系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性研究

胡詩琪，潘德鍵

當(dāng)今社會，由于飲食結(jié)構(gòu)、身材肥胖和生活方式三大因素的影響，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)已成為全球發(fā)病率和病死率較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，其發(fā)病人數(shù)位列所有惡性腫瘤的第3位，病死人數(shù)更是排到了第2位[1]。目前，手術(shù)治療為能夠根治CRC提供了機(jī)會，凡符合手術(shù)治療者均應(yīng)盡早地施行手術(shù)切除治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)患者也占了相當(dāng)大的比例。因此，為了能更早地發(fā)現(xiàn)甚至是預(yù)測CRC患者的復(fù)發(fā)情況，以能夠盡快對這類患者采取相應(yīng)的干預(yù)治療，術(shù)后患者應(yīng)定期進(jìn)行復(fù)查，提高治療效果，改善生存質(zhì)量，延長生存期。目前在臨床上，血清和糞便潛血中的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)被廣泛應(yīng)用于監(jiān)測CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)，但其靈敏度和特異度不佳[2]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammatory index,SII)是一種聯(lián)合三種炎癥免疫細(xì)胞[淋巴細(xì)胞(lymphocyte,LYM)、中性粒細(xì)胞(neutrophil,NEU)和血小板(platelet，PLT)]計數(shù)的新型指標(biāo)，其在預(yù)測CRC患者生存預(yù)后，以及篩選識別高?；颊叻矫婢哂袘?yīng)用價值[3]。但SII對預(yù)測CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的應(yīng)用價值尚未定論。鑒此，本研究旨在探討SII與CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性，以盡早能夠讓術(shù)后復(fù)發(fā)患者接受干預(yù)治療，改善生存預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2016年1月至2020年6月在我院接受術(shù)后化療的CRC患者的臨床資料，包括患者性別、年齡、病理類型、臨床分期、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計數(shù)、NEU計數(shù)、LYM計數(shù)、單核細(xì)胞(monocyte,MON)計數(shù)、PLT計數(shù)、無復(fù)發(fā)生存(relapse-free survival,RFS)時間等。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)確診為CRC；(2)經(jīng)CRC根治術(shù)后首次在我院接受化療；(3)有詳細(xì)完整的臨床資料，包括一般信息、病史、治療前的血常規(guī)等血液學(xué)檢驗結(jié)果等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前已接受其他抗腫瘤方案治療的患者；(2)合并其他嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、感染性或自身免疫性疾病的患者；(3)同時伴發(fā)其他惡性腫瘤的患者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入CRC患者118例，其中男65例，女53例；年齡27～82(61.4±11.4)歲；結(jié)腸癌69例，直腸癌49例。

1.2資料收集 通過我院電子病歷系統(tǒng)獲取研究對象的相關(guān)資料。所選取血液學(xué)檢測指標(biāo)數(shù)據(jù)為術(shù)后接受化療前1 d的結(jié)果。SII=PLT計數(shù)×NEU計數(shù)/LYM計數(shù)；血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)=PLA/LYM；單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte to lymphocyte ratio,MLR)=MON計數(shù)/LYM計數(shù)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)=NEU/LYM。

1.3隨訪 本研究主要通過翻閱既往電子病歷進(jìn)行隨訪資料的收集，隨訪截至2020年12月。隨訪內(nèi)容主要包括血常規(guī)、相關(guān)腫瘤標(biāo)志物、胸片、腹部影像學(xué)資料等。主要隨訪終點(diǎn)為RFS時間，其定義為從手術(shù)切除后接受化療開始到再次復(fù)發(fā)或出現(xiàn)任何原因死亡的持續(xù)時間。

2 結(jié)果

2.1影響CRC患者術(shù)后RFS時間的Cox回歸分析結(jié)果 將年齡、性別、TNM分期、WBC、NEU、LYM、MON、PLT等因素納入單因素Cox回歸模型，具體賦值方式見表1。結(jié)果顯示，CRC患者化療前的WBC、NEU、MON、SII、NLR、PLR、LMR、Ki-67和CA19-9水平與術(shù)后RFS時間具有關(guān)聯(lián)性(P<0.05)。進(jìn)一步將以上有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，較高的SII和CA19-9水平是影響CRC患者術(shù)后RFS時間的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 變量因素賦值方式

表2 影響CRC患者術(shù)后RFS時間的Cox回歸分析結(jié)果

續(xù)表2

2.2SII預(yù)測CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線分析結(jié)果 以CRC患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)為結(jié)局，ROC曲線分析結(jié)果顯示，SII的截斷值為655.68×109/L，其對應(yīng)的靈敏度為76.67%，特異度為86.21%，具有預(yù)測價值(AUC=0.855，P=0.000)。見圖1。

圖1 SII預(yù)測CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線圖

2.3高SII組與低SII組的臨床資料比較 依據(jù)ROC分析結(jié)果，以SII截斷值將研究對象分為高SII組(SII≥655.68×109/L，n=54)和低SII組(SII<655.68×109/L，n=64)。兩組臨床資料比較結(jié)果顯示，高SII組Ki-67≥60%、CA19-9>39 ng/ml的人數(shù)比例顯著大于低SII組(P<0.05)；且WBC、NEU、MON、PLT水平高于低SII組，而LYM水平低于低SII組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4高SII組與低SII組患者術(shù)后RFS時間比較 高SII組的中位RFS為5.6個月(95%CI：5.1～6.1)，低SII組的中位RFS時間為8.3個月(95%CI：7.6～9.0)，兩組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(log-rank檢驗:χ2=29.330，P=0.000)。見圖2。

表3 高SII組與低SII組的臨床資料比較

圖2 高SII組與低SII組的RFS生存曲線圖

3 討論

3.1近年來，CRC的發(fā)病率和病死率總體呈現(xiàn)上升趨勢[1]，嚴(yán)重危害人們的生命健康。目前，根治性手術(shù)是CRC最常用且有效的治療手段，但仍有10%～30%的患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[4-5]，影響患者的生存預(yù)后。影響CRC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素有很多，包括年齡、分化程度、腫瘤浸潤深度、CEA水平和CA19-9水平等[6]。CRC的轉(zhuǎn)移途徑主要是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分化程度越低的CRC腫瘤細(xì)胞越易生長，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系越密切[7]。在CRC組織中，有淋巴管分布于黏膜下層，當(dāng)腫瘤侵犯到此層時，易發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移[8]。一項針對Ⅱ期CRC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的研究顯示，術(shù)前CEA與術(shù)后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[9]。另一項回顧性研究也顯示，高水平的CA19-9是Ⅲ期CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[10]。這與本研究結(jié)果相符。CA19-9是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)的糖類抗原，主要存在于消化道腫瘤細(xì)胞中，可輔助診斷CRC。研究表明，CA19-9可促進(jìn)癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附性[11]，也參與PLT與腫瘤之間的相互作用，從而在CRC的血源性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[12]。外周血CA19-9水平越高，提示血液中的腫瘤細(xì)胞越多，血行傳播導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的可能性也就越大。

3.2炎癥免疫微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。炎癥性腫瘤微環(huán)境改變有助于腫瘤獲得惡性特征，如癌細(xì)胞增殖、侵襲性、轉(zhuǎn)移、血管生成和免疫逃逸[13]。外周血中常見的炎癥細(xì)胞包括WBC、LYM、NEU、MON和PLT。全身炎癥標(biāo)志物與腫瘤之間的關(guān)系已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，LYM、NEU和PLT水平與腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有關(guān)聯(lián)性[14-16]。LYM是一類具有免疫識別功能的細(xì)胞，是機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制中重要的組成部分。LYM水平降低意味著機(jī)體的免疫功能減弱，抗腫瘤免疫能力下降，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[17]。NEU是急性炎癥反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，在細(xì)胞外病原體的清除中起主要作用，參與先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活、調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能[18]，其釋放的轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子等均與腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19-20]。機(jī)體發(fā)生全身炎癥時，除可使NEU數(shù)目增多，LYM數(shù)目減少外，還會提升PLT的水平，而各種趨化因子可使PLT活化，活化的PLT可釋放生長因子支持腫瘤的生長和侵襲[21]。另外，PLT還可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃逸免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移[22]。SII是聯(lián)合LYM、NEU和PLT三種炎癥指標(biāo)的新型指標(biāo)，可用于患者預(yù)后的預(yù)測[23-24]。

3.3本研究單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，WBC、NEU、MON、SII、NLR、PLR、LMR、Ki-67和CA19-9水平與CRC患者術(shù)后RFS時間具有關(guān)聯(lián)性(P<0.05)；而進(jìn)一步的多因素Cox回歸分析顯示，較高的SII和CA19-9水平是影響CRC患者術(shù)后RFS時間的獨(dú)立危險因素。SII對患者術(shù)后的復(fù)發(fā)具有預(yù)測價值(AUC=0.855，P=0.000)，其截斷值為655.68×109/L，高SII患者的生存預(yù)后較差。提示臨床醫(yī)師應(yīng)對患者術(shù)后化療前的SII值變化予以關(guān)注，以及時對復(fù)發(fā)患者進(jìn)行干預(yù)處理，改善患者的生存預(yù)后，必要時可聯(lián)合CA19-9指標(biāo)進(jìn)行評估。

3.4本研究存在一定的局限性：(1)本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，結(jié)論容易產(chǎn)生偏倚，需多中心、大樣本量的臨床研究加以驗證；(2)隨訪時限較短，需要進(jìn)一步延長隨訪時間以驗證SII與CRC術(shù)后生存預(yù)后的關(guān)聯(lián)性；(3)未能對研究對象作進(jìn)一步分層分析。

綜上所述，化療前SII水平與CRC術(shù)后患者的RFS時間存在關(guān)聯(lián)，必要時可聯(lián)合CA19-9指標(biāo)對患者的預(yù)后進(jìn)行評估，以能夠盡早予以患者干預(yù)治療，改善生存質(zhì)量。