《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)》解讀

張 國(guó)，王文娟

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指門靜脈主干和(或)門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成，是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。迄今為止，考慮到國(guó)內(nèi)外尚無專門針對(duì)肝硬化PVT管理的指南或共識(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組牽頭于2020年組織該領(lǐng)域的相關(guān)國(guó)內(nèi)專家，參考并分析國(guó)內(nèi)外大樣本量且有代表性的原創(chuàng)性研究和Meta分析結(jié)果，制定了《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)》(下面簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)[1]。為使其能被醫(yī)師更好地理解并服務(wù)于臨床，本文就專家共識(shí)的主要推薦要點(diǎn)作一解讀。

1 關(guān)于PVT的流行病學(xué)及預(yù)后

肝硬化患者PVT發(fā)病隱匿，常在體檢或篩查肝癌過程中偶然被發(fā)現(xiàn)，目前研究表明其患病率為5%～20%[2-3]，年發(fā)病率達(dá)3%～17%[4-7]，是肝硬化患者的常見并發(fā)癥。PVT與肝功能損害嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著肝臟儲(chǔ)備功能下降、肝功能惡化，其患病率及累計(jì)發(fā)病率明顯升高，影響肝硬化患者預(yù)后，并且《共識(shí)》認(rèn)為其可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預(yù)后。因此，肝硬化患者應(yīng)注意篩查PVT，特別是肝功能差、Child-Pugh評(píng)分C級(jí)的患者。

2 關(guān)于PVT的危險(xiǎn)因素

肝硬化是由不同的肝損傷機(jī)制導(dǎo)致壞死性炎癥和纖維化的結(jié)果，組織學(xué)上表現(xiàn)為彌漫性結(jié)節(jié)再生及周圍致密纖維化間隔，隨后實(shí)質(zhì)消失和肝組織結(jié)構(gòu)塌陷，最終導(dǎo)致門脈高壓、終末期肝病。肝硬化PVT的形成機(jī)制，包括血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)[8]，也是《共識(shí)》提出肝硬化PVT的三大危險(xiǎn)因素。首先，門靜脈血流速度降低增加肝硬化PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而導(dǎo)致入肝的門靜脈血流速度降低的根本原因在于肝硬化組織學(xué)改變，如肝內(nèi)纖維組織增生、血管扭曲閉塞、肝竇破壞均為肝硬化常見的組織學(xué)表現(xiàn)。值得注意的是，常用的降門脈壓力藥物非選擇性β受體阻滯劑可降低門靜脈血流速率，顯著增加PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其次，脾切除術(shù)作為控制門靜脈高壓常見術(shù)式，亦是我國(guó)肝硬化PVT最常見的局部血管損傷因素，《共識(shí)》推薦對(duì)胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varices,GEV)伴脾功能亢進(jìn)患者，如需行脾切除術(shù)，應(yīng)特別慎重，充分評(píng)估病情及風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后需預(yù)防PVT發(fā)生。第三，獲得性易栓癥可能是部分肝硬化患者發(fā)生PVT的潛在危險(xiǎn)因素，這也是在臨床中極容易被忽視的，臨床醫(yī)師需高度警惕肝硬化患者合并獲得性易栓癥。常見的獲得性因素包括骨髓增殖性腫瘤(真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化)、抗磷脂綜合征、妊娠、產(chǎn)后、口服避孕藥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、高同型半胱氨酸血癥等。特別是對(duì)于脾大但血小板計(jì)數(shù)正?；蛏叩母斡不颊撸杈韬喜⒐撬柙鲋承阅[瘤的可能，建議積極排查。第四，肝硬化患者常存在腸源性高內(nèi)毒素可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。《共識(shí)》認(rèn)為門靜脈、腹腔和腸道炎癥可能是肝硬化PVT的重要危險(xiǎn)因素；而自發(fā)性腹膜炎作為失代償期肝硬化患者常見并發(fā)癥，是肝硬化PVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。臨床醫(yī)師需高度警惕肝硬化患者PVT危險(xiǎn)因素，特別是隱匿性的危險(xiǎn)因素，防治PVT的危險(xiǎn)因素、早期診斷與治療對(duì)于降低PVT的發(fā)生率及改善肝硬化患者的預(yù)后具有重大意義。

3 關(guān)于PVT的影像學(xué)檢查選擇

影像學(xué)檢查作為診斷和評(píng)估PVT的分期、嚴(yán)重程度、海綿樣變性側(cè)支血管的重要手段，同時(shí)與評(píng)估肝硬化患者的預(yù)后和治療方法選擇密切相關(guān)，目前臨床上主要的影像學(xué)檢查手段包括多普勒超聲、增強(qiáng)CT、MRI和血管造影。多普勒超聲操作簡(jiǎn)單、便捷、經(jīng)濟(jì)，《共識(shí)》推薦可作為肝硬化患者PVT臨床篩查和評(píng)估的首選方法，但易受到操作者診斷水平以及腹水和氣體的影響。相比而言，CT和MRI檢查具有準(zhǔn)確性和敏感性高的優(yōu)點(diǎn)，尤其是門靜脈血管重建在確診PVT、明確血栓的范圍及腸系膜靜脈血栓和脾靜脈血栓方面明顯優(yōu)于多普勒超聲，被推薦作為PVT確診的重要手段。此外，CT檢查還具有評(píng)判腸缺血和腸壞死的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。而門靜脈直接或間接血管造影檢查為有創(chuàng)性，推薦主要用于血管介入治療前的評(píng)估。而在對(duì)附壁或部分性PVT的診斷方面，血管造影檢查未必優(yōu)于增強(qiáng)CT檢查。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情合理和綜合應(yīng)用輔助檢查確診。

4 關(guān)于肝硬化PVT的診斷和病情評(píng)估

4.1PVT的診斷與鑒別診斷 《共識(shí)》推薦根據(jù)慢性肝病病史和典型的影像學(xué)表現(xiàn)，可診斷肝硬化PVT。其診斷分兩部分，一方面是肝硬化的診斷，基于實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟影像學(xué)及臨床癥狀門靜脈高壓的癥狀(如脾大、腹水、食管靜脈曲張等表現(xiàn))或肝臟病理活檢；另一方面是PVT診斷，主要依據(jù)典型的影像學(xué)表現(xiàn)，而首選影像學(xué)檢查方法為多普勒超聲，增強(qiáng)CT和MRI檢查在確診肝硬化PVT更具準(zhǔn)確性，同時(shí)可確定血栓范圍。肝硬化PVT與非肝硬化PVT、門靜脈癌栓具有相似臨床表現(xiàn)，因此需加以鑒別，《共識(shí)》推薦結(jié)合生物化學(xué)指標(biāo)、血清甲胎蛋白水平、影像學(xué)特征和病理結(jié)果等加以鑒別。

4.2PVT病情評(píng)估

4.2.1 PVT的分期 確定PVT分期對(duì)制定后續(xù)抗血栓治療策略至關(guān)重要。既往有學(xué)者定義急性PVT為急性腹痛的起病時(shí)間在6個(gè)月，但肝硬化PVT發(fā)病隱匿，早期的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，多是在評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度或肝癌篩查的常規(guī)影像學(xué)檢查時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn)，血栓形成明確時(shí)間難以確定。因此，通過血栓形成的時(shí)間確定PVT的分期難以在臨床上推廣應(yīng)用。《共識(shí)》推薦根據(jù)是否存在PVT相關(guān)的臨床癥狀進(jìn)行分期，敏銳地捕捉PVT的臨床癥狀以確定PVT分期。急性癥狀性PVT合并急性腹痛、惡心、嘔吐等PVT相關(guān)癥狀；而非急性癥狀性PVT無相關(guān)癥狀。因此，《共識(shí)》推薦肝硬化PVT的分期主要包括急性癥狀性和非急性癥狀性，對(duì)于肝硬化患者發(fā)生腹痛持續(xù)24 h以上，無論是否合并發(fā)熱或腸梗阻，均應(yīng)高度警惕急性癥狀性PVT發(fā)生，并進(jìn)行影像學(xué)檢查確診。

4.2.2 PVT的嚴(yán)重程度 雖然Yerdel分級(jí)是當(dāng)前最常用的PVT分級(jí)系統(tǒng)，Baveno Ⅵ共識(shí)提出PVT評(píng)估系統(tǒng)[10]，但并非專注于評(píng)估肝硬化PVT患者，因而其應(yīng)用尚局限。隨著研究的進(jìn)一步深入，根據(jù)血栓占據(jù)門靜脈管腔的比例及血栓機(jī)化，《共識(shí)》推薦PVT嚴(yán)重程度分為附壁、部分性、阻塞性和條索化。這種分類方法有助于治療選擇和預(yù)后評(píng)判。

4.2.3 PVT的轉(zhuǎn)歸 規(guī)范關(guān)于肝硬化PVT轉(zhuǎn)歸研究觀察終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化，根據(jù)肝硬化PVT發(fā)生及其程度的變化，《共識(shí)》推薦肝硬化PVT的六大轉(zhuǎn)歸主要包括新發(fā)、部分再通、完全再通、進(jìn)展、穩(wěn)定和復(fù)發(fā)。肝硬化PVT過程中可能經(jīng)過上述的一種或多種血栓狀態(tài)后，最終形成臨床轉(zhuǎn)歸。早期識(shí)別PVT危險(xiǎn)因素，早期預(yù)防，及時(shí)診斷、評(píng)估與治療對(duì)于改善PVT轉(zhuǎn)歸很重要。因此，臨床需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝硬化PVT影像學(xué)變化以評(píng)判其發(fā)生和發(fā)展，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，改善其預(yù)后。

5 關(guān)于PVT的治療流程

肝硬化PVT是否需要治療、啟動(dòng)治療時(shí)機(jī)及治療方式需全面評(píng)估，取決于PVT的分期、嚴(yán)重程度、范圍、臨床表現(xiàn)、門靜脈高壓并發(fā)癥、出血風(fēng)險(xiǎn)以及隨訪期間血栓動(dòng)態(tài)變化轉(zhuǎn)歸等[11]。針對(duì)肝硬化PVT，最為關(guān)鍵的是根據(jù)臨床癥狀確定PVT分期，即急性癥狀性PVT或非急性癥狀性PVT，其處理流程見圖1。(1)對(duì)于急性癥狀性PVT，抗凝治療越早，門靜脈再通率則越高?！豆沧R(shí)》推薦評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)后應(yīng)盡早啟用抗凝藥物治療，若經(jīng)抗凝治療無效且出現(xiàn)腸缺血、腸壞死表現(xiàn)，推薦積極請(qǐng)外科醫(yī)師會(huì)診評(píng)估手術(shù)指征與必要性。值得注意的是，急性期PVT患者，如果合并感染考慮血栓性靜脈炎，《共識(shí)》推薦抗凝劑及抗感染治療聯(lián)合進(jìn)行。(2)對(duì)于非急性癥狀性PVT，患者可能長(zhǎng)期存在PVT，進(jìn)一步促使門靜脈壓力升高而出現(xiàn)一系列門靜脈高壓癥狀，故應(yīng)首先確定是否存在門靜脈高壓癥狀。其次，需評(píng)估PVT阻塞程度及合并腸系膜靜脈血栓情況，若PVT阻塞程度≥50%或伴腸系膜靜脈血栓的無門靜脈高壓癥狀的患者，《共識(shí)》推薦啟用抗凝藥物治療。合并門靜脈高壓的PVT患者，并且經(jīng)內(nèi)鏡和藥物治療后GEV仍反復(fù)出血的肝硬化PVT患者，《共識(shí)》推薦行經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)。不管是急性期或非急性期PVT患者，若需進(jìn)行抗凝治療，必須全面評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)。特別是針對(duì)GEV破裂出血或高出血風(fēng)險(xiǎn)GEV的肝硬化PVT患者，《共識(shí)》強(qiáng)調(diào)應(yīng)在控制GEV后再酌情啟用抗凝藥物治療，GEV的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防參照《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(shí)(2019版)》[12]進(jìn)行管理。

圖1 肝硬化門靜脈血栓治療流程圖

6 關(guān)于PVT的治療方法

肝硬化PVT的治療方法主要包括抗凝治療、溶栓治療和TIPS。雖然有研究表明PVT再通率在很大程度上取決于從診斷到啟動(dòng)治療的時(shí)間間隔，早期開始治療時(shí)間與再通率密切相關(guān)[13-14]，但啟動(dòng)治療的最佳時(shí)機(jī)尚不明確。

6.1關(guān)于PVT抗凝治療 肝硬化患者，特別是肝硬化晚期階段，往往存在門靜脈高壓，GEV或出血、凝血功能障礙、脾功能亢進(jìn)所致的血小板低下、皮下及鼻出血等出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致這一類特殊人群其本身就存在高出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肝硬化PVT患者，涉及血栓與抗凝出血的雙重矛盾，抗凝治療選擇、是否需要抗凝治療及抗凝藥物選擇均需謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化抗凝治療。

6.1.1 關(guān)于PVT抗凝的適應(yīng)證及禁忌證 急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓是目前《共識(shí)》推薦抗凝治療主要適應(yīng)證，而近期出血史、嚴(yán)重的GEV、嚴(yán)重的血小板減少癥則是主要禁忌證。肝硬化PVT患者常常合并高出血風(fēng)險(xiǎn)GEV、脾功能亢進(jìn)及凝血功能障礙，因此其抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)主要來源于高危GEV和嚴(yán)重血小板低下?！豆沧R(shí)》推薦抗凝治療前，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡和血液學(xué)檢查，充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療需在預(yù)防上消化道出血措施實(shí)施后啟動(dòng)，《共識(shí)》特別強(qiáng)調(diào)針對(duì)GEV高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，推薦進(jìn)行一級(jí)、二級(jí)預(yù)防后再啟動(dòng)抗凝治療。而關(guān)于界定嚴(yán)重的血小板減少的閾值仍存在爭(zhēng)議，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)<50×109/L會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[15]；國(guó)內(nèi)的學(xué)者對(duì)此并不十分認(rèn)可，嚴(yán)重血小板減少的定義目前國(guó)內(nèi)外仍無一致的意見，仍需要更多研究進(jìn)一步探討。進(jìn)展期肝硬化患者，特別Child-Pugh評(píng)分C級(jí)患者，需謹(jǐn)慎考慮抗凝治療[15]。

6.1.2 關(guān)于抗凝藥物類型的選擇 抗凝藥物主要包括維生素K拮抗劑、肝素類和新型直接口服抗凝藥物三大類。代償期肝硬化伴PVT患者選擇低分子肝素和直接口服抗凝藥物相對(duì)安全、有效，因而被《共識(shí)》推薦。新型直接口服抗凝藥物的安全性和有效性可能優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，主要包括直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班)和直接Ⅱa因子抑制劑(如達(dá)比加群)[16-17]，并且使用方便，具有無需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)和部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)的優(yōu)勢(shì)。其中利伐沙班主要通過肝臟代謝，可應(yīng)用于輕、中度腎功能不全及Child-Pugh評(píng)分A級(jí)患者，但需慎用于Child-Pugh評(píng)分B或C級(jí)患者。但是《共識(shí)》仍然強(qiáng)調(diào)直接口服抗凝藥物對(duì)于Child-Pugh評(píng)分C級(jí)肝硬化患者的安全性和療效需進(jìn)一步評(píng)估。應(yīng)用低分子肝素抗凝過程中亦無需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，但需慎用于腎功能不全患者，而長(zhǎng)期皮下注射可能降低患者依從性，因而若患者依從性差，可選用低分子肝素-口服抗凝藥物序貫治療方案。而維生素K拮抗劑代表藥物是華法林，其會(huì)受食物、藥物等因素的干擾，不僅需密切監(jiān)測(cè)INR，更為關(guān)鍵的是其在肝硬化患者中監(jiān)控使用計(jì)量及達(dá)標(biāo)程度尚不確定，《共識(shí)》不推薦應(yīng)用口服華法林抗凝治療。在抗凝治療療程方面，Baveno Ⅵ共識(shí)和歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南均推薦抗凝治療療程為6個(gè)月以上，抗凝治療持續(xù)門靜脈完全再通后的數(shù)月或直至接受肝移植手術(shù)?！豆沧R(shí)》推薦對(duì)于腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長(zhǎng)期抗凝治療。抗凝治療過程中需密切監(jiān)測(cè)患者出血風(fēng)險(xiǎn)，高度警惕出血事件，一旦發(fā)生，需明確抗凝藥物的類型、劑量和末次使用時(shí)間，評(píng)估出血嚴(yán)重程度，《共識(shí)》推薦根據(jù)出血嚴(yán)重程度延緩使用或停用抗凝藥物；及早行內(nèi)鏡檢查和治療，明確出血部位和原因，按相應(yīng)指南進(jìn)行處理；發(fā)生致命性大出血時(shí)，及時(shí)使用拮抗劑，并進(jìn)行紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注等替代治療。

6.2關(guān)于溶栓治療 肝硬化患者作為高出血風(fēng)險(xiǎn)人群，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明溶栓治療肝硬化PVT的療效和安全性缺乏相關(guān)證據(jù)支持，目前尚無肝硬化PVT溶栓的推薦方案，溶栓治療并非作為肝硬化PVT患者一線治療方案。對(duì)于確需溶栓治療的患者必須首先排除禁忌證，充分評(píng)估患者的意愿和整體情況，最后再考慮適應(yīng)證。急性癥狀性PVT患者，伴有血漿D-二聚體水平升高，且門靜脈高壓癥狀輕，無門靜脈海綿樣變性，被認(rèn)定為溶栓治療的最佳適應(yīng)證。條索化PVT或廣泛門靜脈海綿樣變性不推薦溶栓治療。溶栓治療后是否序貫口服抗凝藥物及其療程，仍然需要根據(jù)門靜脈再通情況和患者整體情況判斷。

6.3關(guān)于TIPS TIPS主要的適應(yīng)證包括抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證、合并GEV出血但常規(guī)內(nèi)科止血療效欠佳、急性癥狀性PVT合并GEV出血。對(duì)于高危GEV但未出血的PVT患者，及早行TIPS是否能改善患者的預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。

7 結(jié)語(yǔ)

總之，《共識(shí)》只是幫助臨床醫(yī)師在肝硬化PVT的診療和預(yù)防工作中做出合理決策的行業(yè)規(guī)范，并不是“金科玉律”，在臨床應(yīng)用中千萬不能生搬硬套，而要充分評(píng)估患者病情，根據(jù)患者的臨床情況，以《共識(shí)》為參考，制訂全面合理的個(gè)體化診療方案，改善肝硬化PVT患者預(yù)后。