安全使用大劑量甲氨蝶呤治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤1例分析

王振華 袁燕 吳婷 朱萍 吳蓓倩

摘 要 對(duì)1例52歲的女性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者給予利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤（8 g/m2）和地塞米松方案治療。為避免患者在使用大劑量甲氨蝶呤治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療過(guò)程中采取了一系列的檢查、血藥濃度監(jiān)測(cè)和支持治療等措施，以保證患者用藥安全。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 大劑量甲氨蝶呤 安全用藥

中圖分類號(hào)：R979.12； R739.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2021）15-0003-02

Safe administration of high-dose methotrexate in treatment of a patient with primary central nervous system lymphoma

WANG Zhenhua， YUAN Yan， WU Ting， ZHU Ping， WU Beiqian

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT A 52-year old female patient with primary central nervous system lymphoma was treated with rituximab plus high-dose methotrexate （8 g/m2） and dexamethasone. A series of tests of organ functions， monitoring of methotrexate concentration in blood and some supportive cares were carried out to avoid severe adverse events when such a high dose of methotrexate was administered and to ensure safe medication.

KEY WORDS primary central nervous system lymphoma； high-dose methotrexate； safe medication

以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的治療方案是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）的一線治療方案，但因擔(dān)心大劑量甲氨蝶呤會(huì)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚黏膜不良反應(yīng)，這一治療方案在很多醫(yī)療中心都未得到足劑量的“不折不扣”的應(yīng)用。本研究通過(guò)對(duì)1例PCNSL患者診治過(guò)程的分析，討論在使用大劑量甲氨蝶呤時(shí)的支持治療手段，為在臨床上安全使用大劑量甲氨蝶呤提供參考。

1 病史摘要

患者女，52歲，身高168 cm，體質(zhì)量62 kg。2021年3月，患者因2周前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭痛伴肢體無(wú)力、行走困難，以左側(cè)肢體更明顯，故至我院就診。頭顱磁共振成像檢查顯示，右額葉及胼胝體占位，淋巴瘤可能。于是，患者在我院腦外科接受了立體定向顱內(nèi)病灶穿刺活檢術(shù)。術(shù)后病理學(xué)檢查確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL），非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型（non-germinal center B-cell type， non-GCB）。

患者隨后被轉(zhuǎn)入我院血液科治療。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查顯示，右額葉及胼胝體占位，伴標(biāo)準(zhǔn)攝取值增高，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值達(dá)24.3，全身其余部位未見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)攝取值異常增高。骨髓穿刺涂片檢查顯示，骨髓象輕度增生，未見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞。骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞儀檢測(cè)未見(jiàn)異常表型的淋巴造血細(xì)胞；染色體核型分析結(jié)果為46，XX[20]。眼部B超和光學(xué)相干斷層掃描檢查未見(jiàn)眼內(nèi)淋巴瘤浸潤(rùn)表現(xiàn)。腦脊液細(xì)胞檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有137個(gè)前向散射和側(cè)向散射較大的異常B淋巴細(xì)胞，表型為kappa陽(yáng)性、lambda陰性。顱內(nèi)活檢樣本的MYD88基因L265P突變陽(yáng)性。

根據(jù)患者病情，診斷為PCNSL，給予利妥昔單抗（375 mg/m2，第1天）聯(lián)合甲氨蝶呤（8 g/m2，第2天）和地塞米松（15 mg，第1 ～ 3天）方案治療。輸注甲氨蝶呤時(shí)，3 h內(nèi)輸完，輸完后的第0、24、48和72小時(shí)進(jìn)行甲氨蝶呤血濃度、肝和腎功能等檢測(cè)。甲氨蝶呤輸完后的第24小時(shí)開(kāi)始輸注解救用亞葉酸鈣（50 mg/6 h）。肝功能檢測(cè)顯示，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高到89 U/L。調(diào)整解救用亞葉酸鈣劑量至100 mg/6 h后，患者肝功能指標(biāo)值恢復(fù)正常。甲氨蝶呤的血藥濃度在甲氨蝶呤輸完后的第0、24、48和72小時(shí)時(shí)分別為1 326.52、3.68、0.78和0.12 μmol/L。

使用甲氨蝶呤治療后第2天起，患者頭痛和肢體無(wú)力癥狀均有所好轉(zhuǎn)。治療后第4天，由于此時(shí)甲氨蝶呤血藥濃度已降至安全范圍，患者出院。出院后，患者肢體無(wú)力癥狀繼續(xù)好轉(zhuǎn)直至消失，日常生活活動(dòng)能力恢復(fù)如初。治療結(jié)束后3周，患者再次入院接受相關(guān)檢查（測(cè)），結(jié)果頭顱增強(qiáng)磁共振成像檢查顯示其原右額葉及胼胝體病灶顯著縮小（直徑減少一半以上），腦脊液細(xì)胞檢測(cè)發(fā)現(xiàn)原有腫瘤細(xì)胞均消失。因此，療效判斷為：經(jīng)過(guò)1個(gè)療程的利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤和地塞米松方案治療，患者達(dá)到部分緩解。

2 討論

2.1 PCNSL一線治療方案中的甲氨蝶呤劑量是多少？

PCNSL是一類相對(duì)罕見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3% ～ 4%，占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。PCNSL原發(fā)于腦、脊髓等部位，可累及視網(wǎng)膜，部分患者的腦脊液中也可找到淋巴瘤細(xì)胞，但其很少會(huì)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的組織和器官。PCNSL的病理學(xué)類型較為單一，基本上均為DLBCL，且大多數(shù)為DLBCL的non-GCB，腫瘤細(xì)胞的增殖指數(shù)很高，Ki-67陽(yáng)性率一般在70% ～ 90%。

雖然PCNSL基本上均為non-GCB的DLBCL，但因存在血腦屏障，很多腫瘤治療藥物不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得對(duì)發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的DLBCL的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)差于對(duì)發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)的系統(tǒng)性DLBCL的治療效果。目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床治療指南[2-4]均推薦，以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的治療方案是PCNSL的一線治療方案。

那么，多大劑量的甲氨蝶呤可被稱為是大劑量呢？在PCNSL治療上，一般認(rèn)為甲氨蝶呤的劑量>3 g/m2就可被稱為是大劑量。美國(guó)相關(guān)臨床治療指南同時(shí)推薦2種甲氨蝶呤劑量，分別是3.5和8 g/m2，但從2018年開(kāi)始， 8 g/m2成為第一選擇，而3.5 g/m2作為第二選擇[5]。

2.2 大劑量甲氨蝶呤如何安全使用？

甲氨蝶呤是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，能通過(guò)干擾四氫葉酸的合成而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物。在甲氨蝶呤的不良反應(yīng)中，最廣為人知的是皮膚黏膜損害，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為中毒性表皮壞死松解癥，甚至危及生命。不過(guò)，在安全使用的情況下，甲氨蝶呤的不良反應(yīng)可很輕微，幾乎無(wú)骨髓抑制作用，這也是其能用于PCNSL一線治療的主要原因之一。甲氨蝶呤為小分子藥物，相對(duì)來(lái)說(shuō)較易穿過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦部，盡管其在腦脊液中的藥物濃度仍不足血藥濃度的10%。然而，考慮到甲氨蝶呤的不良反應(yīng)較小，故可使用較大的劑量來(lái)提高其在腦部的藥物濃度，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。那么，如何安全使用大劑量甲氨蝶呤呢？

甲氨蝶呤進(jìn)入人體后，大部分以原型藥形式從腎臟排泄，僅一小部分在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為其他化合物。甲氨蝶呤的半衰期較短，通常代謝較快，但如患者存在胸腔或腹腔積液，則代謝速率會(huì)明顯減緩。因此，對(duì)于存在漿膜腔積液的患者，使用甲氨蝶呤須更謹(jǐn)慎。甲氨蝶呤的主要不良反應(yīng)與其代謝速率相關(guān)。如代謝速率減慢，造成甲氨蝶呤在體內(nèi)蓄積，就會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，并最先表現(xiàn)為對(duì)腎、肝功能的損害。甲氨蝶呤代謝速率的快慢主要取決于其在腎臟的排泄是否順利，在肝內(nèi)的代謝是否完全也與其不良反應(yīng)有一定的關(guān)聯(lián)。在沒(méi)有安全使用甲氨蝶呤的情況下，患者會(huì)首先出現(xiàn)因代謝速率減慢導(dǎo)致的藥物蓄積，然后出現(xiàn)肝、腎功能損害，而肝、腎功能的損害會(huì)進(jìn)一步加重藥物代謝速率減慢，使得藥物在體內(nèi)繼續(xù)蓄積，進(jìn)一步損害患者的肝、腎功能，如此惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，在使用大劑量甲氨蝶呤時(shí)，必須采取一系列的措施來(lái)保證患者用藥安全。

首先，是充分的堿化和水化。充分的堿化和水化既可防止溶瘤綜合征發(fā)生，又能使甲氨蝶呤更順利地排泄。甲氨蝶呤從腎臟排泄時(shí)，尿液的堿化環(huán)境可提高其溶解度，酸性尿液則會(huì)導(dǎo)致甲氨蝶呤結(jié)晶形成，從而阻礙其從腎臟的排泄。在臨床實(shí)踐中，建議每天進(jìn)行尿常規(guī)檢查，根據(jù)尿pH來(lái)評(píng)估堿化是否充分，并由此來(lái)調(diào)整碳酸氫鈉的用量。

其次，應(yīng)平衡出、入液量。在臨床實(shí)踐中，推薦對(duì)患者的24 h出、入液量進(jìn)行記錄，由此了解對(duì)患者的水化是否充分，同時(shí)也能看出患者腎臟的排泄功能是否正常。如患者出液量低于入液量，可臨時(shí)使用托拉塞米等利尿劑，促使患者排出足量的尿液。

第三，進(jìn)行甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測(cè)。使用大劑量甲氨蝶呤時(shí)，必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，通常是連續(xù)監(jiān)測(cè)用藥后72 h內(nèi)的血藥濃度。其中，第0小時(shí)的血藥濃度通常反映甲氨蝶呤的有效血藥濃度，其與療效相關(guān)，而第24小時(shí)以后的血藥濃度則與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，第24、48和72小時(shí)時(shí)的血藥濃度分別<5、1和0.15 μmol/L，表明甲氨蝶呤代謝迅速。如這幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度超過(guò)上述水平，則說(shuō)明甲氨蝶呤在體內(nèi)有所蓄積，此時(shí)需注意患者是否已出現(xiàn)肝、腎功能損害，同時(shí)調(diào)整解救用亞葉酸鈣的劑量或使用頻率，并持續(xù)監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度。當(dāng)甲氨蝶呤血藥濃度降至<0.15μmol/L后，患者即可安全出院了。

3 體會(huì)

PCNSL是一類相對(duì)罕見(jiàn)的腫瘤，但近年來(lái)其發(fā)病率有所上升，各地醫(yī)療中心診治此類患者的例數(shù)已漸增多。然而，有些醫(yī)療中心缺乏使用大劑量甲氨蝶呤的經(jīng)驗(yàn)，這不利于對(duì)PCNSL治療的順利開(kāi)展。事實(shí)上，通過(guò)采取一系列的檢查、血藥濃度監(jiān)測(cè)和支持治療等措施，即使使用劑量大至8 g/m2的甲氨蝶呤治療也仍然很安全。

參考文獻(xiàn)

[1] Citterio G， Reni M， Gatta G， et al. Primary central nervous system lymphoma [J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2017， 113： 97-110.

[2] Fox CP， Phillips EH， Smith J， et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma [J]. Br J Haematol， 2019， 184（3）： 348-363.

[3] Hoang-Xuan K， Bessell E， Bromberg J， et al. Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients： guidelines from the European Association for NeuroOncology [J]. Lancet Oncol， 2015， 16（7）： e322-e332.

[4] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南2020 [M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2020： 217-234.

[5] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN guidelines）： central nervous system cancers （version 1. 2021） [EB/OL]. [2021-03-02]. https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ cns.pdf.