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    丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液體外溶出方法的建立

    2021-09-07 10:00:34沈瑩盧望丁
    上海醫(yī)藥 2021年15期

    沈瑩 盧望丁

    摘 要 本項(xiàng)研究目的為開發(fā)體外溶出方法應(yīng)用于丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液體的評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,采用目前開發(fā)的體外溶出方法評(píng)價(jià)自研和原研產(chǎn)品時(shí),其溶出行為一致。

    關(guān)鍵詞 吸入 混懸液 體外溶出

    中圖分類號(hào):R927.11; R977.11 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2021)15-0075-04

    The establishment of an in vitro dissolution method for the evaluation of fluticasone propionate inhalation suspension

    SHEN Ying, LU Wangding

    (Shanghai Chenpon Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 201210, China)

    ABSTRACT The purpose of this research was to establish an in vitro dissolution method for the evaluation of fluticasone propionate inhalation suspension. The results showed that the dissolution behavior of the self-made product was consistent with the reference listed product when the established method was used for the evaluation of their in vitro dissolution.

    KEY WORDS inhalation; suspension; in vitro dissolution

    在口服固體制劑產(chǎn)品的開發(fā)過程中,有效的體外溶出方法可以用于藥品批件一致性的質(zhì)量控制和預(yù)測(cè)體內(nèi)釋放行為。通??梢越Ⅲw外溶出數(shù)據(jù)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性[1]。目前,口服吸入制劑的溶出度實(shí)驗(yàn)沒有監(jiān)管要求或藥典要求。即使2008年,USP的吸入制劑顧問小組根據(jù)吸入劑型體外溶出實(shí)驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)得出沒有充分的證據(jù)表明溶出實(shí)驗(yàn)在批準(zhǔn)口服吸入制劑的藥動(dòng)學(xué)或臨床方面的重要性,工業(yè)界和學(xué)術(shù)界對(duì)開發(fā)吸入制劑的體外溶出方法仍有相當(dāng)大的興趣[2]。

    吸入制劑溶出方法的開發(fā)中,溶出度數(shù)據(jù)和藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和/或其他臨床數(shù)據(jù)之間關(guān)系的性質(zhì)和相關(guān)度尚未得到確認(rèn)。它們可能是產(chǎn)品和患者特異性的,即取決于吸入操作、吸氣流量、目標(biāo)人群中肺部的情況、治療狀況(例如,哮喘與慢性肺阻塞),疾病狀態(tài)(中度與嚴(yán)重)等[3]。人體的肺部分為中心區(qū)域和周邊區(qū)域,不同區(qū)域的生理結(jié)構(gòu)的不同會(huì)影響藥物活性成分(active pharmaceutical ingredients,API)沉積后的體內(nèi)過程。如果API沉積在肺部導(dǎo)入?yún)^(qū)域,肺部自身的排異清除功能會(huì)排出長(zhǎng)期停留在該部位的粒子;沉積在肺部呼吸區(qū)域,長(zhǎng)期沉積的粒子會(huì)被巨噬細(xì)胞所吞噬[4]。因此,API沉積的部位以及API的溶出過程會(huì)影響體內(nèi)血藥行為。本實(shí)驗(yàn)以Apparatus-V槳碟法作為溶出模型,采用新一代藥用撞擊器接收第4級(jí)的微細(xì)粒子,對(duì)自研和原研產(chǎn)品的溶出行為進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。開發(fā)測(cè)定吸入混懸劑的溶出方法,評(píng)價(jià)且對(duì)比自研和原研丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液產(chǎn)品的溶出行為。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液自研產(chǎn)品(批號(hào)11918006,上海臣邦醫(yī)藥科技股份有限公司);丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液原研產(chǎn)品(商品名:輔舒酮,批號(hào)GM6695,葛蘭素史克公司);丙酸氟替卡松原料藥(浙江澳銳特公司)。

    1.2 儀器

    Ultimate 3000高效液相色譜儀(美國(guó)賽默飛世爾科技);Agilent 708-DS溶出度儀(美國(guó)安捷倫公司);Model 170新一代藥用撞擊器(英國(guó)Coply公司);CPA225D/ME403E電子天平、FE20酸度計(jì)(瑞士梅特勒-托利多集團(tuán));Sigma 1-16/F-114離心機(jī)(西格瑪公司);Hypersil BDS C18色譜柱(4.6 mm×150 mm,3 mm,德國(guó)默克公司)。

    1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

    1.3.1 溶出介質(zhì)的配制

    建立溶出方法的過程中,需要篩選合適的溶出介質(zhì)。由于丙酸氟替卡松溶解度極低[6],為保證溶出過程中的漏槽條件,在篩選介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉(SDS)增加介質(zhì)的溶解度;同時(shí)還將模擬肺液作為篩選的溶出介質(zhì)。

    1)SDS磷酸鹽緩沖液 分別稱取SDS0.15或0.75 g至燒杯中,各加磷酸鹽緩沖液(0.1 mol/L,pH 7.4)150 mL,超聲30 min,即得質(zhì)量濃度為1或5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液。

    2)模擬肺液 稱取磷酸二氫鉀2.04 g至燒杯中,加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液118.5 mL,用水稀釋至300 mL,加1.2 g卵磷脂和4.5 g環(huán)氧乙烷,攪拌均勻,超聲30 min,即得。

    1.3.2 丙酸氟替卡松在不同介質(zhì)中溶解度的測(cè)定

    1)在SDS磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中 稱取丙酸氟替卡松原料藥0.2 g至20 mL容瓶中,加1或5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液定容至刻度,渦旋5 min,超聲30 min(控制水溫37 ℃),放入搖床振搖48 h(37 ℃,150 r/min)。振搖結(jié)束后,于1 000 r/min離心10 min,取上清液3 mL,繼續(xù)離心10 min;取上清液1 mL于5 mL量瓶中,用1或5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液定容至刻度。平行配制6份樣品,測(cè)定后取平均值。

    2)在模擬肺液介質(zhì)中 稱取丙酸氟替卡松原料藥0.02 g至20 mL容量瓶中,加模擬肺液定容至刻度,處理方式同上,平行配制6份樣品。

    1.3.3 霧化后丙酸氟替卡松樣品收集及溶出試驗(yàn)

    根據(jù)自研產(chǎn)品空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測(cè)定值,霧化后在藥用撞擊器中第四級(jí)(S4)收集的粒子總量為各級(jí)盤中收集比例的最高值。因此,將S4收集的粒子作為溶出樣品。具體制備步驟如下:

    1)在藥用撞擊器S4下中加入濾紙。

    2)將組裝好的撞擊器與L型連接管在冷卻裝置(5℃)中預(yù)冷至少90 min。

    3)連接真空泵,調(diào)節(jié)氣流速度為15 L/min。

    4)取丙酸氟替卡松1支,搖勻后,倒入霧化杯中,連接新一代藥用撞擊器、適配器與霧化杯。開啟真空泵,30 s后開啟霧化器,持續(xù)霧化5 min。

    5)關(guān)閉霧化器,30 s后關(guān)閉真空泵。

    6)拆除撞擊器,將S4級(jí)濾紙取出,用吹風(fēng)機(jī)吹干后,重新放入新的收集盤中;第二、第三、第四支樣品,同第一支操作;霧化5 min后,拆除撞擊器。將濾紙吹干后,置于不銹鋼網(wǎng)碟中,作為溶出評(píng)價(jià)樣品。

    7)照溶出度與釋放度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2015年版四部通則0931第四法),以含5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì),設(shè)定轉(zhuǎn)速為50 r/min,依法操作。

    8) 于5、10、15、30、60、120、180、240 min時(shí)間點(diǎn)各取樣6 mL作為供試品溶液,每次取樣后補(bǔ)液。

    9) 將供試品溶液離心(15 000 r/min,6 min),取上清液作為待測(cè)溶液。

    10)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,將網(wǎng)碟取出,用稀釋劑清洗濾紙,并超聲10 min,定容至50 mL作為待測(cè)溶液。

    1.3.4 丙酸氟替卡松含量測(cè)定

    丙酸氟替卡松含量測(cè)定采用高效液相色譜(HPLC)法。采用Hypersil BDS C18色譜柱,柱溫40 ℃,進(jìn)樣體積50 μL,流速1.0 mL/min, 檢測(cè)波長(zhǎng)239 nm,運(yùn)行時(shí)間10 min。

    2 結(jié)果

    2.1 丙酸氟替卡松在不同介質(zhì)中的溶解度

    丙酸氟替卡松在質(zhì)量濃度為1和5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液及模擬肺液中的溶解度分別為(1.30±0.26)、(11.78 ± 0.03)、(0.39± 0.11)mg/mL。為保證溶出過程中的漏槽條件,故采用5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)。

    2.2 丙酸氟替卡松霧化樣品收集

    根據(jù)自研和原研產(chǎn)品空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測(cè)定值,霧化后在藥用撞擊器中收集的各級(jí)粒子的分布如圖1所示,S4收集粒子的總量占進(jìn)入撞擊器總量的30%以上,為各級(jí)收集粒子比例的最高值,且S4收集粒子的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑范圍為3.30~5.39 μm。因此,將S4收集的粒子作為溶出樣品。

    2.3 原研與自研產(chǎn)品S4收集的量

    為分別考察原研與自研產(chǎn)品的S4收集粒子質(zhì)量的重現(xiàn)性,各重復(fù)霧化4次后測(cè)定,結(jié)果顯示,在藥用撞擊器中S4收集粒子的質(zhì)量有較好的重現(xiàn)性(表1)。

    2.4 自研和原研產(chǎn)品溶出曲線對(duì)比

    對(duì)比結(jié)果表明,自研和原研產(chǎn)品的S4收集粒子在5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液中溶出行為一致(圖2)。

    3 討論

    選擇藥用撞擊器的S4收集微細(xì)粒子基于以下考慮:①S4截止粒徑在3.30~5.39 μm, 屬于微細(xì)粒子劑量的一部分,即體外表征體內(nèi)進(jìn)入肺部的粒子;②自研和原研樣品S4收集粒子相對(duì)其他級(jí)別收集的量更大,有利于降低實(shí)驗(yàn)操作誤差。因此,基于粒子體內(nèi)沉積以及可操作性兩點(diǎn)考慮,選擇S4收集的粒子作為溶出評(píng)價(jià)樣品。由于S4一次收集的粒子量?jī)H為約200 μg,考慮到盡量降低檢測(cè)的相對(duì)誤差,采取一次重復(fù)收集4個(gè)樣品作為溶出評(píng)價(jià)樣品。同時(shí),由于撞擊器收集樣品后,濾紙會(huì)被潤(rùn)濕且過飽和,因此每次收集之間均要吹干。由于丙酸氟替卡松為極難溶物質(zhì),霧化后API已呈顆粒狀態(tài)而非分子狀態(tài)被濾紙收集,因此在吹干過程中,API不會(huì)析晶,且不會(huì)影響溶出行為。

    由于藥用撞擊器試樣本有的誤差,S4收集的粒子并非固定值。溶出實(shí)驗(yàn)開始時(shí)S4收集的粒子量未知。因此,溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,通過累計(jì)加合各部份的丙酸氟替卡松計(jì)算得到S4收集的粒子中API總量,即溶出評(píng)價(jià)樣品的API總量。計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)溶出量與樣品API總量的比值,從而得出溶出曲線。

    雖然自研和原研產(chǎn)品的S4收集粒子在5 mg/mL SDS磷酸鹽緩沖液中溶出行為一致,但丙酸氟替卡松在模擬肺液中的溶解度極低[(0.39± 0.11)μg/mL],故采用Apparatus-V槳碟法并非最佳溶出模型。后期可考察加快轉(zhuǎn)速或者采用其他溶出模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    參考文獻(xiàn)

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