刺絡(luò)拔罐聯(lián)合加巴噴丁治療中重度帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的療效及其對疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子的影響

丁翔云，楊永明，丁影，張新

[深圳平樂骨傷科醫(yī)院（深圳市坪山區(qū)中醫(yī)院），廣東 深圳 518122]

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Postherpetic neuralgia，PHN）通常是指帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）皮損消退后持續(xù)或間斷的神經(jīng)病理性疼痛≥1個(gè)月，其在HZ患者中的發(fā)生概率為9%～34%，而60～70歲以上HZ患者發(fā)生PHN的概率高達(dá)65%或75%[1-2]。PHN因其長時(shí)間頑固性疼痛、伴隨較嚴(yán)重的睡眠和情感障礙、以及治療相對棘手等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，這與PHN復(fù)雜多樣的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，而對此問題的深入研究又是開展有效治療的前提。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，機(jī)體外周及中樞敏化和交感神經(jīng)功能（主要是指神經(jīng)興奮性）異常是PHN發(fā)生的主要機(jī)制[3]；經(jīng)由神經(jīng)興奮性持續(xù)或異常增高引起的頑固性疼痛與多種異常高表達(dá)的炎性因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6及 IL-1β有關(guān)，亦與疼痛相關(guān)神經(jīng)肽如血清P物質(zhì)（SP）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）及降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）有關(guān)[4-5]。而傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將PHN和HZ均歸屬于“蛇串瘡”的范疇[6]。中醫(yī)基于針灸的綜合療法也能較好緩解PHN疼痛癥狀，但關(guān)于中醫(yī)刺絡(luò)拔罐聯(lián)合鈣離子通道調(diào)節(jié)劑對中重度PHN患者是否有效、安全性如何、以及對血清疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子的影響怎樣，目前尚未見報(bào)道，本研究對此問題進(jìn)行了初探，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2020年4月于我院門診或住院部就診的中重度PHN患者115例，納入PHN患者均需滿足以下條件：①PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識(shí)》[3]相關(guān)規(guī)定；②視覺模擬量表（VAS）評分≥4分；③年齡≥50歲。

當(dāng)PHN患者合并以下任一情況時(shí)予以排除：①有重要臟器如心、肝、腎等功能嚴(yán)重障礙，合并有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病；②因其他疾病需長期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；③妊娠或哺乳期；④對加巴噴丁膠囊過敏，對針刺與拔罐治療抵抗或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而不耐受；⑤疼痛發(fā)生在刺絡(luò)拔罐治療不易進(jìn)行的部位如頭面部和會(huì)陰部等。

本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查，在實(shí)施前均告知患者相關(guān)事宜并簽署知情同意書。

根據(jù)計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字表將PHN患者分成2組，試驗(yàn)組共57例，男25例、女32例，平均年齡（59.33±6.25）歲，平均病程（3.71±0.49）個(gè)月，分別有16例與25例合并糖尿病與高血壓病，疼痛發(fā)生在軀干與四肢者分別有35例與22例，VAS評分為中度與重度疼痛者分別占21例與36例；對照組共58例，男 27例、女 31例，平均年齡（62.45±9.23）歲，平均病程（3.49±0.63）個(gè)月，分別有18例與24例合并糖尿病與高血壓病，疼痛發(fā)生在軀干與四肢者分別有34例與24例，VAS評分為中度與重度疼痛者分別占23例與35例。分別比較2組患者在性別、年齡、疼痛部位與疼痛程度等資料，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間有可比性。

1.2 治療 對照組口服江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的加巴噴丁膠囊（起始0.3 g/d頓服，根據(jù)病情可逐漸調(diào)整劑量至1.8 g/d，分次口服）。試驗(yàn)組在對照組用藥基礎(chǔ)上再給予刺絡(luò)拔罐治療，具體操作如下：首先“辨癥”選擇局部阿是穴、夾脊穴或肝膽經(jīng)穴為治療穴位，并充分暴露疼痛皮節(jié)，碘伏徹底消毒患處及相應(yīng)穴位和梅花針，張緊患處皮膚后用針尖快速（70～100次/min）叩刺相應(yīng)穴位（患者感到輕微疼痛或觀察到隱隱出血即可），而后在叩刺部位進(jìn)行拔罐（以能吸出小血滴為佳），起罐后用無菌干棉球擦拭干凈并囑咐患者保持叩刺處清潔，治療頻率為2～3次/周。2組患者均給予常規(guī)的神經(jīng)營養(yǎng)制劑治療（甲鈷銨膠囊0.5 mg/次，3次/d）。

1.3 臨床療效評價(jià)及安全性評估 2組患者均在治療前及治療4周后采用VAS評估疼痛程度，0分與1～3分、4～6分、7～10分分別表示患者自覺無痛與疼痛為輕度（不影響生活及睡眠）、中度（影響睡眠）、重度（劇烈疼痛導(dǎo)致無法入眠）。根據(jù)治療后VAS評分下降程度判定治療措施的綜合療效，可分4個(gè)等級，分別為痊愈（治療后VAS為0分）、顯效（VAS下降>3分）、好轉(zhuǎn)（VAS下降1～2分）及無效（VAS下降<1分）。總體痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%，有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。同時(shí)，觀察或隨訪2組患者服藥及刺絡(luò)拔罐治療期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并記錄其發(fā)生的時(shí)間與頻次，評估與藥物或刺絡(luò)拔罐治療的關(guān)聯(lián)性。

1.4 血液學(xué)檢測指標(biāo) 2組患者在入組時(shí)及4周治療結(jié)束時(shí)均在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血10 mL，400 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm。留取血清并分裝凍存于-80℃冰箱，待檢。參考相關(guān)酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒說明書提供的實(shí)驗(yàn)步驟，進(jìn)行TNF-α、IL-6及IL-1β等炎性因子和β-EP、SP及CGRP等神經(jīng)肽進(jìn)行檢測。所有試劑盒均由南京建成生工所提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究所獲原始數(shù)據(jù)均錄入SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)，組間計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料（用頻數(shù)和頻率表示）用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組PHN患者治療前后VAS評分比較 2組在4周治療結(jié)束時(shí)的平均VAS評分較治療前均顯著下降，說明2種治療措施均可有效治療PHN；進(jìn)一步組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組VAS評分下降更明顯（P<0.05），提示加巴噴丁聯(lián)合刺絡(luò)拔罐療法對PHN患者疼痛的改善更優(yōu)于加巴噴丁單藥治療。此外，根據(jù)病損部位（四肢、軀干）以及疼痛程度（中度、重度）進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，2個(gè)治療方案均能有效減輕各亞組患者疼痛癥狀，且除中度疼痛患者外，加巴噴丁聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療亦能更顯著降低各亞組患者疼痛程度（均P<0.05）。見表1。

表1 各亞組PHN患者治療前后VAS評分比較 （±s）

表1 各亞組PHN患者治療前后VAS評分比較 （±s）

注：與對照組相比，*P<0.05。

組別 n PHN患者 治療前 治療后試驗(yàn)組 22 四肢受累 6.04±1.12 1.18±0.82*對照組 24 6.16±1.14 3.29±1.24試驗(yàn)組 35 軀干受累 7.32±1.43 2.21±0.89*對照組 34 7.45±1.56 4.63±1.51試驗(yàn)組 21 中度疼痛 5.07±1.06 1.36±0.51對照組 23 4.78±1.17 1.16±0.67試驗(yàn)組 36 重度疼痛 8.73±1.20 1.69±0.99*對照組 35 8.64±1.19 3.25±0.76試驗(yàn)組 57 總病例數(shù) 7.29±1.12 1.96±1.08*對照組 58 6.59±1.26 3.37±0.83

2.2 各組PHN患者痊愈率和顯著有效率比較 試驗(yàn)組在總PHN患者（13.79%vs.3.44%，P<0.05）和軀干受累者（17.14%vs.0.00%，P<0.05）以及重度疼痛者（16.67%vs.0.00%，P<0.05）中均能獲得比對照組更高的痊愈率，見圖1。此外，試驗(yàn)組的顯效率在總PHN患者（61.40%vs.25.87%）、軀干受累者（62.86%vs.23.53%）、以及重度疼痛者（72.22%vs.25.71%）等各亞組中均顯著高于對照組（均P<0.05），見圖2。

圖1 各組PHN患者痊愈率的比較

圖2 各組PHN患者顯著有效率的比較

2.3 各組PHN患者治療前后疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性介質(zhì)的變化 本研究首先比較了中度與重度PHN患者血清中疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療前的表達(dá)水平，重度患者組有更高水平的TNF-α、IL-6、IL-1β、SP 及 CGRP 和更低水平的 β-EP，且IL-6，IL-1β，β-EP 和 CGRP 在組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。2種不同療法治療中度或重度 PHN 患者 4 周后，血清 TNF-α、IL-6、IL-1β、SP及CGRP均有明顯下降，而血清β-EP均有不同程度上升；但在中度PHN患者中，試驗(yàn)組各指標(biāo)改變程度與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而試驗(yàn)組IL-6、IL-1β、CGRP及β-EP在重度PHN患者中的改變量明顯高于對照組（均P<0.05），見表3。

表2 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療前的表達(dá)水平 （±s）

表2 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療前的表達(dá)水平 （±s）

注：與中度組相比，*P<0.05。

PHN分度中度重度n 44 71 TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL） IL-1β（pg/mL） β-EP（pg/mL） SP（pg/mL） CGRP（pg/mL）13.26±3.24 16.83±3.98 46.24±6.51 21.63±3.72 68.54±12.61 41.32±7.92 14.58±3.64 19.29±4.45* 82.37±11.28* 16.48±4.72* 73.23±12.27 89.47±16.29*

表3 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療后的下降程度 （±s）

表3 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療后的下降程度 （±s）

注：在重度PHN患者中，與試驗(yàn)組相比，*P<0.05。

組別試驗(yàn)組PHN分度中度TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL） IL-1β（pg/mL） β-EP（pg/mL） SP（pg/mL） CGRP（pg/mL）2.12±1.03 5.16±1.37 17.36±4.55 -3.65±1.27 14.47±4.22 15.71±5.26對照組試驗(yàn)組 重度 3.75±2.28 9.47±2.63 34.29±8.58 -7.28±2.47 24.34±7.21 21.24±6.37對照組 2.91±2.07 3.56±1.43* 13.62±5.46* -3.25±1.52* 23.74±5.68 12.73±3.91*2.25±1.14 4.89±1.62 18.26±5.39 -3.87±1.29 15.11±4.72 14.99±4.68

2.4 不良反應(yīng) 2組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，對照組分別有5例與4例患者出現(xiàn)頭暈與嗜睡，試驗(yàn)組分別有7例、2例、1例發(fā)生頭暈、口干、嗜睡，2組加巴噴丁相關(guān)并發(fā)癥均為輕中度，未經(jīng)停藥或其他特殊處理可自行消退或耐受。此外，試驗(yàn)組未發(fā)生不可耐受的暈針反應(yīng)。

3 討論

隨著PHN發(fā)病人群的老年化趨勢日漸明顯，有效綜合處置PHN神經(jīng)病理性疼痛是現(xiàn)階段臨床管理所面臨的重難點(diǎn)[7-8]。從中西醫(yī)角度充分認(rèn)識(shí)PHN發(fā)病分子機(jī)制是開展有效治療的前提。中醫(yī)觀點(diǎn)辯證的認(rèn)為PHN是因患者體質(zhì)虛弱、氣滯血瘀、陰虛氣弱及余毒未清所致[6，9]。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，神經(jīng)結(jié)構(gòu)或功能可塑性改變是PHN痛覺產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)，其涉及的主要機(jī)制有[3，6，10]：①HZ 急性期外周傳入纖維受損（脫髓鞘）后瘢痕形成，導(dǎo)致異位放電和神經(jīng)興奮性交互混傳；②交感神經(jīng)纖維向背根神經(jīng)節(jié)長芽并起支配作用；③脊髓背角痛覺神經(jīng)元興奮性異常升高引起中樞敏化；④大腦顳葉區(qū)對情緒的異常調(diào)控。上述機(jī)制共存且相互影響，并在紊亂的T淋巴細(xì)胞群或異?；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的各種炎性因子以及受損神經(jīng)元分泌的多種疼痛相關(guān)神經(jīng)肽的作用下，共同決定著PHN痛覺性質(zhì)、程度與持續(xù)時(shí)間[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)，單用加巴噴丁或聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療中度或重度PHN患者時(shí)，相關(guān)炎性因子與神經(jīng)肽的血清水平均能隨著疼痛的緩解而有不同程度改變，這與大多數(shù)研究報(bào)道較一致[11-12]；但在重度PHN患者中，聯(lián)合療法組的IL-6、IL-1β及CGRP下降程度及β-EP升高程度均顯著高于加巴噴丁單藥治療組，這與2個(gè)治療組VAS評分下降程度及痊愈率和顯效率的差異是一致的。

總之，本研究從臨床療效和可能機(jī)制方面的證據(jù)均支持，在加巴噴丁治療基礎(chǔ)上輔之于刺絡(luò)拔罐對中重度PHN患者（尤其是軀干受累或重度PHN患者）有疊加或協(xié)同止痛作用，且安全性和患者依從性均較好。但本研究證據(jù)僅基于4周的治療評估，長期治療的療效（特別是對痊愈率的影響）與安全性如何有待進(jìn)一步觀察；同時(shí)，本研究項(xiàng)目將持續(xù)增加研究的樣本量，并盡可能根據(jù)針刺取穴與拔罐施術(shù)的多樣性來細(xì)化分析此聯(lián)合療法的有效性。