臨床藥師參與甲磺酸伊馬替尼致胃間質(zhì)瘤切除術(shù)后低鈣血癥診治的病例分析

丁蕊 陳永妍 于麗

摘 要 目的：探討胃間質(zhì)瘤切除術(shù)后患者多次出現(xiàn)血鈣低、手腳抽筋、呼吸急促等現(xiàn)象的原因。方法：臨床藥師參與患者救治過程，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合患者實(shí)際情況，并全程實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：考慮患者出現(xiàn)上述癥狀為服用甲磺酸伊馬替尼后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。結(jié)論：臨床藥師利用專業(yè)優(yōu)勢(shì)，開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)師對(duì)臨床罕見不良反應(yīng)進(jìn)行分析，并保障臨床用藥安全。

關(guān)鍵詞 伊馬替尼 胃間質(zhì)瘤 低鈣血癥 病例分析

中圖分類號(hào)：R979.19； R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2021）15-0069-03

Case analysis for clinical pharmacists to participate in the diagnosis and treatment of hypocalcemia caused by imatinib mesylate after gastric stromal tumor resection

DING Rui， CHEN Yongyan， YU Li

（Department of Pharmacy， the 7th Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the causes of low blood calcium， hand and foot cramps， shortness of breath and other phenomena in a patient following resection of gastric stromal tumor. Methods： The clinical pharmacist participated in the treatment process of the patient and implemented pharmaceutical care to her throughout the whole process by reviewing relevant literature and combining with his actual situation. Results： The above symptoms were considered to be an adverse reaction after taking imatinib mesylate. Conclusion： Clinical pharmacists can use their professional advantages to carry out pharmaceutical care， which can assist physicians in analyzing rare clinical adverse reactions and ensure the safety of clinical medication.

KEY WORDS imatinib mesylate； gastric stromal tumor； hypocalcemia； case study

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors， GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤[1]，因間質(zhì)細(xì)胞（Cajal細(xì)胞）表達(dá)的酪氨酸激酶受體 c-KIT 等的突變，導(dǎo)致該細(xì)胞失控生長(zhǎng)形成腫瘤[2]。治療上如無手術(shù)禁忌，原則上應(yīng)以手術(shù)治療為首選，術(shù)后應(yīng)用伊馬替尼治療[3]。目前，分子靶向藥物的研發(fā)大大提高了患者的生存率和生活質(zhì)量，其一線藥物甲磺酸伊馬替尼作為GIST首選藥物，廣泛應(yīng)用于臨床中[4]。此外，伊馬替尼的藥物不良反應(yīng)多較輕微，如胃腸道反應(yīng)、水鈉潴留、肝功能損害等，25%的GIST患者在使用伊馬替尼后出現(xiàn)肌肉骨骼效應(yīng)，包括關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌陣攣等[5-6]。而伊馬替尼的低鈣血癥臨床上鮮少報(bào)道，本文對(duì)1例胃間質(zhì)瘤切除術(shù)后患者服用甲磺酸伊馬替尼后產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，探討臨床藥師在其中發(fā)揮的作用。

1 臨床資料

患者，女，61歲，于5月16日因“上腹部腹脹不適2月余，加重1周”為主訴入住我院普外科，入院結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及病理檢查結(jié)果診斷為胃間質(zhì)瘤，于5月29日行近端胃大部切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)情況良好，各項(xiàng)目指標(biāo)正常，血液檢查示鈣2.47 mmol/L。病理檢查考慮患者胃間質(zhì)瘤惡性程度較高（長(zhǎng)徑11.5 cm，核分裂像>5個(gè)/50 HPF），6月15日出院后給予甲磺酸伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）400 mg/d口服。

6月23日早上7點(diǎn)，患者自訴手腳抽筋，全身出汗，到我院急診科就診。血液檢查示血鈣低，給予2 g葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注1次后，病情好轉(zhuǎn)。6月27日早上七點(diǎn)半，患者自覺胸悶，手麻，呼吸急促，四肢抽筋、伸直，無明顯疼痛，再次到我院急診就診。查體：心率134次/min，血壓140/82 mmHg，心律齊。血液檢查示血鈣、血鎂、血鉀均偏低，給予1.5 g氯化鉀+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，20 mL門冬氨酸鉀鎂+500 mL 5%葡萄糖注射液，4 g葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注4次后，病情好轉(zhuǎn)。6月28日，上述癥狀再發(fā)來急診科就診，臨床藥師通過院內(nèi)會(huì)診，結(jié)合患者病情，考慮患者服用甲磺酸伊馬替尼所致上述不良反應(yīng)，建議患者停用甲磺酸伊馬替尼片，加用口服鈣制劑及骨化三醇補(bǔ)鈣，醫(yī)師同意此方案并執(zhí)行。7月1日，患者再次因手麻，胸口發(fā)麻入我院急診。查體心率87次/min，血壓128/74 mmHg。血液檢查示血鈣、血鎂、血鉀均偏低，給予1.5 g氯化鉀+500 mL生理鹽水，20 mL門冬氨酸鉀鎂+500 mL 5%葡萄糖注射液，4 g葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注4次后，病情好轉(zhuǎn)。

7月7日，患者以“手足抽搐伴氣喘3周”為主訴入住我院內(nèi)分泌科，血液檢查示鈣1.53 mmol/L，初步診斷為低鈣血癥，為完善各項(xiàng)相關(guān)檢查，未給予特殊藥物治療。7月8日，患者停藥第11天，各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)正?；蜈呌谡＃}有所上升，未再出現(xiàn)肌肉痙攣現(xiàn)象，患者出院。患者停止服用伊馬替尼后，一直服用碳酸鈣D3片（鈣爾奇D）1片qd+骨化三醇膠囊（羅蓋全）0.25 μg qd。藥物用法用量符合常規(guī)。1月后隨訪，患者血鈣水平正常，血液檢查示鈣2.19 mmol/L。

患者主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)見表1。

2 分析與討論

2.1 甲磺酸伊馬替尼概述

甲磺酸伊馬替尼是一種口服的新型酪氨酸激酶抑制劑，其對(duì)表達(dá)c-KIT的惡性細(xì)胞株具有抗增殖的活性，能誘導(dǎo)凋亡，減少酪氨酸磷酸化[7]。甲磺酸伊馬替尼片說明書中指出最常報(bào)告的不良事件（>10%）為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、頭痛、消化不良、水腫、體重增加、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛、腹瀉、皮疹、疲勞和腹痛。這些事件的嚴(yán)重程度均為輕度至中度，且只有2%～5%的患者因發(fā)生藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療永久性終止。而出現(xiàn)肌痙攣的發(fā)生率為36%，血乳酸脫氫酶、血肌酸激酶增加，以及低鉀血癥、高鈣血癥、低磷酸鹽血癥、低鈉血癥發(fā)生率較低（≥1/1 000，<1/100），高鉀血癥、低鎂血癥罕見（≥1/10 000，<1/1 000）。而說明書上并沒有甲磺酸伊馬替尼引起低鈣血癥的不良反應(yīng)報(bào)道。

2.2 低鈣血癥原因分析

在以往的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)有甲磺酸伊馬替尼導(dǎo)致肌痙攣的報(bào)道，而發(fā)生低鈣血癥時(shí)，隨著病情的進(jìn)展，也會(huì)表現(xiàn)為肌肉抽搐痙攣[8]。張文等[9]在甲磺酸伊馬替尼治療不能切除和/或轉(zhuǎn)移的10例GIST患者中有1例患者出現(xiàn)Ⅲ度間歇性肌肉痙攣，予止痛等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。祝洪梅[10]報(bào)道了224例甲磺酸伊馬替尼不良反應(yīng)中有25例出現(xiàn)了肌肉痛性痙攣。臨床藥師認(rèn)為，此例患者發(fā)生的嚴(yán)重四肢抽搐很可能是低鈣血癥引起的，上述文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生肌肉痙攣的患者，并沒有檢查血鈣水平，因此很可能會(huì)漏掉一部分低鈣血癥引起肌肉痙攣的不良反應(yīng)案例。目前，只有國(guó)外Zekri等[5]研究了一組接受伊馬替尼治療GIST患者的鈣水平變化，發(fā)現(xiàn)所有患者的血清鈣水平都出現(xiàn)了下降，其機(jī)制可能歸因于：①伊馬替尼直接作用于腎小管KIT受體，導(dǎo)致相對(duì)低鈣血癥；②伊馬替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制劑家族中的一員，可引起細(xì)胞興奮性和離子穩(wěn)態(tài)的顯著變化。但關(guān)于低鈣血癥的確切發(fā)生機(jī)制，仍有待進(jìn)一步的研究。

甲狀旁腺激素（parathyriod hormone， PTH）缺乏或PTH調(diào)節(jié)障礙性釋放增多是低鈣血癥常見的原因[11]，腎功能受損和腎小管鈣重吸收減少也可能導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生[12]。本例患者的低鈣血癥無法用以上疾病解釋。結(jié)合患者臨床資料，患者用藥前血鈣水平正常，用藥后出現(xiàn)血鈣降低，停藥后血鈣逐漸恢復(fù)正常，用藥與低鈣血癥的出現(xiàn)存在時(shí)間的關(guān)聯(lián)性，臨床藥師認(rèn)為該患者不良反應(yīng)可能是服用甲磺酸伊馬替尼所致，為新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.3 肝功能損害原因分析

患者因低鈣血癥入院后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）升高至正常上限的2～3倍，且停藥11 d后，指標(biāo)恢復(fù)至正常。在甲磺酸伊馬替尼說明書中指出，肝酶升高是常見的不良反應(yīng)，占比（≥1/100，<1/10）。肝功能檢查異常，通常為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但少數(shù)患者的膽紅素水平升高。一般在治療的前2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，但最遲在治療開始后6至12個(gè)月也有發(fā)生。這些指標(biāo)水平通常在停止治療1～4周恢復(fù)正常。臨床藥師結(jié)合患者病情，考慮患者轉(zhuǎn)氨酶輕度升高是甲磺酸伊馬替尼引起的不良反應(yīng)，但升高程度較輕微，不需要特殊對(duì)癥治療。

2.4 用藥建議及監(jiān)護(hù)

臨床藥師在患者用藥建議中指出：在接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛和肌痙攣、水腫或水鈉潴留等），應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量或換用其他替代藥物。且GIST患者服用伊馬替尼可能引起肝功能不全，要注意定期監(jiān)測(cè)肝功能，轉(zhuǎn)氨酶升高正常范圍上限5倍時(shí)，應(yīng)停藥。此例患者因發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥以及肌痙攣，應(yīng)依照說明書停藥觀察。且在今后遇到服用伊馬替尼的患者時(shí)，應(yīng)告知在甲磺酸伊馬替尼治療第1個(gè)月內(nèi)宜每周查1次肝腎功能和電解質(zhì)，在治療期間，如出現(xiàn)任何不適，及時(shí)就診。同時(shí)建議醫(yī)師監(jiān)測(cè)這些患者的血清電解質(zhì)，以便糾正低鈣血癥。

3 結(jié)論

在以往的臨床經(jīng)驗(yàn)中，甲磺酸伊馬替尼在治療轉(zhuǎn)移性和/或手術(shù)無法切除的GIST過程中，療效肯定，不良反應(yīng)少[13]。而在本例胃間質(zhì)瘤切除術(shù)后患者治療中，出現(xiàn)了低鈣血癥以及肝功能受損等不良反應(yīng)，故在今后的患者監(jiān)護(hù)中，臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自己的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，協(xié)助醫(yī)師甄別藥物不良反應(yīng)，建議醫(yī)生遇到肌肉痙攣情況時(shí)及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血清電解質(zhì)，以便及時(shí)加用口服補(bǔ)鈣藥物，避免不良反應(yīng)頻繁出現(xiàn)；同時(shí)做好患者監(jiān)護(hù)和用藥教育，保障用藥安全。

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