非結(jié)核分枝桿菌肺病的研究進(jìn)展

金 叢(綜述)，王鎮(zhèn)山(審校)

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)系指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(包括結(jié)核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae和mungi分枝桿菌)和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類(lèi)分枝桿菌的總稱(chēng)。NTM肺病是指人體感染NTM后引起相關(guān)組織、臟器的病變[1-3]。NTM肺病是最常見(jiàn)的NTM病，引起NTM肺病的主要菌種有鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合群(M.aviumcomplex，MAC)、膿腫分枝桿菌復(fù)合群(M.abscessuscomplex,MABC)、堪薩斯分枝桿菌、蟾分枝桿菌及瑪爾摩分枝桿菌等，還能發(fā)生同時(shí)感染2種及以上NTM菌種的情況[1-2，4-5]。

1 NTM肺病的流行病學(xué)特征及危險(xiǎn)因素

1.1流行病學(xué)特征 NTM主要在自然界中生存，如水、土壤、灰塵等，一般為條件致病菌，人與動(dòng)物皆可感染。水和土壤是NTM肺病的主要傳播途徑，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，NTM肺病一般不會(huì)出現(xiàn)動(dòng)物傳染給人以及人傳染給人，人或動(dòng)物患有NTM肺病是從環(huán)境中感染所致[1-2]。因?yàn)镹TM肺病患者可以長(zhǎng)期釋放NTM，理論上人與人之間傳播是可以存在的。近年有研究[6-7]顯示MABC肺病可出現(xiàn)人傳人，特別在囊性肺纖維化患者中，傳播途徑可能是污染物或氣溶膠，應(yīng)引起高度重視。同時(shí)有研究[8]顯示，雖然不同區(qū)域的NTM肺病流行病學(xué)資料有顯著差異，但是總體發(fā)病率均為逐年升高趨勢(shì)，NTM肺病需引起廣泛關(guān)注。

1.2危險(xiǎn)因素 NTM肺病易出現(xiàn)在患有肺臟基礎(chǔ)疾病的人群，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核、囊性纖維化、肺泡蛋白沉著癥、塵肺、胸廓畸形、胸部腫瘤、肺移植術(shù)后及機(jī)械通氣等[9-10]；也可發(fā)生于有免疫缺陷的人群，如長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、抗生素或抗腫瘤壞死因子藥物等[11-12]；其他人群如存在食管動(dòng)力障礙、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、維生素D缺乏癥、營(yíng)養(yǎng)不良、脊柱側(cè)彎、漏斗胸、二尖瓣脫垂、關(guān)節(jié)伸展過(guò)度及絕經(jīng)期女性等因素也可對(duì)NTM肺病易感[1-2，13-14]，但其機(jī)制尚未完全闡明。同時(shí)長(zhǎng)期接觸富含NTM的環(huán)境，也可增加其N(xiāo)TM的患病率。

2 NTM肺病的發(fā)病機(jī)制及病理變化

2.1發(fā)病機(jī)制 NTM主要經(jīng)過(guò)呼吸道侵襲人體，和結(jié)核病(tuberculosis，TB)有相似的致病過(guò)程。初期感染NTM時(shí)，中性粒細(xì)胞捕獲并消滅絕大多數(shù)NTM，巨噬細(xì)胞可吞噬剩余NTM。剩余NTM在其體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，溶酶體酶溶解其中部分NTM，NTM菌體成分及抗原產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運(yùn)到局部的淋巴結(jié)，經(jīng)過(guò)一系列途徑激活各類(lèi)效應(yīng)細(xì)胞排出各類(lèi)細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生由CD4+T細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[1]。

2.2病理變化 NTM肺病的病理變化與TB多具共同性，二者難以區(qū)分。與TB相比，NTM肺病表現(xiàn)為更弱的機(jī)體組織反應(yīng)、更輕的病變程度、更少的干酪樣壞死及更常見(jiàn)的纖維化[1-2，15]。NTM肺病組織學(xué)分為4種類(lèi)型：纖維空洞或類(lèi)結(jié)核型、支氣管擴(kuò)張型、結(jié)節(jié)型和其他類(lèi)型(包括肺氣腫、肺不張、肺纖維化等)[1-2]。NTM肺病組織學(xué)病理變化分3種：(1)滲出性反應(yīng)(以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及干酪樣壞死為主)；(2)增殖性反應(yīng)(以類(lèi)上皮細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞性肉芽腫形成為主)；(3)硬化性反應(yīng)(以浸潤(rùn)相關(guān)細(xì)胞消退伴有肉芽腫相關(guān)細(xì)胞萎縮和膠原纖維增生為主)。NTM肺病組織可出現(xiàn)壞死及空洞，常見(jiàn)于雙肺胸膜下的多發(fā)性或多房性薄壁空洞，空洞壞死層較厚且較稀軟，這是有別于結(jié)核空洞之處[1-2，15-16]。

3 NTM肺病的診斷

3.1臨床表現(xiàn) NTM肺病是慢性病，任何年齡均可發(fā)生，女性多于男性，男女比例為1∶(2～3)，老年居多，尤其多見(jiàn)于絕經(jīng)期婦女[1-2，13]。多數(shù)患者起病隱匿，病變緩慢，多表現(xiàn)為肺臟基礎(chǔ)疾病加重；也可表現(xiàn)為急性起病。NTM肺病與TB的臨床癥狀類(lèi)似，包括全身中毒癥狀及局部損害，其前者輕于TB；部分與其已存在的基礎(chǔ)疾病癥狀相混合。NTM肺病的臨床癥狀存在較大區(qū)別，有的患者可無(wú)任何癥狀或僅出現(xiàn)咳嗽等癥狀，由體檢發(fā)現(xiàn)，其胸部影像學(xué)病灶可較長(zhǎng)時(shí)間無(wú)變化或時(shí)好時(shí)壞；有的患者病情發(fā)展迅速，表現(xiàn)出明顯癥狀如咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、咯血、胸痛、低熱、盜汗、乏力、消瘦及萎靡不振等，胸部影像學(xué)病灶可迅速發(fā)展、多發(fā)浸潤(rùn)、空洞改變，臨床表現(xiàn)重；還會(huì)出現(xiàn)胸膜、心包侵襲受累，引起胸腔及心包積液[17-18]。

3.2實(shí)驗(yàn)室檢查

3.2.1 涂片顯微鏡檢查 大部分實(shí)驗(yàn)室使用直接涂片聯(lián)合萋尼氏染色的檢查方式[19]。目前推薦采用熒光染色法。

3.2.2 分離培養(yǎng) 液體培養(yǎng)及固體培養(yǎng)皆可，為了提高培養(yǎng)結(jié)果的陽(yáng)性率，推薦二者聯(lián)合應(yīng)用。

3.2.3 菌種鑒定 包括對(duì)硝基苯甲酸選擇性培養(yǎng)基法、MPB64抗原檢測(cè)法和分子診斷技術(shù)。其中分子診斷技術(shù)中的基因測(cè)序?yàn)殍b別NTM最精準(zhǔn)的方式[20]。

3.2.4 藥物敏感性試驗(yàn) 應(yīng)用表型藥敏試驗(yàn)，主要以液體培養(yǎng)基為基礎(chǔ)，可以為臨界濃度法，也可以為最低抑菌濃度檢測(cè)法[21]。因?yàn)橄嚓P(guān)的臨床病例評(píng)價(jià)少，體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果與臨床療效之間的關(guān)系尚不明確[1]。

3.3影像學(xué)表現(xiàn) NTM肺病的影像學(xué)類(lèi)型主要為纖維空洞型和結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型，這2種類(lèi)型表現(xiàn)也可能相重疊[1]。其中后者是較有特征性的NTM肺病影像學(xué)表現(xiàn)[22]。X線胸片常表現(xiàn)為片狀炎性滲出改變、薄壁空洞影(單發(fā)或多發(fā))、纖維硬結(jié)灶、軌道征及蜂窩影等，而較少表現(xiàn)為球形病變、胸腔及心包積液等。病變好發(fā)部位為上葉尖段和前段、右肺中葉及左肺舌葉[1-3，23]。胸部CT尤其為高分辨率CT(HRCT)可以呈現(xiàn)更清晰的影像學(xué)信息。病變好發(fā)部位為雙肺上葉，同時(shí)靠近胸膜，伴有局部胸膜增厚，胸部CT表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)影、斑片影、小斑片樣實(shí)變影、空洞影(特別為多發(fā)、薄壁空洞)、支氣管擴(kuò)張、樹(shù)芽征、磨玻璃病灶、線狀及纖維條索灶、肺氣腫、肺體積縮小等多見(jiàn)，較少出現(xiàn)胸膜肥厚粘連、心包積液、縱隔淋巴結(jié)腫大，有可能出現(xiàn)多種病變表現(xiàn)互相重疊[14，18，23]。HRCT示多于5個(gè)肺葉出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、支氣管炎，特別為同時(shí)有葉性實(shí)變影及空洞影，則提示患有NTM肺病的可能性大[22]。

4 NTM肺病的治療

4.1NTM肺病常見(jiàn)的藥物治療

4.1.1 MAC肺病 MAC是NTM肺病的主要菌種，其治療方案：(1)針對(duì)肺部有結(jié)節(jié)性病灶、支氣管擴(kuò)張(不伴空洞)及對(duì)每日治療不能耐受的患者治療方案：阿奇霉素500～600 mg/次或克拉霉素1 000 mg/次+乙胺丁醇25 mg/(kg·d)+利福平600 mg/次，口服，3次/周，療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，24-26]。(2)針對(duì)病變嚴(yán)重進(jìn)展者、有纖維空洞形成、嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性病灶及支氣管擴(kuò)張癥患者治療方案：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1 000 mg/d(體重<50 kg時(shí)用500 mg/d)+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)+利福平450～600 mg/d(體重<50 kg時(shí)用450 mg/d)，1次/d，口服；療程初期3個(gè)月聯(lián)合使用阿米卡星肌內(nèi)注射、靜脈滴注或霧化吸入，療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，27-28]。(3)針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥患者治療方案：利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)+異煙肼300 mg/d+莫西沙星400 mg/d或環(huán)丙沙星1 000 mg/d，口服；療程開(kāi)始3個(gè)月聯(lián)合使用阿米卡星，整個(gè)療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，27-29]。(4)針對(duì)治療6個(gè)月后失敗的患者治療方案：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1 000 mg/d+利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)，口服；加用阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液590 mg/次，1次/d，霧化治療；療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，27，30]。

4.1.2 MABC肺病 治療方案分為初始階段和延續(xù)階段[1-3，31-32]：初始階段常用一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服)聯(lián)合3種靜脈滴注藥物[阿米卡星15 mg/(kg·d)，1次/d；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d]；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥患者，可用阿米卡星+替加環(huán)素+亞胺培南/西司他丁+頭孢西丁，靜脈滴注。該階段至少1個(gè)月以上，建議可延長(zhǎng)至3～6個(gè)月。延續(xù)階段常用阿米卡星霧化吸入制劑(400 mg/次，2次/d，霧化吸入)+一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服)，同時(shí)聯(lián)合4種口服藥物(利奈唑胺600 mg/d；米諾環(huán)素100 mg/次，2 次/d；環(huán)丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d；利福布汀300 mg/d或氯法齊明100～200 mg/d或復(fù)方新諾明960 mg/次，2次/d)；若大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥患者，除大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)不能使用外，其他治療方案相同。該階段療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月。

4.1.3 堪薩斯分枝桿菌肺病 (1)利福平敏感治療方案：利福平450～600 mg/d(體重<50 kg時(shí)用450 mg/d)+乙胺丁醇15mg/(kg·d)+異煙肼300 mg/d或克拉霉素500～1 000 mg/d(體重<50 kg時(shí)用500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，31-32]。(2)利福平耐藥治療方案：克拉霉素或阿奇霉素+莫西沙星+氯法齊明或利奈唑胺+乙胺丁醇，口服；療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，33-34]。

4.1.4 蟾分枝桿菌肺病 (1)輕中度蟾分枝桿菌肺病(如病灶無(wú)空洞、病變局限、臨床癥狀輕、涂片陰性)的治療方案：克拉霉素500～1 000 mg/d(體重<50 kg時(shí)用500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d+利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體重<50 kg時(shí)用450 mg/d)+莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)，口服；療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，35-36]。(2)重度蟾分枝桿菌肺病(如病灶存在空洞、病變廣泛、臨床癥狀重或存在全身病變、涂片陽(yáng)性)的治療方案：輕中度蟾分枝桿菌肺病治療方案+療程初期3個(gè)月聯(lián)合使用阿米卡星，整個(gè)療程直至痰菌轉(zhuǎn)陰后至少12個(gè)月[1-3，35-36]。

4.2手術(shù)治療 NTM肺病患者若肺部病灶范圍局限，一般狀況可以耐受手術(shù)，同時(shí)內(nèi)科治療效果不佳(即根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果選擇5～6種抗生素強(qiáng)化治療6個(gè)月后，痰菌檢測(cè)仍持續(xù)陽(yáng)性、癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)且病灶進(jìn)展)或出現(xiàn)大咯血、膿胸、支氣管胸膜瘺等并發(fā)癥時(shí)可行外科手術(shù)治療[37]。主張外科手術(shù)后仍予抗NTM藥物治療至痰菌轉(zhuǎn)陰至少1年后可以停藥[1-3]。手術(shù)治療能夠切除病灶，減少病情加重所導(dǎo)致的不良預(yù)后，同時(shí)對(duì)切除的標(biāo)本進(jìn)行分枝桿菌分離培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)，為選擇有效的藥物提供可靠依據(jù)，還對(duì)NTM肺病的控制及個(gè)體化治療具有重要價(jià)值[38]。

4.3輔助治療 除了藥物和手術(shù)治療，還應(yīng)該考慮輔助治療[33]。特別是支氣管擴(kuò)張患者可以加用氣道黏液清除療法，如霧化吸入高滲鹽水等。其他干預(yù)措施也可能有用，這取決于個(gè)人病情及可應(yīng)用的醫(yī)療設(shè)備，例如振蕩呼氣正壓裝置和高頻胸壓裝置[39]。同時(shí)還應(yīng)該重視戒煙對(duì)改善氣道功能的重要性，使其在日常疾病管理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。個(gè)人體能訓(xùn)練計(jì)劃可以幫助保持患者的身體機(jī)能，對(duì)其康復(fù)至關(guān)重要。身體機(jī)能可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)測(cè)試來(lái)監(jiān)控，比如6 min步行試驗(yàn)?；颊叩臓I(yíng)養(yǎng)情況應(yīng)與營(yíng)養(yǎng)師溝通進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良所致的消瘦是一種負(fù)面因素[40]。嚴(yán)重的維生素D缺乏可能會(huì)導(dǎo)致NTM肺病的發(fā)生或進(jìn)展[41]。

5 NTM肺病的預(yù)防

加強(qiáng)NTM肺病教育宣傳，了解NTM肺病，及時(shí)診治NTM肺病，減少接觸患有NTM肺病的人群，防范人群間傳播。提高機(jī)體對(duì)NTM的抵御力，降低易感風(fēng)險(xiǎn)。防止醫(yī)院內(nèi)NTM傳播，特別關(guān)注醫(yī)院用水與醫(yī)療器械的消毒問(wèn)題。城市飲用水的NTM污染情況值得重視，嚴(yán)格殺菌，防止NTM從環(huán)境中傳染到人群。同時(shí)重視NTM檢測(cè)問(wèn)題，積極發(fā)展NTM肺病菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)，提升NTM肺病的診斷準(zhǔn)確率[1]。

6 結(jié)語(yǔ)

總之，近年來(lái)全球范圍內(nèi)日益增多的NTM肺病已成為重要的臨床話題，NTM肺病的診治尚有很多困惑，如診斷延遲、規(guī)范化治療困難等問(wèn)題，臨床醫(yī)師應(yīng)該加強(qiáng)關(guān)于NTM肺病的了解和認(rèn)知，及時(shí)識(shí)別NTM肺病并給予恰當(dāng)?shù)呐R床處置至關(guān)重要。