新生兒膽紅素腦病的發(fā)病機制及診治進展

涂陽陽，原新慧，李宇寧

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000； 2.蘭州大學第一醫(yī)院兒科，蘭州 730000)

新生兒膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy，BE)時，血清白蛋白結合能力不足或血腦屏障發(fā)育未成熟或破壞，高水平的血清游離膽紅素進入腦內(nèi)選擇性沉積在蒼白球、丘腦底核、腦干核、黑質(zhì)以及小腦的齒狀突、頂核和浦肯野細胞等敏感部位，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦區(qū)受損[1]。膽紅素誘導的神經(jīng)功能障礙(bilirubin-induced neurological dysfunction，BIND)通常指膽紅素所致的隱匿性神經(jīng)系統(tǒng)損害；急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)通常指生后1周內(nèi)膽紅素毒性所致的急性腦損傷；ABE病情進展可逐漸形成慢性膽紅素腦病(chronic bilirubin encephalopathy，CBE)，遺留永久性臨床后遺癥，給社會和家庭帶來沉重負擔。據(jù)報道，加拿大、美國加利福尼亞州和丹麥的BE發(fā)病率為(0.5～1)/10萬，挪威的BE發(fā)病率約低于0.5/10萬，歐美的BE發(fā)病率為(7～45)/10萬，亞洲低收入國家的BE發(fā)病率為(1 500～3 000)/10萬[2]。我國人口密集、醫(yī)療資源分布嚴重不平衡，且缺乏系統(tǒng)的新生兒黃疸隨訪機制，推測BE的發(fā)病率可能較高[3]?，F(xiàn)對BE的發(fā)病機制、早期診斷及新型治療方法進行綜述。

1 BE的發(fā)病機制

BE由典型的大腦區(qū)域性神經(jīng)元損傷所致，膽紅素造成神經(jīng)元損傷的機制尚不明確，目前認為是膽紅素進入大腦的特定區(qū)域，引起氧化應激、基因表達調(diào)控失衡、興奮毒性、炎癥及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應共同作用的結果。

1.1氧化應激機制 當機體活性氧類或活性氮物質(zhì)的產(chǎn)生能力超過抗氧化防御能力時，即發(fā)生氧化應激。人體內(nèi)生理水平的未結合膽紅素是一種重要的抗氧化劑，高濃度的未結合膽紅素誘導氧化應激反應，可引起小腦DNA損傷，對發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生膽紅素毒性作用。Rawat等[4]用140 nm的游離膽紅素處理小腦的神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞，DNA損傷標志物磷酸化組蛋白H2AX水平顯著增高。將強效氧化應激抑制劑N-乙酰半胱氨酸加入游離膽紅素處理過的細胞發(fā)現(xiàn)，磷酸化組蛋白H2AX水平明顯降低，提示膽紅素誘導的氧化應激損傷了小腦DNA。DNA損傷因復制叉的停滯導致染色體易位、缺失和細胞周期停止，導致神經(jīng)元死亡，可能與BE的發(fā)生相關。Brito等[5]報道，膽紅素通過誘導脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化、增加細胞內(nèi)活性氧類產(chǎn)生、破壞還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的平衡，引起氧化應激并參與神經(jīng)元損傷。有研究表明，海馬神經(jīng)元暴露于未結合膽紅素下，導致高水平的氧化應激出現(xiàn)，這與活性氧類生成增多、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)氧化、氧化型谷胱甘肽/總谷胱甘肽平衡失調(diào)以及低水平的還原型谷胱甘肽有關[6]。臨床通過光療或換血等方式將高水平未結合膽紅素降至生理水平，這種生理水平未結合膽紅素的抗氧化作用能否逆轉高水平未結合膽紅素所致的腦損傷仍需進一步研究。

1.2基因表達調(diào)控機制 多種信號級聯(lián)激活的基因表達調(diào)控，可影響大腦潛在的毒性/適應性機制。表觀遺傳過程(如組蛋白乙酰化及DNA甲基化)通過改變DNA結構和表達調(diào)控基因，基因啟動子的乙?；?去乙?；够虮磉_時間發(fā)生變化，引起細胞功能改變，進而導致神經(jīng)行為學改變。組蛋白乙?；谕挥|的可塑性、學習、記憶、發(fā)育和分化等生物學過程中起基因調(diào)控作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中受到廣泛關注[7]。Vianello等[8]通過測定出生后2、9、17 d的新生兒高膽紅素血癥和膽紅素腦病天然模型幼鼠和Gunn成年大鼠的小腦組蛋白3第14位賴氨酸乙?；?histone 3 lysine 14 acetylation，H3K14Ac)水平發(fā)現(xiàn)，高膽紅素血癥動物體內(nèi)H3K14Ac具有年齡特異性改變；通過分析H3K14Ac連鎖染色質(zhì)的遺傳學發(fā)現(xiàn)，近45%的小腦H3K14Ac啟動子基因參與了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，包括成熟和分化、形態(tài)改變、樹突形成和遷移，表明Gunn大鼠的標志性小腦發(fā)育不全也是通過表觀遺傳控制機制調(diào)節(jié)。故推測，表觀遺傳損傷可能是膽紅素神經(jīng)毒性的相關機制之一。已有證據(jù)表明，Mag基因下調(diào)與膽紅素誘導的髓鞘形成缺陷和少突膠質(zhì)細胞分化成熟障礙有關[9]。Barateiro等[9]對少突膠質(zhì)細胞進行原代培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，膽紅素可以增加祖細胞數(shù)量，并減少成熟少突膠質(zhì)細胞數(shù)量，從而延緩細胞分化。這一過程是通過下調(diào)轉錄因子Olig1信使RNA水平和上調(diào)轉錄因子Olig2信使RNA水平實現(xiàn)?；蛘{(diào)節(jié)理論是膽紅素神經(jīng)毒性領域的新理論，由于研究難度大，相關研究數(shù)據(jù)很少。

1.3興奮毒性機制 膽紅素興奮性毒性與BE的發(fā)生密切相關，Ca2+在該過程中發(fā)揮重要作用。Yin等[10]的研究表明，膽紅素通過誘導突觸前Ca2+水平的增加，促進γ-氨基丁酸/甘氨酸的釋放，對早期發(fā)育中的聽覺神經(jīng)元產(chǎn)生過度興奮作用，使其成為膽紅素毒性損傷的敏感部位。Shi等[11]的相關報道中，膽紅素通過上調(diào)神經(jīng)元細胞膜上Ca2+依賴性電壓門控鈉通道的募集，大大提高了神經(jīng)元的自發(fā)放電率，最終造成神經(jīng)元的過度興奮和神經(jīng)毒性發(fā)生。高濃度的未結合膽紅素破壞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的釋放和攝取、過度激活興奮性氨基酸受體，引起膽紅素神經(jīng)興奮性毒性，導致線粒體膜擾動、能量代謝障礙，細胞內(nèi)Na+和Cl-增加，神經(jīng)細胞水腫壞死；也可導致細胞內(nèi)Ca2+增加，進而引起蛋白水解酶的活化，神經(jīng)元凋亡、壞死[6]。維持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)對神經(jīng)元的存活至關重要，這可能是膽紅素興奮性毒性的治療靶點之一。

1.4炎癥及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激機制 體內(nèi)外研究表明，嬰兒發(fā)育中的小腦暴露于高水平膽紅素下，激活了炎癥反應和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，神經(jīng)元的存活受到影響[12-14]。在大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病中，退化的細胞會刺激炎癥反應。在原代星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)中，膽紅素的毒性損傷是通過釋放促炎因子和激活促分裂原活化的蛋白激酶通路誘導炎癥反應而導致細胞死亡[12]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對細胞能量水平、細胞內(nèi)鈣水平和細胞氧化還原狀態(tài)的改變非常敏感，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激狀態(tài)表現(xiàn)為上述平衡的改變，其特征是未折疊蛋白質(zhì)增多，誘導細胞存活和蛋白質(zhì)降解的基因表達，以恢復細胞的正常狀態(tài)。然而，當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激持續(xù)時間較長時，細胞無法克服未折疊蛋白質(zhì)的積累而激活細胞凋亡途徑[13]。Vodret等[12]的研究顯示，在高膽紅素血癥小鼠模型中，隨著膽紅素水平的升高，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激標志物，活化轉錄因子3、CD95/Fas(又稱Fas或凋亡抗原1，屬于腫瘤壞死因子受體超家族)、C/EBP同源蛋白質(zhì)的信使RNA水平和炎癥介質(zhì)核因子κB和腫瘤壞死因子-α的轉錄水平逐漸升高；炎癥性M1型小膠質(zhì)細胞的大量激活，促進神經(jīng)炎癥因子的釋放；其中炎癥效應與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在膽紅素神經(jīng)毒性中發(fā)揮協(xié)同作用。Schiavon等[14]開發(fā)了一種與人類BIND極其相似的新型小鼠模型，對該模型小鼠腦組織(小腦和聽覺腦干)進行全基因組基因表達分析發(fā)現(xiàn)，多種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和核因子κB途徑標志蛋白的表達明顯增加，證實炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激是聽覺通路中膽紅素神經(jīng)毒性的關鍵機制。

2 BE的診斷

高膽紅素血癥且具有典型BE神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是BE診斷的主要依據(jù)。BE的臨床表現(xiàn)不一，臨床診斷時主觀因素較強，需要臨床醫(yī)師進行合理的綜合判斷。為了提高BE的檢出率，結合實驗室檢查、電生理、神經(jīng)影像學等輔助手段進行綜合評估非常重要。

2.1臨床表現(xiàn)

2.1.1BIND BIND指存在微小的神經(jīng)發(fā)育障礙，但缺乏典型的核黃疸相關臨床表現(xiàn)，包括聽覺障礙、失語癥和其他發(fā)育障礙(中樞聽覺加工障礙、感覺運動整合障礙、肌張力低下、共濟失調(diào))[15]。BIND譜的神經(jīng)發(fā)育障礙可能還包括認知遲緩、注意力缺陷多動障礙、特定的學習障礙、語言障礙等[16]。

2.1.2ABE 總膽紅素>342 μmol/L(20 mg/dL)和(或)上升速度>8.5 μmol/L(0.5 mg/dL)的35周以上新生兒易發(fā)展為ABE[17]。肌張力降低、嗜睡、哭聲尖、吸吮力差是ABE的早期表現(xiàn)，后期可出現(xiàn)肌張力增高、角弓反張、易激惹、體溫升高、抽搐等表現(xiàn)，嚴重者可危及生命。合并低出生體重及早產(chǎn)ABE患兒可表現(xiàn)為呼吸暫停，并可能出現(xiàn)循環(huán)呼吸功能急劇惡化[17]。伴有明顯高膽紅素血癥的反復呼吸暫停、心動過緩和血氧飽和度下降可能是ABE表現(xiàn)[15]，應采取積極干預措施。

2.1.3CBE CBE是ABE長期預后的表現(xiàn)，通常見于1歲以后，其臨床特征為：①運動及肌張力障礙；②聽力障礙，如嚴重的聽力損失和耳聾；③眼球運動障礙，特別是向上凝視障礙；④牙釉質(zhì)的不良發(fā)育。膽紅素毒性對發(fā)育中的神經(jīng)元敏感性不同，早產(chǎn)兒更易出現(xiàn)聽覺障礙，足月兒更易出現(xiàn)運動異常和小腦損害所致的腦癱[18]。

2.2輔助檢查

2.2.1實驗室檢查 游離膽紅素可以自由透過血腦屏障和神經(jīng)元細胞膜，因此血清游離膽紅素水平是評定BE風險程度的最佳指標。有研究顯示，可采用高效液相色譜-超靈敏熱透鏡光譜法測定游離膽紅素，此方法不需要預處理或稀釋血清樣本，有效提高了血清游離膽紅素測定的敏感性和特異性[19]。毛細管電泳技術是一種高效分離技術，樣本需要量少，通過結合鐵流體驅動的微混合器與聚甲基丙烯酸甲酯微芯片-毛細管原始分析，測定白蛋白殘余結合能力和游離膽紅素[20]。雖然測定游離膽紅素的研究方法取得了進展，但目前仍無法應用于臨床。

測定總膽紅素/白蛋白比值可以替代臨床目前無法檢測的血清游離膽紅素濃度。游離膽紅素、白蛋白、總膽紅素的關系可以用“游離膽紅素=總膽紅素/K×(白蛋白-總膽紅素)”表示，其中游離膽紅素(nmol/L)相對于總膽紅素(μmol/L)可忽略不計，故理論上游離膽紅素與總膽紅素/白蛋白比值具有相關性。人體白蛋白水平、K值也存在一些差異，使總膽紅素/白蛋白比值的應用受到一定的限制。然而，與單獨將總膽紅素值作為治療的參考指標相比，兩者聯(lián)合的參考價值更大[21]。Khairy等[22]的研究提示，臍血總膽紅素/白蛋白比值、總膽紅素、白蛋白是早期預測重度新生兒高膽紅素血癥的指標，指標異常者需警惕BE的發(fā)生。Iskander等[23]對193名足月和近足月的新生兒進行神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)和聽覺障礙評估，使用受試者工作特征曲線評估的總膽紅素值和總膽紅素/白蛋白比值作為膽紅素神經(jīng)毒性不同階段的預測因子，表明總膽紅素值和總膽紅素/白蛋白比值均是強有力的膽紅素神經(jīng)毒性預測因子。臨床上，應通過總膽紅素、總膽紅素/白蛋白比值及白蛋白綜合判斷BE的發(fā)生風險，并可通過多中心研究顯示ABE發(fā)生時的總膽紅素、總膽紅素/白蛋白比值及白蛋白的具體截斷值，將有助于量化ABE的風險程度。Zhang等[24]采用逐步邏輯回歸來選擇ABE的預測因子，并設計預測得分，最終預測得分由總膽紅素、總膽紅素/白蛋白比值、膿毒癥3個變量組成，最終預測得分=12×(if sepsis)+1.5×(總膽紅素)+7×(總膽紅素/白蛋白比值)-75，此模型表現(xiàn)良好，曲線下面積為0.871。

2.2.2電生理學檢查 腦干聽覺誘發(fā)電位是一種簡單易行、無創(chuàng)、敏感的腦功能檢測方法，對膽紅素誘導的聽覺障礙系譜的早期診斷有意義，其靈敏度為100%，特異度達99.4%[25]。Nam等[26]對70例高膽紅素血癥早產(chǎn)兒于出生后3個月內(nèi)進行全自動聽性腦干反應(auditory brainstem response，ABR)檢測，隨訪結果顯示，在30例ABR結果異常患兒中，13例完全恢復，17例無變化或惡化，表明系列ABR測試對評估膽紅素引起的聽力損傷早產(chǎn)兒的預后有重要意義。因此，聽覺評估有助于早期發(fā)現(xiàn)、及時干預和評估BE。

視頻振幅整合腦電圖在記錄腦電波的同時對監(jiān)測過程及環(huán)境進行錄像，有利于排除人為操作和環(huán)境變化所致的腦電波異常干擾，提高了驚厥發(fā)作的檢出率，可為早期診斷BE提供參考，其中正常電壓不連續(xù)或正常電壓連續(xù)但合并單次驚厥為輕度振幅整合腦電圖異常的表現(xiàn)，多次驚厥或驚厥持續(xù)發(fā)作是重度振幅整合腦電圖異常的表現(xiàn)[27]。羅芳等[28]對10例ABE患兒進行振幅整合腦電圖檢查，結果顯示，振幅整合腦電圖異常的嚴重程度與ABE臨床分期及腦干聽覺受損嚴重程度存在相關性。莊桂英和瞿柳紅[27]認為，振幅整合腦電圖異常的高膽紅素血癥患兒與BE的發(fā)生有關，BE患兒振幅整合腦電圖檢測結果與其臨床分期一致。

2.2.3影像學檢查 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是診斷BE最具有價值的放射學方法。ABE的MRI表現(xiàn)為蒼白球和丘腦下核特征性T1對稱性高信號，而CBE的MRI表現(xiàn)為T2加權成像對稱性高信號。但是MRI難以鑒別正常髓鞘形成與BE兩者所致的區(qū)域性T1信號增高，且并非所有BE患兒都表現(xiàn)為典型的急性早期T1加權成像及后期的T2加權成像異常，故MRI對BE的診斷特異性低，假陽性率高。Liu等[29]借助放射學和機器輔助圖像分析識別并提取圖像特征、生成大量的數(shù)據(jù)，參照病理學、基因組學、分子學和臨床信息，通過詳細描述疾病引起的圖像異常和潛在的病理生理改變提高診斷的準確性，將放射性藥物與機器輔助圖像分析相結合，識別ABE在T1加權成像上的圖像特征，定量和客觀地測量ABE引起的信號強度變化和形態(tài)學異質(zhì)性，從而增強MRI對ABE與正常髓鞘形成的信號辨別能力。符式新等[30]的研究表明，發(fā)生ABE高膽紅素血癥患兒雙側蒼白球的T1WI、T2WI信號強度值顯著增高。磁共振波譜成像可用于定量檢測腦組織代謝物。研究顯示，ABE組基底神經(jīng)節(jié)及附近膽堿/肌酸和N-乙酰天門冬氨酸/膽堿顯著降低，乳酸/N-乙酰天門冬氨酸、肌醇/肌酸、谷氨酰胺/肌酸比值升高，肌酸峰顯著升高[31-32]。MRI及磁共振波譜成像具有無創(chuàng)性和及時性的特點，進一步開發(fā)MRI和磁共振波譜成像在膽紅素誘導的區(qū)域性腦損傷中的信號強度及代謝產(chǎn)物的定量檢測將有助于量化ABE的診斷。

3 新型治療

目前，藍光照射、換血療法是治療BE的手段，但尚不能完全阻止BE發(fā)生并有效改善其預后。在膽紅素神經(jīng)毒性的可逆階段進行及時治療，可逆轉神經(jīng)元損傷，而權威有效的BE治療方法是醫(yī)學界急需解決的問題，現(xiàn)對BE的新型治療進行介紹。

3.1藥物治療 褪黑素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)是有效的抗氧化劑，可以減少自由基的產(chǎn)生，并能刺激抗氧化酶生成，使有毒物質(zhì)轉化為無毒產(chǎn)物，起到抗凋亡、抗炎和抗氧化的作用；其具有親脂性，易穿過血腦屏障，副作用小，是一種神經(jīng)保護劑。Pazar等[33]分別使用0.9%氯化鈉溶液和褪黑激素(10 mg/kg)對溶血所致的高膽紅素血癥小鼠模型進行治療，發(fā)現(xiàn)褪黑激素可逆轉腦組織凋亡，并具有抗紅細胞損傷、降低膽紅素生成、降低促炎因子腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β釋放的作用，可提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平并增加腦組織谷胱甘肽的儲備。Luo等[34]發(fā)現(xiàn)，褪黑素可促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達并發(fā)揮抗凋亡作用，可用于溶血性高膽紅素血癥的治療。Memisoglu等[35]報道，促紅細胞生成素對溶血性高膽紅素血癥新生大鼠的神經(jīng)損傷具有抗炎作用。上述研究為新生兒溶血性黃疸所致的BE的預防和治療提供了新思路。

此外，谷氨酸介導的興奮毒性是引起B(yǎng)E的重要機制。因此，抑制谷氨酸的過度釋放可減弱膽紅素興奮毒性。利魯唑是谷氨酸釋放抑制劑和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑，可治療多種神經(jīng)退行性疾病。利魯唑通過抑制大鼠耳蝸腹側核神經(jīng)元突觸前谷氨酸釋放和神經(jīng)元放電，降低膽紅素誘導的興奮性生理活動，抑制膽紅素誘導的Ca2+超載和谷氨酸受體過度激活，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，可用于預防和治療膽紅素引起的過度興奮[36]。?；撬嵊写龠M神經(jīng)元增殖分化、清除自由基、調(diào)節(jié)細胞膜興奮性、抗凋亡、維持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)等生理功能和強大的神經(jīng)保護作用，有助于膽紅素誘導神經(jīng)細胞損傷的恢復。Song等[37]發(fā)現(xiàn)，?；撬嶂饕ㄟ^激活γ-氨基丁酸受體和甘氨酸受體，并抑制電壓門控鈣通道的Ca2+流動，使大鼠前腹側耳蝸腹側核神經(jīng)元不受膽紅素過度興奮性毒性的損傷。也有研究表明，咖啡因具有抗凋亡、抗炎、抗氧化作用，有拮抗膽紅素神經(jīng)毒性作用[38]，對于出現(xiàn)高膽紅素血癥且合并呼吸暫停的低出生體重兒及早產(chǎn)兒，應盡早應用咖啡因，以發(fā)揮神經(jīng)保護作用，為進一步研究BE的藥物治療提供了依據(jù)。

3.2亞低溫治療 在臨床相關的缺氧性損害中，亞低溫可有效降低組織代謝率，減輕腦損傷。由于在適度低溫條件下，線粒體功能更為高效，有助于能量的生成和保存，進而提高腦組織細胞活力，降低興奮性毒性及活性氧類生成，并減少細胞死亡途徑啟動，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[39]。Kuter等[40]將小鼠大腦中的海馬神經(jīng)元暴露于未結合膽紅素中培育，通過比較不同體溫下(29～37 ℃)神經(jīng)元的活力及線粒體的功能發(fā)現(xiàn)，低體溫可減少膽紅素神經(jīng)毒性誘導的細胞死亡，其中深度低溫(29 ℃)對神經(jīng)元的存活率有不利影響。另有研究表明，亞低溫治療可有效改善BE腦組織的病理改變[41]。亞低溫已廣泛應用于臨床多種疾病的治療，其安全性及有效性得到廣泛認可，亞低溫在新生兒缺氧缺血性腦病治療中的應用已相當成熟，也為亞低溫治療新生兒ABE提供了思路。然而，亞低溫治療ABE的時間窗有待進一步研究的確定。

3.3干細胞移植 組織干細胞是人類的再生細胞，具有可塑性，有轉化為身體其他組織的能力。干細胞移植可使受損的組織再生，具有廣泛的臨床應用價值。移植的干細胞可通過分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子促進受損神經(jīng)元的修復和再生[42]。Zakerinia等[43]報道了2例經(jīng)自體干細胞移植治療的CBE患者，1例患者的語言和力量有所改善，另1例患者在干細胞移植7個月后，感覺和控制排尿和排便的能力得到提高。Amini等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，人脂肪干細胞移植大幅度改善了核黃疸大鼠行走的平衡和協(xié)調(diào)能力，有效緩解了聽覺功能障礙，降低了基底節(jié)區(qū)及小腦的細胞凋亡，為潛在的感覺運動障礙的治療提供了新的策略。隨著干細胞移植的深入研究，其可能成為治療BE的新方法。

3.4康復治療 聽覺和運動障礙是BE主要的后遺癥?！疤崾菊Z”、助聽器和耳蝸植入治療可能對聽力損傷型患兒有效，有助于提高其語言能力[45]，其中物理、語言的治療及反轉步行輔助器的應用對運動型損傷很有幫助。膽紅素腦病患兒的智力通常是正常的，盡早診治以及積極的康復治療有助于改善預后，提高其生活質(zhì)量。

3.5深部腦刺激 深部腦刺激在治療BE所致的肌張力障礙方面有潛在價值。深部腦刺激已成功用于改善小兒原發(fā)性肌張力障礙患者的語調(diào)和自主運動控制[46]。對行深部腦刺激BE患者的隨訪顯示，BE患者的語調(diào)、運動控制、睡眠得到一定程度的改善[47]，但尚缺乏相關治療方法和效果評價的詳細信息。

4 小 結

新生兒BE的早期診斷和治療仍處于探索階段，目前尚無有效的治療方法，其發(fā)病機制仍需進一步深入研究，以期為BE的診治提供新策略。BE的臨床診斷主觀性較強，易與其他疾病混淆，逐步提高對BE的認識，完善相關檢查，以盡早發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒的腦功能異常。更多的基礎及臨床研究有助于尋找BE的新型有效治療方法，以明確不同階段的規(guī)范化管理，降低BE的發(fā)生率及死亡率，提高BE的治愈率，最大限度地改善患兒預后及生活質(zhì)量。