生姜瀉心湯治療竹葉青蛇咬傷致凝血功能障礙的臨床研究*

劉 磊 曾林生 劉林華 戈翠紅 吳鑫鐘 劉禹翔 曾仲意△

（1.廣東省深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳518033）

竹葉青蛇是中國十大毒蛇之一，其蛇毒歸屬于血液毒類。深圳是毒蛇咬傷的高發(fā)地區(qū)，本單位前期研究顯示，竹葉青蛇咬傷是深圳地區(qū)蛇傷比例最大的一類，占比89.3%［1］。竹葉青蛇咬傷患者的主要臨床表現(xiàn)是受傷部位的腫脹疼痛和全身凝血功能障礙，部分患者可并發(fā)血小板（PLT）減少，嚴(yán)重者可以引起皮下出血、牙齦岀血、尿血、消化道出血、腦岀血等嚴(yán)重并發(fā)癥。合并血小板減少等凝血功能障礙往往更容易出現(xiàn)全身臟器的出血，甚至危及生命，糾正凝血功能及血小板減少是竹葉青蛇咬傷治療上的難點(diǎn)。筆者運(yùn)用多種手段對合并凝血功能障礙的竹葉青蛇咬傷患者進(jìn)行治療，效果顯著。同時(shí)還進(jìn)行了多項(xiàng)臨床觀察研究?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：竹葉青蛇咬傷診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2018年中國蛇傷救治專家共識》［2］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合竹葉青蛇咬傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，且住院期間存在凝血功能障礙；年齡≥15歲，且≤70歲；在院治療時(shí)間≥7 d；對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有血液系統(tǒng)疾病者；有肝硬化脾功能亢進(jìn)者；合并免疫缺陷或腫瘤者；正在接受影響凝血功能或抗血小板藥物、糖皮質(zhì)激素治療者；入選前存在心、肝、腎功能損害者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能障礙，需接受分組方案以外的治療者。

1.2 臨床資料 收集2019年1月至2020年9月在深圳市中醫(yī)院蛇傷科住院治療的伴有凝血功能障礙的竹葉青蛇咬傷患者共77例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為常規(guī)治療組、抗蛇毒血清組、生姜瀉心湯組3組。其中生姜瀉心湯組21例，男性9例，女性12例；平均年齡（39.5±22.4）歲。抗蛇毒血清組26例；男性12例，女性14例；平均年齡（37.8±19.3）歲。常規(guī)治療組30例，未干預(yù)組30例；男性13例，女性17例；平均年齡（36.5±20.6）歲。各組間性別、年齡等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 所有患者均按照深圳市中醫(yī)院毒蛇咬傷的中西醫(yī)結(jié)合治療常規(guī)進(jìn)行治療［4］。1）西醫(yī)治療：局部傷口清創(chuàng)，雙氧水沖洗排毒；傷口周圍及上一關(guān)節(jié)處用利多卡因和地塞米松做局部封閉治療、靜滴抗蛇毒血清（上海賽倫生物，批號20190101）、靜滴頭孢替安抗感染、注射馬破傷風(fēng)免疫球蛋白（上海賽倫生物，批號20190510）預(yù)防破傷風(fēng)；地塞米松靜滴抗抗炎；呋塞米靜注利尿排毒。2）中醫(yī)治療：院內(nèi)制劑雙黃蛇傷散（批準(zhǔn)文號：粵制字ZB2411586）外敷；口服院內(nèi)制劑蛇傷涼血合劑（批準(zhǔn)文號：粵制字ZB22114671）。生姜瀉心湯組患者改口服中藥為生姜瀉心湯口服，組方：生姜20 g，干姜5 g，法半夏10 g，黨參10 g，黃芩10 g，黃連5 g，炙甘草10 g，大棗20 g。加減口服，每日1劑，分2次服；中藥飲片由深圳市中醫(yī)院中藥房提供?？股叨狙褰M：再次給予基礎(chǔ)治療的抗蛇毒血清劑量1次。常規(guī)治療組：繼續(xù)按基礎(chǔ)治療方案進(jìn)行治療，但不再追加使用抗蛇毒血清。兩組患者均治療至凝血功能正常出院。

1.4 觀察指標(biāo) 1）收集患者入院第1天、第3天、第7天的PLT、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fg）水平；統(tǒng)計(jì)患者住院天數(shù)及住院費(fèi)用。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后PLT、APTT、PT、Fg水平比較 見表1。治療第1天，各組患者PLT、APTT、PT、Fg水平無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療第3天，抗毒蛇血清組患者APTT水平較常規(guī)治療組患者改善顯著（P＜0.05），生姜瀉心湯組患者PLT、APTT、PT水平較常規(guī)治療組患者改善顯著（P＜0.05），生姜瀉心湯組患者PLT、Fg水平較常規(guī)治療組患者改善顯著（P＜0.05）。治療第7天，抗毒蛇血清組患者PT水平較抗毒蛇血清組患者改善顯著（P＜0.05），生姜瀉心湯組患者PLT、APTT、PT水平較常規(guī)治療組患者改善顯著（P＜0.05），生姜瀉心湯組患者PLT、APTT水平較抗毒蛇血清組患者改善顯著（P＜0.05）。

表1 各組治療前后PLT、APTT、PT、Fg水平比較（±s）

表1 各組治療前后PLT、APTT、PT、Fg水平比較（±s）

注：與常規(guī)治療組同期比較，*P＜0.05；與抗蛇毒血清組比較，△P＜0.05。下同。

組別常規(guī)治療組（n=30）抗蛇毒血清組（n=26）生姜瀉心湯組（n=21）時(shí)間治療第1天治療第3天治療第7天治療第1天治療第3天治療第7天治療第1天治療第3天治療第7天PLT（×109/L）107.03±18.01 79.01±18.58 92.86±16.54 112.12±19.83 81.32±29.43 93.86±27.41 113.82±16.91 102.79±48.37*△113.02±43.22*△APTT（s）36.92±4.27 47.92±7.71 45.91±6.59 37.82±5.21 44.59±11.87*43.63±10.42 38.09±5.93 43.01±14.80*38.53±14.79*△PT（s）14.86±4.31 22.46±8.53 17.79±5.87 14.23±2.33 21.30±3.14 15.58±2.70*14.40±1.92 20.63±3.19*14.13±1.49*Fg（g/L）2.12±0.91 1.39±0.67 1.82±0.73 2.14±0.71 1.30±0.42 1.83±1.49 2.03±0.74 1.63±0.47△2.03±0.48

2.2 各組住院天數(shù)及住院費(fèi)用比較 見表2。各組患者的住院天數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），常規(guī)治療組及抗蛇毒血清組患者住院費(fèi)用較生姜瀉心湯組患者更高（P＜0.05）。

表2 各組總住院天數(shù)、住院費(fèi)用比較（±s）

表2 各組總住院天數(shù)、住院費(fèi)用比較（±s）

組 別n 住院天數(shù)（d） 住院費(fèi)用（元）常規(guī)治療組抗蛇毒血清組生姜瀉心湯組30 26 21 9.51±2.52 8.39±2.60 8.32±2.43 11 142.63±879.44 11 565.78±970.23 7 815.43±768.52*△

3 討 論

蛇毒中含有數(shù)十種毒性蛋白質(zhì)成分，竹葉青蛇蛇毒屬血液毒，其毒性蛋白既可以引起患者血管內(nèi)血液凝血和微循環(huán)血栓形成，出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）；又能夠切割纖維蛋白原促進(jìn)纖維蛋白單體生成，激活纖溶系統(tǒng)引起類DIC反應(yīng)［3］，這種凝血功能障礙統(tǒng)稱為蛇毒誘發(fā)消耗性凝血病。蛇毒誘發(fā)消耗性凝血病容易合并血小板減少，其臨床表現(xiàn)主要為出血，病情較輕者僅表現(xiàn)為皮下瘀點(diǎn)瘀斑、或者牙齦出血，嚴(yán)重者可引起尿血、便血、嘔血等，甚至顱內(nèi)出血，危及生命［4］。目前主要治療方法是根據(jù)臨床情況選擇輸血補(bǔ)充凝血因子和血小板，或者追加抗蛇毒血清，不管選用何種方式均存在治療成本均較高、病情易反復(fù)、部分患者凝血功能不易恢復(fù)等缺點(diǎn)。除此之外，抗蛇毒血清還屬于異種血清，臨床使用存在過敏反應(yīng)、血清病反應(yīng)等嚴(yán)重不良后果，且發(fā)生概率隨著抗蛇毒血清用量的增加而增加。

中醫(yī)學(xué)自古就有很多的治療毒蛇咬傷臨床經(jīng)驗(yàn)，例如《外科啟玄》記載有“諸蛇有毒莫如土虺蛇最毒，如人被傷，即取半邊蓮草揉而擦之，頃刻即安，亦可煎服。故俗語有云‘有人認(rèn)得半邊蓮，終朝可伴毒蛇眠’”。《醫(yī)宗金鑒》記載“蛇咬傷時(shí)即飲醋，仍宜用繩扎患處，再服五靈共雄黃，腫消口合自如故”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載的“蚤休去蛇毒”。但由于古時(shí)候科學(xué)技術(shù)的限制，無從探究蛇毒對凝血功能、血小板的影響?，F(xiàn)代中醫(yī)也對毒蛇咬傷進(jìn)行了深入研究。張燕等對我院2011年至2013年期間毒蛇咬傷患者的救治數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)口服本院院內(nèi)制劑蛇傷涼血合劑（當(dāng)時(shí)抗蛇毒血清缺乏）與使用抗蝮蛇毒血清治療竹葉青蛇咬傷在前3 d均能達(dá)到改善患者凝血功能的效果，在總的療效、療程及診療費(fèi)用上兩者相當(dāng)［5］。劉林華等觀察通過對竹葉青蛇咬傷患者八風(fēng)、八邪穴位處進(jìn)行放血療法觀察其臨床療效，發(fā)現(xiàn)八風(fēng)八邪穴位處放血能減少發(fā)生凝血功能障礙的概率，同時(shí)能有效改善竹葉青蛇咬傷引起的凝血功能障礙，降低腫脹、疼痛評分，縮短住院時(shí)間，提高臨床療效［6］。毛文麗等采用717解毒合劑（由金銀花、野菊花等藥物組成）治療蝮蛇咬傷患者，發(fā)現(xiàn)717解毒合劑能效降低蝮蛇咬傷患者血清心肌酶譜值，大大提高了蝮蛇咬傷的治愈率［7］。陳海東等通過中西醫(yī)結(jié)合的方式對蝮蛇咬傷患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)能改善蝮蛇咬傷患者血外周血中炎性指標(biāo)、肝功能、心肌酶等指標(biāo)，對治療蝮蛇咬傷有積極作用［8-9］。劉強(qiáng)等通過中西醫(yī)結(jié)合的方式對竹葉青蛇咬傷患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方法能夠讓竹葉青蛇咬傷患者凝血功能指標(biāo)在治療后第8～9天恢復(fù)正常［10］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，毒蛇咬傷中醫(yī)辨證分型可分為火毒證（血循毒）、風(fēng)毒證（神經(jīng)毒）、風(fēng)火毒證（混合毒）3種類型。竹葉青蛇的毒液屬于血循毒，而對于血循毒，既往一般根據(jù)“蛇為陰蟲，但其毒甚熱，耗血?jiǎng)友崩碚摪阎袢~青蛇咬傷辨證分型為火毒證，多采用清熱涼血解毒的治法進(jìn)行治療。但本課題組在多年治療毒蛇咬傷中發(fā)現(xiàn)大部分竹葉青蛇咬傷的表現(xiàn)與火毒證的典型表現(xiàn)并不完全相符，大部分患者僅出現(xiàn)火毒典型表現(xiàn)“紅、腫、熱、痛”中的腫和痛，并沒有明顯的“紅和熱的表現(xiàn)”。故根據(jù)《素問·評熱病論》中“邪之所湊，其氣必虛”理論提出竹葉青蛇咬傷為“寒包火證”的虛實(shí)夾雜之證。究其原因應(yīng)同毒蛇本身的屬性相關(guān)，毒蛇常年生活在地下，本屬陰類，而其毒至甚，則為陰中之烈火，因其火至烈，故易讓人忽視其陰之屬性的存在。蛇毒成分極其的復(fù)雜，包括神經(jīng)毒素、心臟毒素、凝血毒素、出血毒素及酶類等數(shù)十種有毒成分［11］，由其蛇毒成分之復(fù)雜即可窺見其蛇毒之屬性定不單一。

竹葉青蛇咬傷主要導(dǎo)致局部組織腫脹疼痛和凝血功能異常，患者常因凝血功能異常而出現(xiàn)皮下紫斑、牙齦出血、尿血、便血、嘔血等癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)“血證”范疇。生姜瀉心湯是瀉心湯類方，瀉心湯是中醫(yī)治療血證的一條重要方劑。課題組在臨床工作中發(fā)現(xiàn)生姜瀉心湯對發(fā)熱伴有PLT減少、皮下紫癜、同時(shí)合并腹脹、腹瀉等消化道癥狀的患者有很好的療效，能快速退熱、并提升血小板水平，改善凝血功能。其理論基于“脾胃乃后天之本，氣血生化之源；脾主運(yùn)化、脾主統(tǒng)血”的中醫(yī)基礎(chǔ)理論所提出。《靈樞·決氣》指出“中焦受氣取汁，變化而赤，是為血”。金·李杲在《脾胃論》中指出“夫飲食入胃，陽氣上行，津液與氣，入于心，貫于肺，充實(shí)皮毛，散于百脈。脾稟氣于胃，而灌溉四旁，營養(yǎng)氣血者也”。故健脾益氣具有生血、止血之功能。在西醫(yī)理論中，血液要保持在血管系統(tǒng)中正常運(yùn)行，有賴于血液的生成和凝血功能的正常；而中醫(yī)理論中血液要保持在血管系統(tǒng)中正常運(yùn)行，則有賴于脾氣健運(yùn)保障血液生化有源和統(tǒng)攝有度。那么凝血功能和血小板生成就可同脾主統(tǒng)血和脾主運(yùn)化對應(yīng)起來，故可以通過健脾來達(dá)到治療蛇毒引起的凝血功能異常的目的。

生姜瀉心湯源于《傷寒論》第157條，雖然生姜瀉心湯在傷寒論中為治胃虛飲食不化之痞證的方劑。但本條經(jīng)文后注云“生姜瀉心湯，本云理中人參黃芩湯，去桂枝、術(shù)，加黃連，并瀉肝法”。由此可見，生姜瀉心湯實(shí)則以溫中健脾益氣之理中湯為方底，方用人參、甘草、大棗、干姜、生姜、半夏溫補(bǔ)中焦，健脾益氣攝血，恰與我們提出竹葉青蛇咬傷為虛實(shí)夾雜證的補(bǔ)虛相符。竹葉青蛇毒屬火毒，竹葉青蛇所屬的蝮亞科蛇體在藥用歸經(jīng)上歸肝脾經(jīng)，蛇毒與蛇體均屬同一物，故竹葉青蛇毒也應(yīng)歸肝脾經(jīng)，而生姜瀉心湯在理中湯基礎(chǔ)上加入黃芩、黃連清泄肝膽經(jīng)之熱毒，恰與蛇毒歸經(jīng)相符。全方既符合健脾益氣生血來干預(yù)凝血功能障礙，同時(shí)也不失用黃芩、黃連解竹葉青蛇咬傷之火毒的治療原則。

綜上所述，基于竹葉青蛇咬傷是“寒包火證”的虛實(shí)夾雜證的創(chuàng)新理論，采用生姜瀉心湯治療竹葉青蛇咬傷所致凝血功能障礙患者具有很好的臨床療效，該理論也在本課題得到了臨床驗(yàn)證。本研究表明生姜瀉心湯治療竹葉青蛇咬傷可作為抗蛇毒血清的有力補(bǔ)充，甚至可減少抗蛇毒血清的用量，減少抗蛇毒血清異種血清所帶來的副作用，并積極發(fā)揮中藥簡便廉的優(yōu)勢，降低毒蛇咬傷患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為邊遠(yuǎn)貧困山區(qū)缺乏抗蛇毒血清帶來新的治療手段。