HLA-B27的關(guān)聯(lián)，T細(xì)胞靶向免疫治療在AS治療中具有重要意義[42]。CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）是一種表型和功能不同的淋巴細(xì)胞亞群，可預(yù)防多種自身免疫性疾病。與許多自身免疫性疾病一樣，Treg細(xì)胞的功能缺陷被認(rèn)為在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、AS等自身免疫或免疫介導(dǎo)的風(fēng)濕病的發(fā)生和發(fā)展中起著相關(guān)的作用。

6 小 結(jié)

隨著臨床醫(yī)生越來越多地了解量化疾病活動的重要性，并注重達(dá)到緩解或低疾病活動的目標(biāo)，患者將獲得更好的結(jié)果，而其他治療策略也正在研究中。目前關(guān)于AS尚缺乏某種公認(rèn)的能達(dá)到低疾病活動度、低花費(fèi)、高安全性的治療方案，但近年來隨著諸多新的臨床研究成果的出現(xiàn)，針對AS靶點研究的不斷發(fā)展，使AS有了更加合理的用藥依據(jù)，治療更加個體化、精準(zhǔn)化、高效化，極大地促進(jìn)了AS的規(guī)范化治療。

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收稿日期：2021-04-16;修回日期：2021-06-03