自擬益陰清熱解毒方輔助治療肺癌急性放射性肺損傷患者的療效觀察*

孫興華 徐 楊 楊榮閣

（河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院，河北 秦皇島 066000）

放射治療是肺癌的重要治療措施之一［1］，但由于肺是輻射敏感器官，受到照線照射后易發(fā)生放射性肺損傷。研究表明［2-3］，放射性肺損傷多發(fā)生于患者進(jìn)行放射治療后第6周至第6個月之間，發(fā)生率為13%～47%，若不進(jìn)行診治，易發(fā)展為肺炎，甚至引發(fā)肺纖維化，威脅患者生命安全。由于放射性肺損傷發(fā)病機(jī)制尚不明確［4］，臨床并無特效藥物，西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素和抗炎為主，總體療效不佳［5］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射性肺損傷的病因在于肺癌患者正氣虧損，放射線屬“火熱毒邪”，侵襲肺部，肺失宣降，易耗氣傷津，久則氣陰兩傷，因此治療應(yīng)以扶正祛邪、清熱解毒、養(yǎng)陰潤肺為主。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在肺癌放射性肺損傷患者的治療中有一定效果［6］?；诖?，本研究主要觀察自擬益陰清熱解毒方輔助治療肺癌急性放射性肺損傷患者的療效，為臨床治療放射性肺損傷提供新思路?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）1995年標(biāo)準(zhǔn)［7］；中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］中氣陰兩虛、熱毒郁肺證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡大于18歲；有明確肺癌病史，接受放療后1～6個月內(nèi)發(fā)?。籏arnofsky功能狀態(tài)評分大于60分，預(yù)計生存期大于6個月；均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：CT示照射部位呈纖維化改變者；合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；對研究應(yīng)用藥物過敏者；合并嚴(yán)重呼吸感染者；合并明顯肝腎功能損害者；研究期間應(yīng)用化療藥物或手術(shù)者；依從性差者。

1.2 臨床資料 選取2018年2月至2020年2月本院收治的62例肺癌急性放射性肺損傷患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各31例。治療組男性20例，女性11例；年齡48～72歲，平均（56.37±8.21）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（22.04±2.33）kg/m2；平均 Karnofsky功能狀態(tài)評分（75.41±8.21）分；急性放射性肺損傷分級為Ⅰ級11例，Ⅱ級12例，Ⅲ級8例。對照組男性18例，女性13例；年齡 43～70歲，平均（55.98±8.34）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（21.85±2.62）kg/m2；平 均 Karnofsky 功 能 狀 態(tài) 評 分（76.01±8.33）分；急性放射性肺損傷分級為Ⅰ級10例，Ⅱ級13例，Ⅲ級8例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本次研究獲我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對照組予以西醫(yī)常規(guī)治療，包括吸痰、給氧、化痰平喘等，根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果予以合適的抗生素。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用自擬益陰清熱解毒方：北沙參30 g，麥冬、玉竹、百合、天花粉各15 g，桔梗、桃仁、地骨皮、杏仁、扁豆、桑葉各10 g，甘草6 g。根據(jù)患者病情進(jìn)行加減，每日1劑，水煎取汁200 mL，分早晚2次飯后溫服。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］對兩組治療前后胸痛、咳嗽、咯痰、氣促、乏力癥狀進(jìn)行評分，得分越高表明癥狀越嚴(yán)重。2）肺功能。包括肺通氣功能指標(biāo)和彌散功能指標(biāo)。采用肺功能檢測儀檢測兩組治療前后的用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼吸容積（FEV1）、第1秒用力呼吸容積/用力肺活量（FEV1/FVC）水平。采用一口氣彌散法檢測肺泡彌散量（DLCOcSB/VA），測量前經(jīng)實測血紅蛋白校正。3）分別采集兩組治療前后外周靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［5］擬定。顯效：臨床癥狀體征明顯改善，X線示肺部片狀模糊影減少率≥70%。有效：臨床癥狀體征有所改善，X線示肺部片狀模糊影減少率≥20%，＜70%。無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?（顯效+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)比較用t檢驗；計數(shù)資料采用例或%表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。治療組治療后7、14、28 d的胸痛、咳嗽、咯痰、氣促、乏力評分明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

注：與對照組治療后同時間點比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時間 胸痛 咳嗽 咯痰 氣促 乏力治療組（n=31）對照組（n=31）治療前治療后7 d治療后14 d治療后28 d治療前治療后7 d治療后14 d治療后28 d 3.52±0.63 2.71±0.46△2.12±0.37△1.18±0.24△3.71±0.52 3.19±0.36 2.86±0.34 2.01±0.36 3.25±1.14 2.54±0.25△1.73±0.28△1.10±0.23△3.68±1.05 2.77±0.63 2.16±0.58 1.99±0.52 3.64±1.31 2.42±0.61△1.91±0.41△1.14±0.33△3.72±1.22 2.79±0.73 2.36±0.53 2.23±0.52 3.32±0.61 2.52±0.47△1.84±0.25△1.32±0.21△3.58±0.44 3.03±0.38 2.71±0.34 2.14±0.35 3.37±0.52 2.73±0.48△1.89±0.35△1.26±0.25△3.41±0.51 3.02±0.50 2.78±0.49 2.48±0.53

2.3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)水平比較 見表3。兩組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC水平較治療前明顯上升，DLCOcSB/VA水平較治療前下降（P＜0.05），治療組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC水平明顯高于對照組，DLCOcSB/VA水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組（n=31）對照組（n=31）時間治療前治療后治療前治療后FVC（L）2.62±0.24 2.97±0.36*△2.56±0.25 2.83±0.33*FEV1（L）1.64±0.34 1.98±0.45*△1.68±0.36 1.72±0.40*FEV1/FVC（%）60.22±4.52 67.82±5.51*△60.67±4.31 63.08±4.83*DLCOcSB/VA（min·kPa）93.25±21.62 84.60±17.52*△94.61±20.88 90.11±18.94*

2.4 兩組治療前后TNF-α、CRP及TGF-β1水平比較 見表4。兩組治療后TNF-α、CRP、TGF-β1水平較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組治療后TNF-α、CRP、TGF-β1水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后TNF-α、CRP及TGF-β1水平比較（±s）

表4 兩組治療前后TNF-α、CRP及TGF-β1水平比較（±s）

組別治療組（n=31）對照組（n=31）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（μg/L）36.74±9.21 26.51±5.22*△35.93±9.42 30.62±5.07*CRP（mg/L）38.51±8.24 19.84±5.31*△37.66±8.52 28.33±5.64*TGF-β1（μg/L）26.58±6.13 15.21±3.01*△26.64±6.05 18.77±3.28*

3 討 論

急性放射性肺損傷是肺癌患者接受放射治療后的常見并發(fā)癥之一［10］，早期主要表現(xiàn)為急性炎癥反應(yīng)，易引發(fā)肺充血水腫、肺泡萎縮等病理變化，進(jìn)而出現(xiàn)肺部纖維化改變，是導(dǎo)致患者病情發(fā)展為肺心病的重要因素之一，嚴(yán)重影響患者后續(xù)治療和預(yù)后［11］。目前西醫(yī)所采用的糖皮質(zhì)激素、抗生素等雖能短時間內(nèi)控制患者病情進(jìn)展，但易引起二重感染、免疫抑制等并發(fā)癥［12-13］，因此尋找一種既能保護(hù)患者肺功能且安全性良好的治療方案對提高患者的治療依從性具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射線屬于“火熱毒邪”，肺為嬌臟，毒邪傷肺，肺失宣降，易耗氣傷津，久則氣陰兩傷，可見咳嗽、咯痰、氣促，因此治療應(yīng)以扶正祛邪、清熱解毒、養(yǎng)陰潤肺為主。自擬益陰清熱解毒方中北沙參為君藥，具有養(yǎng)陰清肺、祛痰止咳之功效；麥冬、百合、天花粉為臣藥，其中麥冬養(yǎng)陰潤肺，百合潤肺生津，天花粉清熱祛痰；桔梗宣肺祛痰，可引藥力入肺經(jīng)，桃仁活血化瘀，與杏仁合用可宣肺止咳；甘草調(diào)和諸藥，使諸藥合用共奏清熱解毒、祛痰止咳、宣肺養(yǎng)陰之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，北沙參中香豆素類、聚炔類等有效成分能夠通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，提高血清免疫球蛋白IgM和IgG含量，進(jìn)而增加免疫調(diào)節(jié)作用，同時具有一定的抗炎活性。對促進(jìn)損傷肺組織修復(fù)具有積極作用［14］；麥冬中皂苷類成分可通過降低炎癥介質(zhì)的表達(dá)以發(fā)揮抗炎作用［15］；百合中有效成分具有抗腫瘤、清除自由基等作用，放射性肺損傷患者由于受到放射線，易導(dǎo)致機(jī)體自由基損傷，而百合能夠增加機(jī)體超氧化物歧化酶活力，以促進(jìn)組織修復(fù)［16］；桔梗中有效成分可通過調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，同時可抑制痰液分泌，以發(fā)揮祛痰功效［17］。自擬益陰清熱解毒方中藥物均具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、清除自由基等作用，而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，急性放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制與炎癥介質(zhì)、免疫機(jī)制、自由基等因素有關(guān)［18］。本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用自擬益陰清熱解毒方，結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率明顯高于對照組；治療組治療后胸痛、咳嗽、咯痰、氣促、乏力得分明顯低于對照組，提示自擬益陰清熱解毒方輔助治療效果良好，可有效改善臨床癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)［19］，放射性肺損傷主要病理表現(xiàn)為早期滲出性病變和后期纖維組織增生，導(dǎo)致肺泡上皮和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生變性、水腫，造成肺泡表面活性物質(zhì)分泌減少，影響氣體交換，而肺彌散功能主要取決于肺泡面積、血管內(nèi)血紅蛋白和肺泡毛細(xì)血管壁。本研究中，DLCOcSB/VA檢測前已經(jīng)實測血紅蛋白校正，減少干擾。研究結(jié)果顯示，治療組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC水平明顯高于對照組，DLCOcSB/VA水平較治療前下降，提示自擬益陰清熱解毒方輔助治療能夠進(jìn)一步改善肺癌急性放射性肺損傷患者的肺通氣和彌散功能。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)貫穿急性放射性肺損傷患者病情的發(fā)生、發(fā)展過程。TNF-α是一種促炎因子，其表達(dá)水平和肺纖維化進(jìn)程具有密切聯(lián)系。CRP則是臨床常見的檢測機(jī)體炎癥水平的重要指標(biāo)之一［20］。TGF-β1是一種由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞合成的促纖維化細(xì)胞生長因子，可加速肺纖維化的發(fā)生，同時也是誘發(fā)急性炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因素［21］。因此，本研究選取以上指標(biāo)作為觀察自擬益陰清熱解毒方在急性放射性肺損傷治療中的應(yīng)用效果。結(jié)果顯示，治療組治療后TNF-α、CRP、TGF-β1水平明顯低于對照組，提示自擬益陰清熱解毒方輔助治療能夠降低肺癌急性放射性肺損傷患者的炎癥反應(yīng)，延緩肺損傷向肺纖維化進(jìn)展。

綜上，對肺癌急性放射性肺損傷患者應(yīng)用自擬益陰清熱解毒方輔助治療，療效良好，對降低患者中醫(yī)證候積分、改善肺功能、下調(diào)TNF-α、CRP、TGF-β1水平具有顯著效果。下一步將進(jìn)行大樣本、多指標(biāo)的深入探討。