祛風(fēng)導(dǎo)痰湯聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者溶栓后神經(jīng)功能恢復(fù)及NLR、PLR、血清NSE、S100蛋白的影響*

甘 馨 劉德浪 燕垚旬

（海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570100）

據(jù)有關(guān)調(diào)查顯示，腦梗死發(fā)病率占臨床全部腦血管疾病約70%～80%［1］，具有高發(fā)病率與病死率。我國腦梗死發(fā)病率約為91.3～263.1/10萬，年平均發(fā)病率則為145.5/10萬，腦梗死復(fù)發(fā)率約為8.47%［2］。目前，在廣大基層醫(yī)院，溶栓治療仍是救治急性腦梗死的首選。隨著腦卒中急性期救治水平的提高及新型溶栓藥物的推廣使用，急性腦梗死病死率有所降低，但臨床上仍有超過2/3的患者在后期遺留有不同程度殘疾，給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)［3］。丁苯酞為人工合成消旋體，能顯著改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能損傷程度［4］。中醫(yī)藥在治療本病方面經(jīng)驗(yàn)豐富，某些中藥單藥及湯劑被證實(shí)具有抑制機(jī)體神經(jīng)炎癥反應(yīng)、抗氧化、減輕腦水腫、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)免疫激活及血管新生等作用，綜合療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，可使急性腦梗死患者明顯獲益［5］。本研究采用祛風(fēng)導(dǎo)痰湯聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死溶栓后患者進(jìn)行治療干預(yù)，取得較好效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］關(guān)于急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證屬風(fēng)痰痹阻證；有頭顱CT或MR影像學(xué)證據(jù)支持。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≤75歲；發(fā)病至入院時(shí)間≤4.5 h；患者意識清醒，既往無神經(jīng)功能障礙病史；符合溶栓條件并于我院行溶栓治療；依從性良好能完成整個(gè)試驗(yàn)；知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦出血或近期顱內(nèi)出血者；合并顱內(nèi)占位性病變、顱腦外傷或顱內(nèi)感染者；合并心、肝、肺、腎等其他臟器或系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；嚴(yán)重神志障礙不能配合治療者；嚴(yán)重延髓性麻痹或其他原因?qū)е峦萄世щy不能口服中藥者；對祛風(fēng)導(dǎo)痰湯方中成分及丁苯酞過敏者；精神或認(rèn)知功能障礙者。

1.2 臨床資料 選取2020年1月至2020年11月于我院神經(jīng)內(nèi)科行溶栓治療的70例急性腦梗死患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組各35例。對照組男性20例，女性15例；年齡42～73歲，平均年齡（54.68±4.14）歲；發(fā)病至入院時(shí)間56～210 min，平均發(fā)病時(shí)間（136.52±39.75）min；既往高血壓病史11例，糖尿病病史10例，房顫病史8例，冠心病8例，風(fēng)心病病史7例。觀察組男性21例，女性14例；年齡43～75歲，平均年齡（56.71±4.10）歲；發(fā)病至入院時(shí)間60～215 min，平均發(fā)病時(shí)間（135.92±40.34）h；既往高血壓病史12例，糖尿病病史9例，房顫病史9例，冠心病7例，風(fēng)心病病史8例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患方如實(shí)掌握該研究方案具體內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 參照中國急性腦缺血性卒中診治指南對兩組患者進(jìn)行常規(guī)治療，兩組患者均行常規(guī)抗血小板、穩(wěn)定斑塊等治療，對照組予注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司，50 mg，進(jìn)口藥品批號S20110052）靜脈溶栓，給藥劑量為0.9 mg/kg，總劑量不超過90 mg，溶栓時(shí)先靜脈注射總劑量10%，剩下90%阿替普酶靜脈輸液，60 min內(nèi)輸注完畢。觀察組在溶栓后予丁苯酞氯化鈉注射液靜脈滴注（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，25 mg，國藥準(zhǔn)字H20100041），每次25 mg，每天2次，療程14 d，并口服祛風(fēng)導(dǎo)痰湯：陳皮12 g，防風(fēng)12 g，茯苓15 g，白術(shù)20 g，蒼術(shù)20 g，法半夏8 g，僵蠶 12 g，天南星 8 g，枳實(shí)15 g，丹參 20 g，當(dāng)歸15 g，川芎12 g，炙甘草6 g。氣虛加黃芪、黨參；熱痰去天南星加膽南星、瓜蔞、竹茹；腑實(shí)不通加大黃、竹瀝；頭暈?zāi)垦Ｉ跽呒犹炻椤⑶剀?；氣郁痰凝加香附、青皮、郁金；食少納呆加山楂、建曲、麥芽；瘀血阻竅加地龍、水蛭；頭痛欲裂加白芷、細(xì)辛、延胡索。水煎服，每日1劑，分2次溫服，連續(xù)服用2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）評估兩組患者治療前、治療后7 d及治療后14 d中醫(yī)證候積分，由2名或以上主治醫(yī)師共同參與完成，評分內(nèi)容包括頭暈頭昏、言語不利、肢體偏癱、偏身麻木、食少、多寐6個(gè)方面，評分分別為0、2、4、6分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。2）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、改良日常活動(dòng)能力量表（BI）評估患者神經(jīng)功能損害程度及日常生活能力，NIHSS評分越高則提示神經(jīng)功能損害程度嚴(yán)重，Barthel評分越低則提示日常生活能力越差。3）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血行血細(xì)胞分析檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞數(shù)（N）、淋巴細(xì)胞數(shù)（L）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）等，根據(jù)公式計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）。4）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白水平。5）治療2周后采用改良Rankin量表（mRS）評價(jià)預(yù)后，mRS評分0～2分表示預(yù)后良好，mRS評分＞2為預(yù)后不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。治療后7、14 d，兩組患者中醫(yī)證候總積分均較治療前顯著降低（P＜0.05），觀察組在治療后7、14 d中醫(yī)證候總積分顯著低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=35）對照組（n=35）頭暈頭昏4.39±0.50 3.74±0.38 2.83±0.25 4.41±0.47 4.02±0.36 3.59±0.32時(shí)間治療前治療后7d治療后14d治療前治療后7d治療后14d言語不利4.47±0.49 3.38±0.31 3.13±0.35 4.50±0.56 3.97±0.40 3.68±0.36肢體偏癱4.58±0.57 3.25±0.23 3.25±0.23 4.62±0.63 4.10±0.38 3.72±0.27偏身麻木5.08±0.45 3.86±0.28 3.11±0.20 5.13±0.49 4.31±0.41 3.63±0.29食少4.66±0.45 3.42±0.38 2.39±0.38 4.64±0.51 4.34±0.41 4.12±0.41多寐4.69±0.45 3.56±0.46 2.45±0.53 4.72±0.53 4.28±0.51 4.08±0.54總積分27.87±2.52 21.21±1.84*△17.16±1.52*△28.02±2.43 25.02±2.52*22.82±2.13*

2.2 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較 見表2。觀察組治療后NIHSS、BI評分顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后NIHSS、BI比較（分，±s）

表2 兩組治療前后NIHSS、BI比較（分，±s）

組別觀察組（n=35）對照組（n=35）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NIHSS評分24.89±2.92 11.19±1.28*△25.16±2.87 16.77±1.54*BI評分27.42±3.48 66.35±5.24*△27.36±3.53 53.42±4.69*

2.3 兩組治療前后NLR、PLR、S100β及NSE水平比較 見表3。兩組患者NLR、PLR、S100β及NSE水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組NLR、PLR、S100β及NSE水平顯著低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后NLR、PLR、S100β蛋白及NSE水平比較（±s）

表3 兩組治療前后NLR、PLR、S100β蛋白及NSE水平比較（±s）

組別觀察組（n=35）對照組（n=35）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NLR 3.39±0.40 1.76±0.19*△3.42±0.37 2.38±0.24*PLR 170.60±49.63 92.55±28.47*△168.59±47.44 146.47±31.58*S100β（μg/L）1.36±0.25 0.34±0.08*△1.33±0.29 0.86±0.16*NSE（ng/mL）27.17±2.98 15.43±1.69*△27.23±3.13 20.38±2.26*

2.4 兩組治療后mRS評分比較 見表4。治療后觀察組mRS評分顯著高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療后mRS評分比較（n）

3 討 論

在腦缺血損傷的病理生理過程中炎癥發(fā)揮著重要作用，炎癥因素是引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生及進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素［7］。NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，可反映機(jī)體中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞相對活躍程度，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊類型及嚴(yán)重程度存在一定關(guān)系［8-9］，且能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測頸動(dòng)脈狹窄及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，NLR水平過高，則反映患者血中嗜中性粒細(xì)胞激活或淋巴細(xì)胞的減少，嗜中性粒細(xì)胞的激活、淋巴細(xì)胞再分配及凋亡可引起血管壁病變浸潤及進(jìn)展，在炎癥和其他細(xì)胞因子的作用下可加劇神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性破壞導(dǎo)致病變進(jìn)程進(jìn)一步加重［10］。PLR指血小板與淋巴細(xì)胞比值，能可靠反映凝血功能是否亢進(jìn)，同時(shí)也可判斷炎癥反應(yīng)程度，可對冠心病、腦卒中等心腦血管疾病進(jìn)行有效預(yù)測［11］。研究發(fā)現(xiàn)，PLR值可預(yù)測急性腦梗死患者促血栓形成的炎癥狀態(tài)，PLR值過高則預(yù)示斑塊脫落風(fēng)險(xiǎn)大，同時(shí)也與梗死范圍、神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后不良發(fā)生率呈正相關(guān)［12］。星形膠質(zhì)源性蛋白（S100β）為酸性鈣結(jié)合蛋白，過高表達(dá)可促進(jìn)多種細(xì)胞炎性因子分泌，參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞功能及炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性反應(yīng)［13］，與腦梗死進(jìn)展有關(guān)。李玉華等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在腔隙性腦卒中急性期，S100β蛋白合成明顯增加。NSE是體內(nèi)參與糖酵解過程的一種神經(jīng)內(nèi)分泌型蛋白酶，正常人群血液中NSE含量往往很低，當(dāng)腦梗死發(fā)生后NSE可從細(xì)胞內(nèi)溢出然后穿透機(jī)體血腦屏障進(jìn)入腦脊液及外周血，此時(shí)血液中NSE含量會(huì)有限制上升。大量研究證實(shí)急性腦梗死血清NSE水平通常高于正常值并與腦梗死嚴(yán)重程度密切相關(guān)，對腦梗死預(yù)后的評估具有參考價(jià)值［15］。

丁苯酞能增加急性腦卒中患者腦灌注、降低顱內(nèi)壓、減少腦水腫、保護(hù)血腦屏障、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，通過多途徑改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能損傷程度，廣泛用于急性腦梗死的治療并使廣大患者獲益［5］。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，病位在腦，涉及心、肝、脾、腎等臟器，中風(fēng)之人，多因積損正衰所致，氣虛則無力運(yùn)行血液，血液瘀滯腦脈而不通，陰血虧損則不能制陽，內(nèi)風(fēng)乃生，內(nèi)風(fēng)攜痰濁、瘀血襲擾清竅，突發(fā)本病。張景岳有言“卒倒多由昏憒，本皆內(nèi)傷積損頹敗而然”。勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等也是本病重要病因病機(jī)，過食肥甘厚膩可損傷脾胃，脾胃受損則運(yùn)化失司，痰濁內(nèi)生，久而化熱，以致痰熱互結(jié)，挾風(fēng)陽之邪，竄擾經(jīng)脈，蒙蔽清竅，此即《丹溪心法·中風(fēng)》所謂“濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”。七情所傷，肝失條達(dá)，氣機(jī)郁滯，血行不暢，瘀結(jié)腦脈，暴怒傷肝，則肝陽暴張，或心火暴盛，風(fēng)火相煽，血隨氣逆，上沖犯腦，凡此種種，均易引起氣血逆亂，上擾腦竅而發(fā)為中風(fēng)［16］。綜觀本病，本病多由臟腑功能失調(diào)，氣血素虛或痰濁、瘀血內(nèi)生，加之勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等誘因，而致瘀血阻滯、痰熱內(nèi)蘊(yùn)，或陽化風(fēng)動(dòng)、血隨氣逆，導(dǎo)致腦脈痹阻或血溢脈外，引起昏仆不遂，發(fā)為中風(fēng)，為本虛標(biāo)實(shí)之證，在本則為肝腎陰虛，氣血衰少，在標(biāo)為風(fēng)火相煽，痰濕壅盛，瘀血阻滯，氣血逆亂，風(fēng)邪、痰濁及瘀血為重要致病因素并貫穿疾病發(fā)生發(fā)展的始終。因此，在急性腦梗死的治療中，加用息風(fēng)化痰、活血通絡(luò)中藥對于減輕患者臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)及功能恢復(fù)具有積極意義。吳疆等［17］運(yùn)用祛風(fēng)化痰活血方聯(lián)合針灸對缺血性腦卒中急性期患者進(jìn)行治療干預(yù)，取得較好效果。蔣婷婷［18］采用祛風(fēng)化痰湯聯(lián)合西藥治療急性缺血性中風(fēng)，結(jié)果證實(shí)祛風(fēng)化痰湯可顯著提高急性缺血性中風(fēng)臨床療效，改善神經(jīng)功能。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用祛風(fēng)導(dǎo)痰湯口服聯(lián)合丁苯酞靜滴，祛風(fēng)導(dǎo)痰湯由陳皮、防風(fēng)、茯苓、白術(shù)、蒼術(shù)、法半夏、僵蠶、天南星、枳實(shí)、丹參、當(dāng)歸、川芎、炙甘草等組成，意在祛風(fēng)化痰、活血通絡(luò)、開竅醒神。大量研究及臨床實(shí)踐均證實(shí)，祛風(fēng)化痰通絡(luò)法在急性腦梗死的治療中可顯著降低神經(jīng)功能損傷，提高日常生活能力，改善臨床癥狀［19］。方中陳皮、半夏燥濕祛痰、降逆止嘔，天南星燥濕化痰、祛風(fēng)散結(jié)，枳實(shí)下氣行痰，陳皮、枳實(shí)合用，氣順則痰自下降，茯苓、白術(shù)強(qiáng)化健脾祛濕治痰之功，僵蠶善治頑痰，兼能散結(jié)。本病多見痰瘀互結(jié)之證，瘀血與痰濁均為其重要致病因素，故在祛痰同時(shí)，需兼以治血，丹參活血祛瘀力專，川芎行氣活血化瘀，使氣行瘀散，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，祛瘀而不傷正，甘草益氣和中、調(diào)和諸藥。全方共奏祛風(fēng)化痰、行氣活血、通絡(luò)開竅之功，標(biāo)本兼顧發(fā)揮治療急性腦梗死的作用。

本研究結(jié)果顯示，在治療后7、14 d，兩組患者中醫(yī)證候積分較治療前逐漸降低，且各時(shí)間段觀察組中醫(yī)證候積分均顯著低于對照組，治療后觀察組NIHSS及BI評分、mRS評分及總有效率均顯著優(yōu)于對照組，提示服用祛風(fēng)導(dǎo)痰湯并聯(lián)合使用丁苯酞靜滴可以顯著減輕急性腦梗死臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后并提高其后期生活質(zhì)量。分別于治療前后對兩組患者行血清檢測發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后NLR、PLR、S100β及NSE水平均顯著下降，提示隨著治療的進(jìn)行和病情的逐漸恢復(fù)，患者炎性反應(yīng)及神經(jīng)功能缺損均有所改善，該結(jié)論與田慧軍［20］及曲明衛(wèi)等［21］所作研究結(jié)論高度一致。對兩組組間結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，觀察組NLR、PLR、S100β及NSE水平指標(biāo)顯著低于對照組，證實(shí)相較于常規(guī)治療，加用祛風(fēng)導(dǎo)痰湯口服及丁苯酞靜滴可有效調(diào)節(jié)NLR、PLR值，抑制炎性反應(yīng)，并顯著降低急性腦梗死患者血液中S100β蛋白及NSE水平，從而減少神經(jīng)損傷并保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。綜上所述，在急性腦梗死的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服祛風(fēng)導(dǎo)痰湯并聯(lián)合使用丁苯酞可有效減輕患者癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后并提高其后期生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與該方案能有效調(diào)控急性腦梗死患者NLR、PLR值從而抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，并降低血液中S100β蛋白及NSE水平，從而減少神經(jīng)損傷、保護(hù)神經(jīng)元有關(guān)，值得進(jìn)一步研究探討。