欖香烯放射治療增敏作用機(jī)制的研究進(jìn)展

吳文博 段國(guó)辰

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的2018年最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2018年全球新增1 810萬(wàn)例癌癥病例,死亡人數(shù)高達(dá)約960萬(wàn)[1]。據(jù)國(guó)家癌癥臨床研究中心最新報(bào)道，在過去的半個(gè)世紀(jì)，我國(guó)所有癌癥的發(fā)病率和死亡率在不斷增加，癌癥已成為我國(guó)主要的死亡原因[2]。放射治療是治療惡性腫瘤的主要治療手段之一[3]。臨床上，由于臨近正常組織對(duì)射線耐受劑量的限制，很難達(dá)到抗腫瘤所需要的足夠照射劑量,由此造成治療的失敗,因此,如何增加腫瘤對(duì)射線的敏感性，即在不損傷正常組織的前提下，在較低放射劑量下如何實(shí)現(xiàn)較高的治療效果，是臨床腫瘤放射治療面臨的最突出問題。近年來，中藥的抗腫瘤作用日益被大家所關(guān)注，欖香烯是我國(guó)從姜科植物溫郁金的根莖中自主提取的具有抗腫瘤活性的中藥，是一種萜烯類化合物，對(duì)欖香烯基礎(chǔ)研究方面的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)欖香烯具有毒副作用小、抗瘤譜廣、臨床療效確切等特點(diǎn)[4]。近年來，欖香烯作為放射治療增敏劑，臨床增敏效果已得到認(rèn)可，但其增敏作用機(jī)制是國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，通過閱讀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，搜集整理，歸納出欖香烯的放射治療增敏作用機(jī)制如下。

1 影響腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈損傷修復(fù)

DNA依賴蛋白激酶(DNA-PK)是由DNA-PKcs、Ku70和Ku80 3個(gè)亞基組成，其參與多種細(xì)胞通路，已成為癌癥的治療靶點(diǎn)，在細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的修復(fù)(DSB)、DNA損傷的應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用，因此DNA-PK在維持基因組完整性方面起著重要作用[5-7]。

有研究發(fā)現(xiàn)欖香烯在干擾放射治療致腫瘤細(xì)胞 DNA雙鏈損傷修復(fù)而發(fā)揮增敏作用，通過克隆形成實(shí)驗(yàn)觀察β-欖香烯對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞放射敏感性影響,采用彗星分析法探討其損傷修復(fù)的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-欖香烯與放射治療療聯(lián)合作用于A549細(xì)胞時(shí)，對(duì)細(xì)胞DNA損傷明顯增加，并對(duì)其修復(fù)有明顯的抑制作用，提示其增敏作用機(jī)制與β-欖香烯對(duì)細(xì)胞的DNA放射損傷及修復(fù)作用有關(guān)[1]。田瑩瑩等[8,9]研究發(fā)現(xiàn)抑制Ku70、Ku80參與的雙鏈損傷修復(fù)途徑可能是β-欖香烯放療增敏的作用機(jī)制。張卓等[10,11]報(bào)道，欖香烯對(duì)A549細(xì)胞具有放射增敏作用，其分子機(jī)制可能與下調(diào)DNA-PKcs基因表達(dá)抑制DSB修復(fù)和下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2、上調(diào)凋亡基因P53表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也證實(shí)了欖香烯的放療增敏作用，Liu等[12]在β-欖香烯通過抑制ATM信號(hào)通路增強(qiáng)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的放射敏感性和化學(xué)敏感性實(shí)驗(yàn)研究中提出β-欖香烯通過抑制ATM信號(hào)通路的活化來減少 DNA 損傷修復(fù)，從而增強(qiáng) GBM 細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。

2 阻滯細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)

細(xì)胞周期(cell cycle)是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，分為間期與分裂期2個(gè)階段。間期又分為3期、即DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)與DNA合成后期(G2期)。細(xì)胞分裂期即M期。在細(xì)胞周期中有兩個(gè)決定性階段，即G1/S期和G2/M期。近年來在欖香烯放射治療增敏方面的研究尤以G2/M期阻滯較為突出。

在腦膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究中，丁華等[13]采用不同濃度的欖香烯作用于腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞株，證明了欖香烯對(duì)腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞株有肯定的增殖抑制作用,其放射治療的增敏機(jī)制與G2/M期細(xì)胞比例增加、S 期細(xì)胞比例減少及抑制Bcl-2蛋白表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。關(guān)曉燕[14]在欖香烯對(duì)人膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞株體外放射治療增敏機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)欖香烯通過降低p-cdc2(Thr161)、cdc2及放射誘導(dǎo)的cyclinB1表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯進(jìn)而增加人膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞體外放射治療的敏感性。在肝癌的實(shí)驗(yàn)研究中，楊道科等[15]研究發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯并非由單一機(jī)制引起增敏作用，與G2/M期阻滯作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。在胃癌的實(shí)驗(yàn)研究中，賀任才等[16]研究發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯增強(qiáng)了胃癌MKN28細(xì)胞的放射治療敏感性。從機(jī)制上講，β-欖香烯主要通過誘導(dǎo)G2/M期阻滯、抑制亞致死性損傷修復(fù)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來增強(qiáng)放射治療的殺傷作用，從而影響MKN28細(xì)胞的細(xì)胞周期分布而發(fā)揮增敏作用。

研究者也在肺腺癌細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞中證實(shí)欖香烯的放射治療的增敏作用，周興芹[17]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，欖香烯乳對(duì)肺癌A549細(xì)胞的放療增敏作用機(jī)制可能與欖香烯乳引起細(xì)胞G2/M期阻滯及調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白(Bcl-2蛋白及Bax蛋白)表達(dá),誘導(dǎo)凋亡有關(guān)。張明等[18]在β-欖香烯對(duì)結(jié)腸癌SW480細(xì)胞放射治療增敏作用實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯是通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路激活,引起G2/M期阻滯及促進(jìn)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)來提高對(duì)SW480細(xì)胞的放射敏感性。

3 抑制腫瘤血管形成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)為腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中調(diào)節(jié)和促進(jìn)血管再生的最重要細(xì)胞因子,在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、抗凋亡、血管生成中發(fā)揮了重要作用[19]。臨床研究已經(jīng)證實(shí),腫瘤組織具有血管依賴性,其中微血管密度(microvascular density,MVD)是反映腫瘤組織血管生成效應(yīng)的最主要參數(shù),MVD被作為判斷腫瘤血管生成的“金標(biāo)準(zhǔn)”,而且與腫瘤的侵襲性及預(yù)后密切相關(guān)[20,21]。

樊輝等[22-24]均通過β-欖香烯作用于A549肺腺癌移植瘤進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，3個(gè)實(shí)驗(yàn)均出現(xiàn)一致的結(jié)果，即單純用藥組的抑瘤能力較弱，而其與放射治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抑瘤效果得到顯著放大，體現(xiàn)出明顯的放療增敏作用，Western blot及免疫組化分析結(jié)果顯示，單純放療后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和微血管密度(MVD)表達(dá)水平明顯提高，而β-欖香烯與放射治療聯(lián)合作用時(shí)，VEGF和MVD表達(dá)水平受到顯著抑制，結(jié)果證明β-欖香烯在此移植瘤模型中，通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的表達(dá)和下調(diào)微血管密度MVD，改善腫瘤血管而發(fā)揮放射治療的增敏作用。

同樣，有研究者也在乳腺癌細(xì)胞移植瘤及宮頸癌細(xì)胞證實(shí)了β-欖香烯的放射治療增敏作用。龔敏等[25]在β-欖香烯對(duì)小鼠乳腺癌移植瘤放射治療的增敏效果及對(duì)血管形成的影響實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯可作為乳腺癌放射治療的有效增敏劑,同時(shí)可有效的降低VEGF和MVD的表達(dá),從而抑制腫瘤內(nèi)微血管的形成。張思[26]在β-欖香烯對(duì)人宮頸癌Hela乏氧細(xì)胞放射治療增敏作用實(shí)驗(yàn)研究中通過RT-PCR和細(xì)胞免疫組化SP方法表明VEGF及HIF-1αmRNA和蛋白表達(dá)水平在單純放射治療組明顯增高，而在聯(lián)合組中其表達(dá)受到顯著抑制，提示β-欖香烯對(duì)人宮頸癌Hela乏氧細(xì)胞的增敏作用機(jī)制可能是通過抑制HIF-1α與VEGF表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

在眾多的凋亡調(diào)控基因中Bcl-2蛋白家族、caspase家族和IAP家族最受關(guān)注。Bcl-2蛋白家族是一類特別的凋亡調(diào)控家族，主要通過作用于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來調(diào)控細(xì)胞凋亡，其成員中有一部分可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，如Bax、Bad、Bid，而還有些成員阻止凋亡,如Bcl-2、 Bcl-w、Bcl-x[27-29]。Caspase(半胱氨酸天冬氨酸酶)也是一種促使細(xì)胞凋亡的蛋白酶，在細(xì)胞凋亡機(jī)制網(wǎng)絡(luò)中位于核心地位，其中 Caspase-3在細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制中處于核心位置，作為關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡執(zhí)行者，激活Caspase-3并促進(jìn)其表達(dá)是凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵的環(huán)節(jié)[30]。Survivin是凋亡抑制蛋白家族(IAP)中蛋白分子量最小的成員,結(jié)構(gòu)獨(dú)特,具有抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的雙重功能；Livin是IAP家族的新成員，也是一種抗凋亡蛋白，Survivin、Livin基因廣泛表達(dá)于各種惡性腫瘤中，但在正常的組織細(xì)胞中不表達(dá)或者低表達(dá)[31,32]。

4.1 調(diào)節(jié)Bcl-2家族相關(guān)基因蛋白表達(dá) 在對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)研究中，曾春生等[33,34]發(fā)現(xiàn)，欖香烯能顯著提高HeLa細(xì)胞的放射敏感性，與促進(jìn)Bax表達(dá),下調(diào)Bcl-2表達(dá)及上調(diào)p53參與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)相關(guān)。在肺癌和腎癌方面的實(shí)驗(yàn)研究也與上述結(jié)論一致，據(jù)肺癌的體外實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道[35]，β-欖香烯具有良好的放射增敏作用，其機(jī)制可能與上調(diào)p53、下調(diào)Bcl2，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。王子明等[36]在β-欖香烯對(duì)人腎癌裸鼠移植瘤的放療增敏作用及相關(guān)基因表達(dá)變化研究中發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯放療增敏的機(jī)制與改變 Bcl-2/Bax 比例誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

4.2 上調(diào)Caspases蛋白酶活性 文蘭香等[37]在β-欖香烯聯(lián)合卡鉑對(duì)結(jié)腸癌SW480細(xì)胞放射治療增敏作用的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯聯(lián)合卡鉑能增加結(jié)腸癌SW480細(xì)胞放射治療敏感性,抑制結(jié)腸癌SW480細(xì)胞增殖、侵襲水平,提高凋亡水平,其機(jī)制與β-欖香烯聯(lián)合卡鉑能促進(jìn)SW480細(xì)胞Caspase-3、Caspase-6 mRNA和蛋白高表達(dá)有關(guān)。佘軍軍等[38]在β-欖香烯對(duì)兔VX2腎癌放射治療增敏作用中Caspase-3及Bcl-2的表達(dá)實(shí)驗(yàn)研究中通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，空白組Caspase-3蛋白表達(dá)為陰性，與單純放射治療組比較，增敏組為中等陽(yáng)性且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明欖香烯對(duì)兔VX2腎癌具有放射治療增敏，與上調(diào)Caspase-3表達(dá)相關(guān)。

4.3 抑制凋亡相關(guān)蛋白IAP家族的表達(dá) 李小龍等[39,40]先后用β-欖香烯作用于人肺腺癌裸鼠移植瘤探索放射治療增敏機(jī)制，均通過免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)各組Survivin的表達(dá)，在2個(gè)實(shí)驗(yàn)研究中均發(fā)現(xiàn)β-欖香烯具有明確的放射治療增敏作用,依據(jù)免疫組化半定量分析方法結(jié)果顯示,與其他各組相比較，欖香烯與放射治療聯(lián)合組中Survivin的表達(dá)明顯降低(P<0.05)；而與單純空白對(duì)照組比較，單獨(dú)放療組Survivin的表達(dá)明顯增強(qiáng)(P<0.05)，表明β-欖香烯可能通過下調(diào)Survivin的表達(dá),而達(dá)到放射治療增敏的作用。佟恩娟[41]隨后在研究乏氧肺癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中也得出欖香烯可能下調(diào)HIF-1α/Survivin通道來促進(jìn)細(xì)胞凋亡，由此來發(fā)揮乏氧肺癌細(xì)胞的放射增敏作用。

汪鳳等[42]在欖香烯對(duì)人膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞的放射增敏機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，欖香烯可能通過下調(diào)Cdc2蛋白、降低cyclin B1表達(dá)、抑制cylcin B-Cdc2復(fù)合物的形成、下調(diào)Survivin表達(dá)等方面增強(qiáng)U251細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。

趙慶濤等[43]在β-欖香烯聯(lián)合照射對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞凋亡及Livin基因表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，與單純放射和單純用藥欖香烯組比較，欖香烯與放射聯(lián)合組A549細(xì)胞凋亡率明顯增高(P<0.05)，結(jié)合PCR結(jié)果顯示與單純放射組相比，聯(lián)合組Livin基因mRNA表達(dá)量顯著下降 (P<0.01)，表明β-欖香烯乳具有放射增敏作用，其增敏機(jī)制與抑制A549細(xì)胞增殖，下調(diào)凋亡基因Livin的表達(dá),促進(jìn)A549細(xì)胞凋亡有關(guān)。

5 臨床應(yīng)用

欖香烯具有較好的放射治療增敏作用，能發(fā)揮穩(wěn)定的抗腫瘤效果，目前欖香烯聯(lián)合放射治療在惡性腫瘤的臨床應(yīng)用上已取得了一定的進(jìn)展。

錢靜等[44]通過對(duì)老年食管癌患者在放療期間增加口服欖香烯乳，來評(píng)估觀察近期療效時(shí)發(fā)現(xiàn)同步加量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合欖香烯口服乳治療老年食管癌近期療效較好,患者易耐受,費(fèi)用較為適中。楊梅等[45]通過欖香烯乳注射液聯(lián)合全顱放療治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)欖香烯乳注射液與放射治療聯(lián)合治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移具有協(xié)同作用,不但可以改善患者癥狀,且不良反應(yīng)較輕。王記南[46]通過欖香烯乳注射液聯(lián)合放射治療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合欖香烯乳注射液對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌疼痛放射治療效果顯著,優(yōu)于單純的放射治療,可在臨床上推廣應(yīng)用。高忠媛[47]在欖香烯同步放射治療對(duì)宮頸癌不良反應(yīng)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，放射治療同時(shí)應(yīng)用欖香烯注射液在預(yù)防骨髓抑制不良反應(yīng)中起到積極作用。

還有臨床研究人員對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了系列研究報(bào)道，宦佳樂等[48]發(fā)現(xiàn)欖香烯注射液聯(lián)合放射治療不僅能有效提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療反應(yīng)率,而且有效的減少患者的不良反應(yīng)，提示欖香烯注射液與放射治療聯(lián)合治療肺癌腦轉(zhuǎn)移具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。Sun等[49]研究發(fā)現(xiàn)，將欖香烯與全腦放療聯(lián)合應(yīng)用于肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者后，與單獨(dú)進(jìn)行全腦放療的對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者的1年生存率為30.0%，中位OS持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月，而對(duì)照組分別為21.9%和7.1個(gè)月，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)進(jìn)展生存期(n PFS)在試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為5.2個(gè)月和3.7個(gè)月(均P<0.05)；值得注意的是，接受欖香烯與全腦放療聯(lián)合應(yīng)用的患者與單獨(dú)進(jìn)行全腦放療的患者相比，頭痛的發(fā)生率明顯減少(P<0.05)。提示了欖香烯聯(lián)合全腦放射治療肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，可延長(zhǎng)nPFS，減少頭痛的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)包含765例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析表明，與單純放療組的患者比較，接受欖香烯注射液聯(lián)合放療的患者客觀緩解率(ORR)有更大的改善；而且聯(lián)合組患者在骨髓抑制及白細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率方面明顯低于單純放療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以上說明了欖香烯注射液聯(lián)合放射治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者可以提高治療效果，減輕患者的癥狀，并減少放療引起的不良反應(yīng)[50]。

此外，很多患者因長(zhǎng)期接受放射治療后,造成機(jī)體免疫功能降低,導(dǎo)致放療毒副作用增加,因而無(wú)法耐受放療進(jìn)程,有相當(dāng)一部分患者甚至被迫選擇中止放療,而當(dāng)中止放療后,機(jī)體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞往往會(huì)迅速增殖,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移,最終影響患者的預(yù)后。機(jī)體的免疫功能在抵御腫瘤過程中發(fā)揮著重要作用，有不少臨床研究表明欖香烯聯(lián)合放療可明顯改變和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,誘發(fā)和促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

腫瘤的復(fù)發(fā)、侵襲及轉(zhuǎn)移是影響癌癥患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和黏附能力與瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一個(gè)大家族，MMP-2和MMP-9是其主要成員，可對(duì)纖維粘連蛋白、彈性蛋白及Ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分降解，對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用[53]。鄭瑞明等[54]研究發(fā)現(xiàn)，將欖香烯注射液聯(lián)合放療應(yīng)用于原發(fā)性肝癌患者觀察近期療效，結(jié)果顯示，與單一使用放射治療的對(duì)照組患者比較，欖香烯注射液聯(lián)合放療的觀察組患者總有效率顯著增高；對(duì)照組治療前后MMP-2和MMP-9血清濃度分別下降(46.28±10.12)ng/L和(39.66±9.43)ng/L，觀察組分別下降(89.36±11.03)ng/L和(85.28±8.32)ng/L，與對(duì)照組比較，觀察組治療前后MMP-2和MMP-9血清濃度的下降程度明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。還有臨床研究人員比較了欖香烯注射液聯(lián)合放療與單獨(dú)放療在晚期肺癌、食管癌患者的近期療效，結(jié)果顯示，欖香烯注射液聯(lián)合放療可以有效提高肺癌、食管癌患者的治療后部分緩解率及完全緩解率，治療前2組患者的血清MMP-2和MMP-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而觀察組患者接受治療后的血清MMP-2及MMP-9含量明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[51,55]。以上提示使用欖香烯注射液聯(lián)合放療較單一放射治療方式效果更優(yōu)，可以有效抑制MMP-2和MMP-9介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移過程,對(duì)抑制腫瘤的進(jìn)展具有重要作用。

綜上所述，欖香烯對(duì)腫瘤的放射治療增敏作用機(jī)制主要是影響DNA雙鏈損傷修復(fù)、阻滯細(xì)胞周期(主要G2/M期)、抑制腫瘤血管形成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等，體現(xiàn)了其廣譜而有效的特點(diǎn)。目前雖然對(duì)欖香烯放射治療增敏作用的分子機(jī)制有了一定認(rèn)識(shí)，但仍還存在一些不足之處。首先，由于不同的實(shí)驗(yàn)細(xì)胞株和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)藥物及放射治療敏感性不一致，以及不是在完全相同的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行的研究，難免導(dǎo)致相關(guān)基因及蛋白表達(dá)的研究結(jié)果并不完全一致。其次，欖香烯作為增敏劑的實(shí)驗(yàn)研究仍然偏少，其已發(fā)現(xiàn)的放射治療增敏作用分子機(jī)制，也僅僅局限于某些腫瘤，因此應(yīng)擴(kuò)大各個(gè)腫瘤的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物腫瘤模型實(shí)驗(yàn)，一方面可以驗(yàn)證已發(fā)現(xiàn)的增敏作用分子機(jī)制是否在其他腫瘤上也存在同樣效應(yīng)，另一方面可由此來探索更多潛在未知的放射治療增敏作用分子機(jī)制。

隨著進(jìn)一步的深入研究，相信將會(huì)有更多欖香烯抗腫瘤細(xì)胞的放射治療增敏作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，建議從已發(fā)現(xiàn)欖香烯放射治療增敏作用機(jī)制的分子水平入手，尤其在某一基因水平的上下游基因方面，探索發(fā)揮增敏機(jī)制作用的內(nèi)在聯(lián)系，從而發(fā)現(xiàn)欖香烯新的放射治療增敏作用靶點(diǎn)。