不同分期系統(tǒng)對(duì)晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌的評(píng)估價(jià)值

倪 眺 饒貴安 蘇 藝

胃食管結(jié)合部癌指腫瘤病灶組織侵犯胃食管的結(jié)合部位，其病灶組織中心在胃食管結(jié)合部位的上、下5 cm范圍內(nèi)[1]。由于胃食管結(jié)合部癌的解剖結(jié)構(gòu)存在特殊性，故其腫瘤分期存在爭(zhēng)議。2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)提出的第7版TNM分期系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)，SiewertⅠ型、Ⅱ型及Ⅲ型胃食管結(jié)合部癌患者的分期應(yīng)以食管癌分期系統(tǒng)作為標(biāo)準(zhǔn)[2]。然而，隨著研究工作的不斷深入，越來(lái)越多的報(bào)道指出該分期系統(tǒng)存在一些不足。國(guó)際胃癌協(xié)會(huì)(IGCA)的研究認(rèn)為，SiewertⅡ型及Ⅲ型胃食管結(jié)合部癌患者以胃癌分期系統(tǒng)作為標(biāo)準(zhǔn)更具合理性，并且基于此制定出新的胃癌分期系統(tǒng)[3-4]。2016年，UICC/AJCC提出的第8版分期系統(tǒng)中調(diào)整了胃食管結(jié)合部癌的分期標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)SiewertⅢ型胃食管結(jié)合部癌患者應(yīng)選用胃癌分期系統(tǒng)，SiewertⅠ型、Ⅱ型患者則選用食管癌分期系統(tǒng)[5-6]。目前，SiewertⅠ型、Ⅲ型胃食管結(jié)合部癌患者的分期標(biāo)準(zhǔn)已基本達(dá)成共識(shí)，但SiewertⅡ型患者的分期仍存在爭(zhēng)議[7]。本文通過(guò)回顧性分析69例晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者的資料，探究胃癌分期系統(tǒng)及食管腺癌病理分期(pTNM)系統(tǒng)在該疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2014年5月梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院收治的69例晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者作為研究對(duì)象，其中男性61例，女性8例；年齡51～76歲，平均年齡為(62.03±2.86)歲；經(jīng)病理診斷，均為pTNM分期系統(tǒng)中T3～T4期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)切緣無(wú)腫瘤細(xì)胞，術(shù)后切緣顯示為陰性；(2)臨床資料、病理信息完整；(3)經(jīng)術(shù)后病理檢查、胃鏡檢查、上消化道造影檢查，確診為晚期Siewert Ⅱ型胃食管結(jié)合部癌；(4)淋巴結(jié)組織個(gè)數(shù)>16枚；(5)患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)術(shù)前曾接受放射治療或化學(xué)治療；(3)復(fù)發(fā)性晚期Siewert Ⅱ型胃食管結(jié)合部癌；(4)并發(fā)其他惡性腫瘤；(5)有嚴(yán)重心腦血管疾?。?6)精神異常；(7)語(yǔ)言功能障礙。本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意及批準(zhǔn)(批件號(hào)：20190205CL-01)。

1.2 分期標(biāo)準(zhǔn)

胃癌分期系統(tǒng)和食管癌分期系統(tǒng)在T分期方面存在一定差異，胃癌分期系統(tǒng)中的T4a期降為食管癌分期系統(tǒng)中的T3期，而T4b期則降為T(mén)4a期；此外，由于第8版食管腺癌pTNM分期(下文簡(jiǎn)稱pTNM分期)系統(tǒng)中的ⅣA期為第7版中的ⅢC期，因此在本研究中，以ⅢC期代替pTNM分期系統(tǒng)中的ⅣA期，以便于對(duì)亞分期進(jìn)行合并[8]。本研究以UICC/AJCC提出的第8版pTNM分期標(biāo)準(zhǔn)[9]為對(duì)象，以胃癌分期系統(tǒng)及pTNM分期系統(tǒng)對(duì)晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者進(jìn)行分期。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究主要觀察以下內(nèi)容：(1)不同分期系統(tǒng)中晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者的分期及其變化情況。(2)不同分期系統(tǒng)中晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者的預(yù)后情況。采用門(mén)診及電話的形式進(jìn)行隨訪，于術(shù)后2年間，隨訪間隔時(shí)間為3個(gè)月；術(shù)后2～5年，隨訪間隔時(shí)間為6個(gè)月，隨訪至2019年6月，統(tǒng)計(jì)患者的5年累計(jì)生存率情況。(3)晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者累計(jì)生存率的影響因素。以性別、年齡、手術(shù)范圍、病灶組織最大徑、病灶轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)、胃癌分期系統(tǒng)、pTNM分期系統(tǒng)、分化程度、術(shù)后化學(xué)治療、軟組織侵犯、神經(jīng)侵犯等為自變量，采用單因素分析法對(duì)影響晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者累計(jì)生存率的因素進(jìn)行分析。(4)兩種分期系統(tǒng)模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)兩種分期系統(tǒng)模型的線性趨勢(shì)卡方值、似然比卡方值、C指數(shù)及-2對(duì)數(shù)似然估值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究應(yīng)用SPSS 24.0及R3.5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型篩選預(yù)后的影響因素。采用線性趨勢(shì)卡方值評(píng)估分期系統(tǒng)的判別力，數(shù)值越高，表明判別力越高，即不同分期患者累計(jì)生存率的差異越大。采用似然比卡方值評(píng)估分期系統(tǒng)的同質(zhì)性，數(shù)值越高，表明同質(zhì)性越好，即相同分期患者累計(jì)生存率的差異越小。應(yīng)用R軟件計(jì)算C指數(shù)，數(shù)值越高，表明分期系統(tǒng)模型的合理性越好。以Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算-2對(duì)數(shù)似然估值，數(shù)值越低，表明分期系統(tǒng)模型對(duì)于累計(jì)生存率的預(yù)測(cè)價(jià)值越高。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分期系統(tǒng)中晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者分期及其變化

2.1.1 T分期 兩種分期系統(tǒng)中，有32例晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者的T分期發(fā)生變化，其中28例患者從胃癌分期系統(tǒng)中的T4a期降至pTNM分期系統(tǒng)中的T3期，4例患者從T4b期降至T4a期，見(jiàn)表1。

表1 不同分期系統(tǒng)中晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者分期及其變化/例(%)

2.1.2 胃癌分期系統(tǒng) 與第7版比較，第8版胃癌分期系統(tǒng)中N分期的分類及定義均相同，即N分期包括N0期(0個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，下文簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)移)、N1期(1～2個(gè)轉(zhuǎn)移)、N2期(3～6個(gè)轉(zhuǎn)移)及N3期(7個(gè)及以上轉(zhuǎn)移)。胃癌分期系統(tǒng)將N3期細(xì)分為N3a期(7～15個(gè)轉(zhuǎn)移)及N3b期(16個(gè)及以上轉(zhuǎn)移)。本研究納入的69例患者中，16例N0期，10例N1期，18例N2期，25例N3a期，無(wú)N3b期患者。

2.1.3 pTNM分期系統(tǒng) 本研究納入的69例患者中，有65例患者的pTNM分期發(fā)生改變，4例未改變。胃癌分期系統(tǒng)至pTNM分期系統(tǒng)的變化以TNM升級(jí)為主要表現(xiàn)。不同分期系統(tǒng)中69例患者的分期分布情況見(jiàn)表2。69例患者中，12例患者從ⅡA期變成ⅡB期，6例從ⅡB期變成ⅢB期，22例從ⅢA期變成ⅢB期，22例從ⅢB期變成ⅣA期，3例從ⅢC期變成ⅣA期。

表2 不同分期系統(tǒng)中69例患者的分期分布情況/例(%)

2.2 不同分期系統(tǒng)中晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者的預(yù)后情況

根據(jù)胃癌分期系統(tǒng)，69例患者中有22例Ⅱ期患者，其5年累計(jì)生存率為77.27%；47例Ⅲ期患者，其5年累計(jì)生存率為36.17%，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.129，P=0.001)。ⅡA期患者的5年累計(jì)生存率是83.33%，ⅡB期患者是70.00%，ⅢA期患者是40.91%，ⅢB期患者是36.36%，其中ⅡA期患者的5年累計(jì)生存率較ⅢA期和ⅢB期患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因僅有3例ⅢC期患者，可能會(huì)對(duì)生存率的差異分析產(chǎn)生影響，所以未展開(kāi)對(duì)比分析。

根據(jù)pTNM分期系統(tǒng)，69例患者中有16例Ⅱ期患者，其5年累計(jì)生存率是81.25%；53例Ⅲ期患者，其5年累計(jì)生存率是39.62%，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.520，P=0.004)。ⅡB期患者5年累計(jì)生存率是81.25%，ⅢB期患者是44.44%，ⅢC/ⅣA期患者是34.62%，其中ⅡB期患者的累計(jì)生存率較ⅢB期和ⅢC/ⅣA期患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

由表3可知，在胃癌分期系統(tǒng)及pTNM分期系統(tǒng)中，分期相同的患者其5年累計(jì)生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 不同分期系統(tǒng)中分期相同患者的5年累計(jì)生存率/%

2.3 晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者5年累計(jì)生存率的影響因素

對(duì)69例患者5年累計(jì)生存率的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡≥70歲、病灶組織最大徑≥4 cm、病灶轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)、胃癌分期系統(tǒng)及pTNM分期系統(tǒng)均是影響5年累計(jì)生存率的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者5年累計(jì)生存率的單因素分析

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡≥70歲、病灶轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)、胃癌分期系統(tǒng)及pTNM分期系統(tǒng)是晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者5年累計(jì)生存率的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者5年累計(jì)生存率的危險(xiǎn)因素

2.4 兩種分期系統(tǒng)模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)

胃癌分期系統(tǒng)的線性趨勢(shì)卡方值是6.503，似然比卡方值是7.861，均高于pTNM分期系統(tǒng)(5.358、6.701)；胃癌分期系統(tǒng)的-2對(duì)數(shù)似然估值是240.768，低于pTNM分期系統(tǒng)(243.967)；胃癌分期系統(tǒng)的C指數(shù)是0.7293，高于pTNM分期系統(tǒng)(0.7203)。

3 討論

近年來(lái)，胃食管結(jié)合部癌的發(fā)病率不斷升高，已成為影響人們健康的常見(jiàn)病癥。胃食管結(jié)合部癌的生物學(xué)行為具有特殊性，患者預(yù)后較差，且其解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，因此在新輔助治療方法的選擇、疾病定義、淋巴結(jié)清掃范圍、疾病分型、手術(shù)切除范圍及手術(shù)分期等方面均未達(dá)成共識(shí)[10-11]。對(duì)胃食管結(jié)合部癌患者的病理狀況進(jìn)行準(zhǔn)確分期，對(duì)于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其累計(jì)生存率，選擇適合患者的后續(xù)治療方案可起到關(guān)鍵性作用[12]。

第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)于2018年初被應(yīng)用于臨床。既往研究發(fā)現(xiàn)，基于在胃癌分期系統(tǒng)中，分期等級(jí)升高后，胃癌患者生存曲線的分離程度、風(fēng)險(xiǎn)比的增加趨勢(shì)均較食管癌分期系統(tǒng)更為明顯，且胃癌分期系統(tǒng)內(nèi)的C指數(shù)更高，同時(shí)赤池信息準(zhǔn)則(AIC)值相對(duì)更小，說(shuō)明該系統(tǒng)能獲取更高的累計(jì)生存率預(yù)測(cè)價(jià)值及擬合優(yōu)度[13-15]；從Nomogram圖中可發(fā)現(xiàn)，胃癌分期系統(tǒng)對(duì)患者生存率的預(yù)測(cè)值與實(shí)際生存率計(jì)算值間差異較小，表明第8版胃癌分期系統(tǒng)在國(guó)內(nèi)晚期SiewertⅡ型及Ⅲ型胃食管結(jié)合部癌患者中的適用度更高[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，基于分期分布角度，胃癌分期系統(tǒng)中的亞分期分布條件更具均衡性與集中性。本研究結(jié)果表明，兩種分期系統(tǒng)內(nèi)Ⅱ期患者的5年累計(jì)生存率均比Ⅲ期患者高，其中胃癌分期系統(tǒng)內(nèi)ⅡA患者的5年累計(jì)生存率相較于ⅢA期和ⅢB期患者更高；pTNM分期系統(tǒng)內(nèi)，ⅡB患者的5年累計(jì)生存率相較于ⅢB期和ⅢC/ⅣA期患者更高；兩種分期系統(tǒng)內(nèi)，分期相同的患者在5年累計(jì)生存率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素及多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥70歲、病灶轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)、胃癌分期系統(tǒng)及pTNM分期系統(tǒng)是影響患者5年累計(jì)生存率的危險(xiǎn)因素。此外，胃癌分期系統(tǒng)的線性趨勢(shì)卡方值及似然比卡方值均高于pTNM分期系統(tǒng)，這提示胃癌分期系統(tǒng)在判別力及同質(zhì)性方面更具優(yōu)勢(shì)；胃癌分期系統(tǒng)的-2對(duì)數(shù)似然估值低于pTNM分期系統(tǒng)，C指數(shù)高于pTNM分期系統(tǒng)，這提示對(duì)于晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者5年累計(jì)生存率的預(yù)測(cè)，胃癌分期系統(tǒng)的適用度更高。

綜上所述，UICC/AJCC第8版的胃癌分期系統(tǒng)在晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值更高，可能更適用于晚期 SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌患者。本研究存在一定不足，如納入的病例數(shù)有限，且未納入pT1～T2期患者及N3b期患者，亞分期缺乏完整性。因此在后續(xù)研究中，需開(kāi)展大規(guī)模、多中心研究，以綜合評(píng)價(jià)分期系統(tǒng)對(duì)晚期SiewertⅡ型胃食管結(jié)合部癌的評(píng)估價(jià)值。