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    N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸對慢性乙型病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積患者的影響

    2021-09-10 08:39:28楊永生韓金鵬周惠娟
    西北藥學(xué)雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:膽汁酸淤積膽汁

    張 梅,楊永生*,韓金鵬,周惠娟

    (1.滄州市傳染病醫(yī)院肝病六科,滄州 061000;2.滄州市傳染病醫(yī)院藥劑科,滄州 061000;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院瑞金醫(yī)院傳染科,上海 200025)

    肝內(nèi)膽汁淤積是臨床常見肝病,是由多種原因?qū)е碌哪懼铣?、攝取、分泌障礙,引起膽汁排泄異常導(dǎo)致肝臟生理功能改變,對患者生活造成較大影響[1]。尤以慢性乙型病毒性肝炎患者較為常見,此時(shí)予以常規(guī)保肝治療效果欠佳,及時(shí)采取有效措施對膽汁淤積進(jìn)行針對性治療顯得尤為重要。熊去氧膽酸(UDCA)為一種非細(xì)胞毒性的膽汁酸,臨床研究表明其具有利膽、抗凋亡、抗氧化作用,還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,已廣泛應(yīng)用于肝膽疾病的治療[2],但仍存在一些患者治療效果較差。N-乙酰半胱氨酸(NAC)為還原型谷胱甘肽前體,研究證實(shí)其對肝細(xì)胞有良好的保護(hù)作用[3]。因此本研究擬通過NAC聯(lián)合UDCA對慢性乙型病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積患者進(jìn)行治療,探究其療效。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取慢性乙型病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積患者104例作為研究對象。其中男性62例,女性42例;年齡為37.9~72.8歲,平均(46.7±3.3) 歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為20.7~25.4 kg·m-2,平均(23.4±1.6) kg·m-2;病程為2.3~11.4年,平均(5.4±1.2) 年;乙型肝炎E抗原(HBeAg)陽性69例,陰性35例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《慢性乙型肝炎防治指南2015年版》[4]慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),血清堿性磷酸酶(ALP)>1.5×正常值上限且谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)>3×正常值上限,同時(shí)經(jīng)影像學(xué)檢查為肝內(nèi)膽汁淤積者;③病史資料完整者;④年齡<80歲;⑤本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意,患者及家屬簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期服用過皮質(zhì)類激素及免疫抑制劑患者;②有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病及血液病患者;③嚴(yán)重心、肺等氣管損傷者;③肝外膽管阻塞及合并肝癌患者;④有藥物禁忌者;⑤嚴(yán)重精神疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者均分為聯(lián)合組與對照組,每組52例。聯(lián)合組:男性28例,女性24例;年齡為26.2~75.4歲,平均(46.4±3.9) 歲;平均BMI為(23.2±1.5) kg·m-2;平均病程為(5.3±1.4) 年;HBeAg陽性34例,陰性18例。對照組:男性34例,女性18例;年齡為25.5~74.6歲,平均(46.9±4.1)歲;平均BMI為(23.6±1.8) kg·m-2;平均病程為(5.5±1.3) 年;HBeAg陽性35例,陰性17例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2治療方法 2組均予以抗乙型肝炎病毒治療及異甘草酸鎂、水飛薊賓保肝等常規(guī)治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予UDCA(Losan Pharma GmbH德國,規(guī)格:250 mg)治療,以10 mg·kg-1劑量口服,每日1次,連續(xù)治療4周。聯(lián)合組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用NAC注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司,規(guī)格:4 g)治療,取2支0.1 g·mL-1的葡萄糖注射液250 mL稀釋靜脈滴注,每日1次,連續(xù)治療1個(gè)月。

    1.3檢測方法 分別于治療前后檢測2組凝血功能相關(guān)指標(biāo),于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL,以3 000 r·min-1離心10 min后用于相關(guān)指標(biāo)檢測。①肝功能指標(biāo):采用Hitach7170S全自動(dòng)生化分析儀(日立公司)對總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平進(jìn)行監(jiān)測。②凝血功能指標(biāo):采用CA1500型全自動(dòng)血凝儀(日本Sysmex公司)對2組治療前后部分凝血活化酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)和凝血酶時(shí)間(TT)進(jìn)行檢測。③可溶性黏附分子-1(sVCAM-1)和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PLTP)水平采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)檢測,肝膽酸(CG)采用放射免疫分析法檢測,試劑盒均購自上海羽朵生物有限公司。④肝纖維化指標(biāo):Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、Ⅳ型前膠原(Ⅳ-C)和透明質(zhì)酸酶(HA)采用Elisa法檢測,試劑盒購自深圳安群生物工程有限公司。

    2 結(jié)果

    2.12組臨床癥狀比較 聯(lián)合組治療后相比對照組腹脹率明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    表1 2組臨床癥狀比較 (n=52)

    2.22組肝功能指標(biāo)比較 聯(lián)合組治療后相比對照組TBIL和AST水平明顯降低,ALB水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 2組肝功能指標(biāo)比較

    2.32組凝血功能比較 聯(lián)合組治療后APTT、PT、TT相比對照組明顯降低,F(xiàn)IB明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 2組治療前后凝血功能比較

    2.42組sVCAM-1、PLTP和CG水平比較 聯(lián)合組治療后相比對照組sVCAM-1、PLTP和CG水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

    表4 2組sVCAM-1、PLTP和CG水平比較

    2.52組血清肝纖維化指標(biāo)比較 聯(lián)合組治療后相比對照組PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

    表5 2組血清肝纖維化指標(biāo)比較

    2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為14.6%,與對照組(12.5%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

    表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n=52)

    3 討論

    乙型病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積患者一般伴有肝實(shí)質(zhì)性細(xì)胞損傷,影響膽紅素?cái)z取、排泄[6],患者常表現(xiàn)為乏力、食欲減退、尿色深黃等,多數(shù)患者伴有黃疸現(xiàn)象,長期膽汁淤積者常伴有脂肪及脂肪性維生素吸收功能障礙,嚴(yán)重威脅患者的生命健康[7]。UDCA是臨床常用來治療膽汁淤積性肝病的藥物,研究表明[8],其對機(jī)體內(nèi)源性膽汁酸與肝細(xì)胞膜的結(jié)合有一定抑制作用,可提高對內(nèi)源性膽汁酸的拮抗作用。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)[9],其還可中和腸肝循環(huán)中產(chǎn)生的毒性物質(zhì),對膽汁酸造成的肝細(xì)胞凋亡具有良好的抑制作用,亦可抑制巨噬細(xì)胞的激活以防止脂質(zhì)過氧化,從而達(dá)到抗氧化作用。還原型谷胱甘肽在人體肝臟內(nèi)含量最高,對維持細(xì)胞生物功能具有重要作用[10],NAC為機(jī)體細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽前體物質(zhì),可抑制胞外胱氨酸至半胱氨酸的轉(zhuǎn)化過程,從而實(shí)現(xiàn)解毒功能,常用于肝功能衰竭的早期治療[11]。另有研究發(fā)現(xiàn),NAC對機(jī)體自由基有良好的清除效果,具有明顯的抗氧化作用,可改善肝臟血流動(dòng)力學(xué)及肝臟微循環(huán),促進(jìn)肝臟細(xì)胞的修復(fù),其還可通過減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度以改善肝細(xì)胞炎癥狀態(tài)[12]。

    臨床常采用TBIL、ALB和AST指標(biāo)對患者肝功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。TBIL可作為反應(yīng)肝臟容積及肝功能的重要指標(biāo)[13],ALB和AST與肝代謝功能密切相關(guān)[14]。正常生理狀態(tài)下其在血液中的水平基本穩(wěn)定,當(dāng)肝性疾病發(fā)生時(shí),其水平明顯異常[15]。本研究中聯(lián)合組治療后TBIL和AST水平較對照組明顯降低,ALB水平明顯升高(P<0.05),表明二者聯(lián)合用藥可明顯改善慢性病毒性乙型肝炎肝硬化患者的肝功能,與既往研究相似[16],其原因可能為UDCA穩(wěn)定肝細(xì)胞結(jié)構(gòu),而NAC的抗氧化作用減輕了肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng),二者聯(lián)用改善了肝臟局部細(xì)胞血液微循環(huán),肝細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)緩解,肝功能得到明顯改善。同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn),2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明二者聯(lián)合用藥有良好的安全性。

    肝臟作為凝血因子及纖維溶原系統(tǒng)相關(guān)蛋白合成主要?dú)夤?,對機(jī)體凝血功能穩(wěn)定至關(guān)重要。乙型病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積患者由于肝細(xì)胞損傷,其肝功能受損嚴(yán)重,引起肝細(xì)胞合成凝血因子障礙,造成凝血功能異常,臨床表現(xiàn)為FIB水平降低,APTT、PT和TT延長[17]。因此利用凝血功能相關(guān)指標(biāo)檢測對肝病的診斷及治療具有一定的意義。以往研究[18]表明,NAC治療可明顯改善肝炎患者凝血功能。本研究對2組治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),2組治療后APTT、PT和TT較治療前明顯降低,F(xiàn)IB明顯升高(P<0.05),且聯(lián)合組治療后APTT、PT和TT明顯低于對照組,F(xiàn)IB水平明顯高于對照組(P<0.05),結(jié)論與上述文獻(xiàn)研究結(jié)果相符。同時(shí)本研究對2組肝纖維化指標(biāo)進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組治療后肝纖維化指標(biāo)PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平明顯低于對照組(P<0.05),亦提示NAC聯(lián)合UDCA對患者肝纖維化改善具有更好的效果,表明二者聯(lián)合用藥對于慢性乙型病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積性患者治療效果較單一用藥更佳。

    sVCAM-1為炎性因子之一,對血小板及白細(xì)胞間黏附有促進(jìn)作用,其血清水平的升高可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度[19]。多種炎癥因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等炎癥因子可直接作用于肝臟細(xì)胞,導(dǎo)致肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,肝臟器官血管微循環(huán)障礙,血流減少,導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧缺血的產(chǎn)生,肝功能進(jìn)一步惡化引起膽汁淤積。研究證實(shí),慢性肝病患者血漿sVCAM-1水平明顯升高,且與病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。GC為膽酸與甘氨酸相結(jié)合形成的膽酸,正常機(jī)體組織中表達(dá)量較低。慢性乙型病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積患者由于肝臟細(xì)胞受損嚴(yán)重,膽汁酸代謝異常,血清中GC水平明顯升高[20],因此,可根據(jù)GC水平對肝功能損傷程度及膽汁淤積程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。PLTP為一種機(jī)體廣泛存在的轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂酰膽堿蛋白質(zhì),與機(jī)體脂代謝密切相關(guān)。研究表明[21],PLTP水平增加不僅會(huì)提高肝臟對高密度脂蛋白的攝取能力,還可直接刺激肝臟合成膽汁酸。本研究對2組患者治療前后sVCAM-1、PLTP和CG水平進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組治療后sVCAM-1、PLTP和CG水平明顯下降(P<0.05),提示VDCA及NAC對慢性乙型肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積治療均可降低sVCAM-1、PLTP和CG水平,而聯(lián)合組相比對照組sVCAM-1、PLTP和CG水平明顯降低(P<0.05),表明NAC聯(lián)合UDCA治療效果更顯著,結(jié)論與以往研究相符。分析原因可能為UDCA可抑制膽汁酸吸收速度,導(dǎo)致膽汁酸合成減少,PLTP水平降低,NAC的抗炎作用減輕了對血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng),二者聯(lián)用改善了肝臟局部血液微循環(huán),降低了門脈高壓進(jìn)展,改善了膽汁淤積癥狀。

    綜上所述,NAC聯(lián)合UDCA對慢性病毒性乙型肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積患者具有良好的治療效果,可明顯改善患者的肝功能及凝血功能,減輕炎癥反應(yīng)及肝纖維化程度,恢復(fù)肝細(xì)胞功能。

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