木脂素對(duì)映異構(gòu)體研究進(jìn)展

辛本松，趙 鵬，黃肖霄，宋少江

?綜 述 ?

木脂素對(duì)映異構(gòu)體研究進(jìn)展

辛本松，趙 鵬，黃肖霄，宋少江*

沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110000

在自然界中，天然產(chǎn)物通常以光學(xué)純的形式存在，但越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)一些類(lèi)型的化合物是以對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式存在。雖然這些對(duì)映體理化性質(zhì)一致，但它們的藥效與毒性并不完全相同，且手性可能是導(dǎo)致活性發(fā)生變化的關(guān)鍵。木脂素作為自然界中一種非常重要的二次代謝產(chǎn)物，已經(jīng)在多種植物中被發(fā)現(xiàn)是以對(duì)映體混合物的形式存在。對(duì)已報(bào)道的以對(duì)映體混合物形式存在的木脂素進(jìn)行總結(jié)歸納，綜述這些對(duì)映體的拆分方法、生源途徑、主要藥理活性，為木脂素對(duì)映體的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

木脂素；對(duì)映異構(gòu)體；手性拆分；生合成途徑；藥理活性

互為鏡像的2種構(gòu)型的異構(gòu)體稱(chēng)之為對(duì)映異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映體的藥理作用可能因手性的不同而存在差異，進(jìn)入體內(nèi)后也可能引起不良反應(yīng)甚至是毒副作用，所以手性藥物以外消旋體形式應(yīng)用于臨床具有很高的風(fēng)險(xiǎn)性。因此對(duì)以對(duì)映體混合物形式存在的化合物進(jìn)行手性研究尤為重要[1]。

木脂素是植物界中分布廣泛的一類(lèi)代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)中含有2個(gè)或多個(gè)C6C3特征結(jié)構(gòu)單元，在不同植物的根、莖、葉、花和種子等部位均有發(fā)現(xiàn)。以往的研究者認(rèn)為，天然產(chǎn)物由酶催化生成，多為光學(xué)純化合物，但隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)有些天然產(chǎn)物是以外消旋體的形式存在，包括一些木脂素。

木脂素不僅結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣，其生物活性也十分廣泛而顯著，主要有抗腫瘤作用、神經(jīng)保護(hù)作用、肝保護(hù)作用、抗氧化作用、抗艾滋病病毒（HIV）作用、抗菌作用等。本文擬歸納總結(jié)木脂素對(duì)映體的分布以及有關(guān)木脂素的生合成途徑和藥理活性，有助于更好地研究與開(kāi)發(fā)木脂素類(lèi)化合物的藥用價(jià)值[2]。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

本文總結(jié)了已報(bào)道的以對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在的木脂素結(jié)構(gòu)類(lèi)型，主要分為以下6種：（1）8--4′型新木脂素；（2）苯駢二氫呋喃型新木脂素；（3）四氫呋喃型木脂素；（4）雙四氫呋喃型木脂素；（5）倍半木脂素和二倍木脂素；（6）其他類(lèi)型。代表性結(jié)構(gòu)母核見(jiàn)圖1。

1.1 8-O-4′型新木脂素

2個(gè)C6C3結(jié)構(gòu)單元C-8和C-4′通過(guò)醚鍵相連的化合物為8--4′型新木脂素，是氧新木脂素中最常見(jiàn)的一類(lèi)天然產(chǎn)物。這類(lèi)木脂素被報(bào)道以對(duì)映異構(gòu)體形式存在的比例較高，本文整理匯總了36對(duì)8-O-4′型新木脂素對(duì)映異構(gòu)體，其分布的科屬見(jiàn)圖2。

圖1 木脂素對(duì)映體代表性結(jié)構(gòu)類(lèi)型及母核

由圖2可見(jiàn)，8--4′型新木脂素對(duì)映異構(gòu)體多在薔薇科和苦木科中被發(fā)現(xiàn)，大約占總數(shù)58.0%。這表明苦木科和薔薇科植物中的8--4′型新木脂素以對(duì)映體混合物存在的可能性很大，從該科植物分離8--4′型新木脂素時(shí)需注意化合物的電子圓二色譜（ECD）、旋光等光學(xué)性質(zhì)?；衔锞唧w來(lái)源及結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1和圖3。

圖2 8-O-4′型新木脂素對(duì)映異構(gòu)體科屬分布

1 8-O-4′型新木脂素對(duì)映異構(gòu)體

續(xù)表1

1.2 苯駢二氫呋喃型木脂素

2個(gè)C6C3結(jié)構(gòu)單元通過(guò)C-8和C-3′相連，且C-7和C-4′氧化環(huán)合的木脂素為苯駢二氫呋喃型新木脂素。本文匯總了已報(bào)道的34對(duì)苯駢二氫呋喃型新木脂素對(duì)映體，其科屬分布見(jiàn)圖4。

由圖4可以看出，苯駢二氫呋喃型新木脂素對(duì)映體同樣在薔薇科中被發(fā)現(xiàn)較多，大約占總數(shù)的46%，其中對(duì)映體數(shù)量最多的植物是薔薇科懸鉤子屬的紅樹(shù)莓?；衔锏木唧w來(lái)源及結(jié)構(gòu)見(jiàn)表2和圖5。

1.3 雙四氫呋喃型木脂素

2個(gè)C6C3結(jié)構(gòu)單元在C-8和C-8′直接相連的同時(shí)，C-7和C-9′以及C-7′或C-9同時(shí)氧化環(huán)合形成2個(gè)四氫呋喃結(jié)構(gòu)的木脂素為雙四氫呋喃型木脂素。本文匯總了已報(bào)道的12對(duì)該類(lèi)型對(duì)映體，化合物科屬分布、植物來(lái)源及具體結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6、表3和圖7。

1.4 四氫呋喃型木脂素

2個(gè)C6C3結(jié)構(gòu)單元在C-8和C-8′直接相連的同時(shí)，C-7或C-9和C-7′或C-9′氧化環(huán)合形成四氫呋喃結(jié)構(gòu)的木脂素叫四氫呋喃型木脂素。其的結(jié)構(gòu)骨架可分為3種類(lèi)型，即7--7′型、7--9′型和9--9′型。本文匯總整理了已報(bào)道的17對(duì)該類(lèi)型的對(duì)映體，化合物種屬分布、植物來(lái)源及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖8、表4和圖9。

圖4 苯駢二氫呋喃型新木脂素對(duì)映異構(gòu)體科屬分布

表2 苯駢二氫呋喃型新木脂素對(duì)映異構(gòu)體

1.5 倍半木脂素和二倍木脂素

由3個(gè)C6C3結(jié)構(gòu)單元相互連接形成的木脂素為倍半木脂素；由4個(gè)C6C3結(jié)構(gòu)單元相互連接形成的木脂素為二倍木脂素。本文匯總整理了已報(bào)道的15對(duì)該類(lèi)型對(duì)映體，化合物科屬分布、植物來(lái)源及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖10、表5和圖11。

圖6 雙四氫呋喃型木脂素對(duì)映異構(gòu)體科屬分布

Fig. 6 Distribution of family and genus of ditetrahydrofuran lignans enantiomers

1.6 其他類(lèi)型

本文還整理了已報(bào)道的47對(duì)其他類(lèi)型的木脂素，其中有17對(duì)結(jié)構(gòu)比較新穎的木脂素對(duì)映體。化合物具體來(lái)源和結(jié)構(gòu)見(jiàn)表6和圖12。

本文匯總整理了已報(bào)道的161對(duì)木脂素對(duì)映異構(gòu)體，包括36對(duì)8--4′型新木脂素對(duì)映體、34對(duì)苯駢二氫呋喃型新木脂素對(duì)映體、12對(duì)雙四氫呋喃型木脂素對(duì)映體、17對(duì)四氫呋喃型木脂素對(duì)映體、15對(duì)倍半木脂素和二倍木脂素以及47對(duì)其他類(lèi)型木脂素對(duì)映體。由圖13可以看出，木脂素對(duì)映異構(gòu)體多在薔薇科中被發(fā)現(xiàn)，大約占總數(shù)29.81%，其中8--4′型新木脂素和苯駢二氫呋喃型新木脂素對(duì)映體存在的數(shù)量占主體地位，在薔薇科中分離這2類(lèi)木脂素時(shí)需要注意化合物的ECD、旋光性質(zhì)，判斷是否需要拆分；值得注意是由于光學(xué)混合物ECD光譜的不可靠性，采用ECD經(jīng)驗(yàn)規(guī)則確定構(gòu)型是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，想要?duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確確定，需要借助手性拆分技術(shù)將其拆分，并結(jié)合量子化學(xué)計(jì)算或X-單晶衍射等手段才能準(zhǔn)確確定其結(jié)構(gòu)；對(duì)映異構(gòu)體比例大部分以1∶1的形式存在，少部分對(duì)映體比例也可能以3∶1的形式存在，需要特別注意。

表3 雙四氫呋喃型木脂素對(duì)映異構(gòu)體

2 木脂素對(duì)映體手性拆分方法

木脂素通常用高效液相色譜分離，通過(guò)選擇不同色譜柱以及不同系統(tǒng)的流動(dòng)相（甲醇水系統(tǒng)和乙腈水系統(tǒng)）實(shí)現(xiàn)化合物的分離。在獲得木脂素單體后，通過(guò)本文的歸納整理，可以初步推斷是否可能以對(duì)映體混合物的形式存在，通過(guò)觀察ECD譜是否具有明顯吸收，是否具有較大旋光值進(jìn)一步判斷是否為對(duì)映體。若為木脂素對(duì)映體混合物，則需要借助手性柱進(jìn)行拆分。本文整理匯總了已報(bào)道的161對(duì)木脂素對(duì)映體拆分條件，結(jié)果如表7所示。結(jié)果顯示AD-H和IC類(lèi)型的手性柱可以用來(lái)拆分大部分類(lèi)型的木脂素，流動(dòng)相系統(tǒng)一般選擇異丙醇與正己烷或者正己烷與乙醇。其中8--4′型新木脂素和苯駢二氫呋喃型新木脂素常用IC拆分柱拆分，流動(dòng)相為異丙醇與正己烷，以上結(jié)果可以為已知或未知的木脂素化合物手性拆分提供一定的參考。

圖8 四氫呋喃型木脂素對(duì)映異構(gòu)體科屬分布

3 木脂素對(duì)映異構(gòu)體生源途徑探討

木脂素化合物是否以對(duì)映異構(gòu)體的形式存在是由其生源途徑?jīng)Q定的，如圖14所示，以常見(jiàn)木脂素對(duì)映體松脂醇和落葉松脂素為例，它們都以苯丙氨酸最為起始，通過(guò)苯丙氨酸解氨酶（phenylalanine ammonia-lyase，PAL）催化脫氨形成肉桂酸，肉桂酸經(jīng)過(guò)肉桂酸-4-羥基化酶（cinnamate-4- hydroxylase，C4H）催化生成4-香豆酸（-coumaric acid），輔酶A連接酶（4-coumarate:coenzyme A ligase，4CL）可以催化4-香豆酸生成4-香豆酰輔酶A酯（-coumaroyl-CoA），緊接著在莽草酸/奎寧酸羥基肉桂酰轉(zhuǎn)移酶（shikimate/quinate hydroxycinnamoyl transferase，HCT）與香豆酸-3-羥基化酶（coumarate- 3-hydroxylase，C3H）的催化下生成羥基肉桂酸輔酶A（caffeoyl-CoA），在咖啡酰輔酶A氧甲基轉(zhuǎn)移酶（caffeoyl CoA 3--methyl transferase，CCoAOMT）催化下發(fā)生甲基化，生成羥基肉桂酸的輔酶A酯（feruloyl-CoA），經(jīng)肉桂酰輔酶A還原酶（cinnamoyl CoA reductase，CCR）催化還原成肉桂醛（conifer aldehyde），最后經(jīng)過(guò)肉桂醇脫氫酶（cinnamyl alcohol dehydrogenase，CAD）還原可以形成不具有手性中心的關(guān)鍵中間體松柏醇（coniferyl alcohol）[24,56]。

表4 四氫呋喃型木脂素對(duì)映異構(gòu)體

以上生合成途徑在大多是植物中都廣泛存在，有研究報(bào)道證明如果植物中同時(shí)存在2種具有相反的立體特異性的同工酶例如松脂酚合成酶（pinoresinol synthase，PS），它們會(huì)在催化2個(gè)松柏醇單元的雙分子苯氧基自由基偶聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而形成1對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，即形成1對(duì)雙四氫呋喃型木脂素對(duì)映體即(±)-松脂酚。接下來(lái)，在有相反對(duì)映選擇性的 (±)-松脂酚/落葉松脂酚還原酶（pinoresinol reductase，PLR）的催化下，松脂酚又可以被立體選擇性地還原為 (±)-落葉松脂酚和(±)-開(kāi)環(huán)異落葉松脂酚[57-58]。因此具體到特定植物中的化合物，其是否以對(duì)映異構(gòu)體的形式存在，還要看在植物中這2種酶是否同時(shí)存在。目前關(guān)于植物中生物合成關(guān)鍵酶的分子機(jī)制研究逐漸成為植物學(xué)研究的熱點(diǎn)，通過(guò)闡明這些關(guān)鍵酶的分子機(jī)制，有助于解釋其選擇性催化底物反應(yīng)的機(jī)制，闡明木脂素對(duì)映體是如何產(chǎn)生的，為木脂素進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)提供新思路[59]。

圖9 四氫呋喃型木脂素對(duì)映異構(gòu)體

圖10 倍半木脂素和二倍木脂素對(duì)映異構(gòu)體科屬分布

4 藥理活性

脂素生物活性也十分廣泛而顯著，主要具有細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用、神經(jīng)保護(hù)作用、肝保護(hù)和抗氧化作用、抗HIV病毒作用、抗菌作用等。由于對(duì)映異構(gòu)體的藥效與毒性并不完全相同，不同結(jié)構(gòu)可能是導(dǎo)致活性變化的關(guān)鍵，現(xiàn)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的木脂素對(duì)映體生物活性進(jìn)行總結(jié)。

4.1 細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用

Yao等[4]研究發(fā)現(xiàn)化合物5b和6b對(duì)肝癌Hep3B細(xì)胞的殺傷作用分別強(qiáng)于化合物5a和6a，同時(shí)由于MEK/ERK信號(hào)通路下調(diào)，化合物5b和6b可誘導(dǎo)更多的細(xì)胞凋亡和更高的ROS積聚。Shang等[8]研究發(fā)現(xiàn)化合物24a/24b對(duì)肝癌Hep3B細(xì)胞有較好的細(xì)胞毒作用，IC50值分別為（34.97±2.74）、（17.42±0.71）μmol/L。此外，在Hep3B細(xì)胞中，化合物24b比24a誘導(dǎo)更多的凋亡和自噬細(xì)胞。Lou等[14]研究發(fā)現(xiàn)化合物42a/42b的不同構(gòu)型決定了其對(duì)HepG2細(xì)胞的對(duì)映選擇性，其細(xì)胞毒作用是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和產(chǎn)生活性氧來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Guo等[19]利用人肝癌細(xì)胞Hep3B和HepG2細(xì)胞對(duì)5對(duì)對(duì)映異構(gòu)體（化合物54a/54b～57a/57b）進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)。其中，化合物55a對(duì)Hep3B細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒作用，IC50值為25.47 μmol/L，其對(duì)映體化合物55b對(duì)Hep3B細(xì)胞的IC50值為59.37 μmol/L。結(jié)果表明，化合物55a和55b的絕對(duì)構(gòu)型對(duì)其細(xì)胞毒性有顯著影響。進(jìn)一步的流式細(xì)胞儀分析表明，與其對(duì)映體化合物50b相比化合物50a對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的影響更為顯著。

表5 倍半木脂素和二倍木脂素對(duì)映異構(gòu)體

圖11 倍半木脂素和二倍木脂素對(duì)映異構(gòu)體

表6 其他類(lèi)型木脂素對(duì)映異構(gòu)體

圖12 其他類(lèi)型木脂素對(duì)映異構(gòu)體

Fig. 12 Other types of lignans enantiomers

圖13 木脂素對(duì)映異構(gòu)體科屬分布

4.2 神經(jīng)保護(hù)作用

Zhou等[17]研究發(fā)現(xiàn)化合物49a比49b神經(jīng)保護(hù)活性強(qiáng)，作用機(jī)制主要是能夠減弱H2O2誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞凋亡、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。Guo等[18]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體化合物51a和51b顯示出不同程度的神經(jīng)保護(hù)活性，結(jié)果顯示對(duì)映選擇性，其中化合物51b表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)保護(hù)活性，而其對(duì)映體51a僅在較低濃度下表現(xiàn)出明顯的保護(hù)作用，進(jìn)一步的研究表明，化合物潛在的保護(hù)作用似乎是通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Guo等[19]研究發(fā)現(xiàn)2對(duì)對(duì)映異構(gòu)體化合物57a/57b和58a/58b顯示出對(duì)神經(jīng)保護(hù)活性的不同影響，化合物58a顯示出最有效的神經(jīng)保護(hù)作用。進(jìn)一步研究表明，化合物58a可通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）活性，選擇性地抑制H2O2處理的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)和ROS積累。Zhou等[38]研究了它們對(duì)H2O2誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果表明它們具有對(duì)映體選擇性，其中化合物116a具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，而其對(duì)映體116b沒(méi)有明顯的保護(hù)作用。

表7 拆分柱及流動(dòng)相匯總結(jié)果

圖14 木脂素生物合成途徑

4.3 抗老年癡呆作用

β-淀粉樣蛋白是大腦皮質(zhì)老年斑的主要成分，該蛋白能在體內(nèi)聚合為可溶性二聚體，這種二聚體可以削弱突觸結(jié)構(gòu)和功能，從而引起阿爾茨海默病。Zhou等[3]以硫黃素-T為基礎(chǔ)的熒光法檢測(cè)SH-SY5Y對(duì)自身誘導(dǎo)抗體聚集的抑制作用，結(jié)果表明化合物1b、2a和2b具有顯著的抗Aβ1-42聚集活性，并通過(guò)分子對(duì)接研究了對(duì)映體化合物1a/1b和3a/3b與β-淀粉樣蛋白口袋位點(diǎn)的相互作用，揭示了不同立體化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響。Zhou等[13]研究發(fā)現(xiàn)化合物37a對(duì)ABTS自由基的清除能力最強(qiáng)，化合物39b具有中等的抗Aβ1-42聚集活性。Wang等[26]在獲得光學(xué)純化合物的基礎(chǔ)上，以姜黃素為陽(yáng)性對(duì)照，用THT法評(píng)價(jià)了對(duì)Aβ1-42聚集的抑制作用。結(jié)果顯示，化合物71b在20 μmol/L濃度下對(duì)Aβ1-42聚集的抑制率為（80.60±1.53）%，高于姜黃素對(duì)Aβ1-42聚集的抑制率（75.60±1.52%）%，表明化合物71b對(duì)Aβ1-42的聚集有明顯的抑制作用，然而化合物71a具有中等的Aβ1-42聚集活性。這些研究為治療阿爾茲海默癥提供了前期研究基礎(chǔ)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

宏觀來(lái)看，了解木脂素對(duì)映異構(gòu)體的分布，對(duì)以后分離木脂素類(lèi)化合物有一定的指導(dǎo)意義，參考?xì)w納總結(jié)的結(jié)果，可以初步判斷出分離獲得的木脂素是否有可能以對(duì)映體混合物的形式存在。通過(guò)研究植物生合成途徑中的特異性酶的特性可以揭示木脂素對(duì)映體是如何產(chǎn)生，為進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)木脂素提供思路。深入探究木脂素對(duì)映體之間的活性差異，選擇效果顯著的光學(xué)純化合物進(jìn)行用藥，不僅可以排除無(wú)效（或不良）對(duì)映異構(gòu)體所以引起的毒副作用，還能減少人體對(duì)無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體的代謝負(fù)擔(dān)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Alkadi H, Jbeily R. Role of chirality in drugs: An overview [J]., 2018, 18(2): 88-95.

[2] Parikh M, Maddaford T G, Austria J A,. Dietary flaxseed as a strategy for improving human health [J]., 2019, 11(5): E1171.

[3] Zhou L, Lou L L, Wang W,. Enantiomeric 8-O-4' type neolignans from red raspberry as potential inhibitors of β-amyloid aggregation [J]., 2017, 37: 322-329.

[4] Yao G D, Wang J, Song X Y,. Stereoisomeric guaiacylglycerol-β-coniferyl aldehyde ether induces distinctive apoptosis by downregulation of MEK/ERK pathway in hepatocellular carcinoma cells [J]., 2018, 81: 382-388.

[5] Zhao P, Zhang H, Han F Y,. Chiral resolution and neuroprotective activities of enantiomeric 8-O-4' neolignans from the fruits ofBge [J]., 2019, 136: 104164.

[6] Du Y Q, Lin B, Yan Z Y,. Enantiomeric 8, 4'-type oxyneolignans from the root barks of(Mill.) Swingle and their neuroprotective effects against H2O2-induced SH-SY5Y cells injury [J]., 2019, 139: 104403.

[7] Li S S, Hou Z L, Yao G D,. Lignans and neolignans with isovaleroyloxy moiety fromThunb.: Chiral resolution, configurational assignment and neuroprotective effects [J]., 2020, 178: 112461.

[8] Shang X Y, Guo R, Yu X Q,. Enantiomeric 8--4'-type neolignans fromexhibit cytotoxic effect via apoptosis and autophagy in Hep3B cells [J]., 2020, 104: 104267.

[9] Xia Z, Xu T Q, Zhang H X,. New phenylpropanoids from the fruits ofand their anti-inflammatory activity [J]., 2020, doi: 10.1080/14786419.2020.1806273.

[10] Lu Y Y, Xue Y B, Liu J J,. (±)-acortatarinowins A-F, norlignan, neolignan, and lignan enantiomers from[J]., 2015, 78(9): 2205-2214.

[11] Liu X, Yang M H, Wang X B,. Lignans from the root ofand their anti-β-amyloid aggregation activities [J]., 2015, 103: 136-142.

[12] Sun J, Yu J, Zhang P C,. Enantiomeric determination of four diastereoisomeric oxyneolignans fromMunro [J]., 2015, 26(1): 54-60.

[13] Zhou L, Xi Y F, Wang W,. Chiral resolution and bioactivity of enantiomeric benzofuran neolignans from the fruit ofL. [J]., 2018, 127: 56-61.

[14] Lou L L, Yao G D, Wang J,. Enantiomeric neolignans fromexhibit distinctive cytotoxicity on hepatic carcinoma cells through ROS generation and apoptosis induction [J]., 2018, 28(8): 1263-1268.

[15] Zhou L, Wang J, Guo R,. Discovery of dihydrobenzofuran neolignans fromL. with enantioselective anti-Aβ1-42aggregation activity [J]., 2018, 80: 64-69.

[16] Yan Z Y, Chen J J, Duan Z K,. Racemic phenylpropanoids from the root barks of(Mill.) Swingle with cytotoxicity against hepatoma cells [J]., 2018, 130: 234-240.

[17] Zhou L, Yao G D, Lu L W,. Neolignans from red raspberry (L.) exhibit enantioselective neuroprotective effects against H2O2-induced oxidative injury in SH-SY5Y cells [J]., 2018, 66(43): 11390-11397.

[18] Guo R, Lv T M, Han F Y,. Chiral resolution and neuroprotective activities of enantiomeric dihydrobenzofuran neolignans from the fruit of[J]., 2019, 85: 469-474.

[19] Guo R, Lv T M, Shang X Y,. Racemic neolignans from: Chiral resolution, configurational assignment, and cytotoxic activities against human hepatoma cells [J]., 2019, 137: 104287.

[20] Chen J X, Huang S H, Wang L,. Two pairs of enantiomeric neolignans from[J]., 2010, 5(10): 1627-1630.

[21] Hu F, Hu Y J, Su B J,. Enantiomeric lignans with antineuroinflammatory activities from[J]., 2021, 42: 18-23.

[22] Wu Z D, Lai Y J, Zhou L,. Enantiomeric lignans and neolignans from: Enantioseparation and their absolute configurations [J]., 2016, 6: 24809.

[23] Tshitenge D T, Feineis D, Awale S,. Gardenifolins A-H, scalemic neolignans from: Chiral resolution, configurational assignment, and cytotoxic activities against the HeLa cancer cell line [J]., 2017, 80(5): 1604-1614.

[24] Finefield J M, Sherman D H, Kreitman M,. Enantiomeric natural products: Occurrence and biogenesis [J]., 2012, 51(20): 4802-4836.

[25] Yu M, Zhang Y L, Liu J L,. Sesquineolignan and neolignan enantiomers from[J]., 2020, 103: 104147.

[26] Wang J, Zhou L, Cheng Z Y,. Chiral resolution and bioactivity of enantiomeric furofuran lignans fromMaxim [J]., 2020, 34(15): 2225-2228.

[27] Zhou L, Han F Y, Lu L W,. Isolation of enantiomeric furolactones and furofurans fromL. with neuroprotective activities [J]., 2019, 164: 122-129.

[28] Liu W J, Chen Y J, Chen D N,. A new pair of enantiomeric lignans from the fruits ofand their absolute configuration [J]., 2018, 32(8): 933-938.

[29] Yamauchi S, Ichikawa H, Nishiwaki H,. Evaluation of plant growth regulatory activity of furofuran lignan bearing a 7, 9': 7', 9-diepoxy structure using optically pure (+)- and (-)-enantiomers [J]., 2015, 63(21): 5224-5228.

[30] Devendra S, Nisha N, Ashok K,(±)-Asarinin [J]., 2013, 69: 89-92.

[31] Lu Y, Xue Y, Chen S,. Antioxidant lignans and neolignans fromtatarinowii [J]., 2016, 6: 22909.

[32] Zhao P, Guo R, Zhang Y Y,. Phenylpropanoid and dibenzofuran derivatives fromwith antiproliferative activities on hepatoma cells [J]., 2019, 93: 103354.

[33] Wang Y X, Lin B, Zhou L,. Anti-β-amyloid aggregation activity of enantiomeric furolactone-type lignans from(Jack) I.C.N [J]., 2020, 34(4): 456-463.

[34] Zou Y Y, Wang D W, Yan Y M,. Lignans fromand their anti-inflammatory activities [J]., 2021, 18(8): e2100231.

[35] Jiang C, Luo P, Zhao Y,. Carolignans from the aerial parts ofand their anti-HIV activity [J]., 2016, 79(3): 578-583.

[36] Cheng Z B, Lu X, Bao J M,. (±)-Torreyunlignans A-D, rare 8-9' linked neolignan enantiomers as phosphodiesterase-9A inhibitors from[J]., 2014, 77(12): 2651-2657.

[37] Wang Y X, Zhou L, Wang J,. Enantiomeric lignans with anti-β-amyloid aggregation activity from the twigs and leaves ofBenth [J]., 2018, 77: 579-585.

[38] Zhou L, Yao G D, Song X Y,. Neuroprotective effects of 1, 2-diarylpropane type phenylpropanoid enantiomers from red raspberry against H2O2-induced oxidative stress in human neuroblastoma SH-SY5Y cells [J]., 2018, 66(1): 331-338.

[39] Xi Y F, Liu S F, Hong W,. Discovery of cycloneolignan enantiomers fromFortune with neuroprotective effects against MPP+-induced SH-SY5Y cell injury [J]., 2019, 88: 102926.

[40] Zhu Y, Huang R Z, Wang C G,. New inhibitors of matrix metalloproteinases 9 (MMP-9): Lignans from[J]., 2018, 130: 281-289.

[41] Vu V T, Chen X L, Kong L Y,. Melipatulinones A-C, three lignan-phloroglucinol hybrids from[J]., 2020, 22(4): 1380-1384.

[42] Vu V T, Nguyen M T, Wang W L,. Patulignans A-C, three structurally unique lignans from the leaves of[J]., 2020, 18(34): 6607-6611.

[43] Zhang H, Wang S, Liu Q,. Dracomolphin A-E, new lignans from[J]., 2021, 150: 104841.

[44] Guo R, Zhao P, Yu X Q,. (±)-Pinnatifidaones A–D, four pairs of highly modified neolignan enantiomers with a rare spirocyclohexenone skeleton from[J]., 2021, 8(5): 953-960.

[45] Shi Y, Liu Y, Li Y,. Chiral resolution and absolute configuration of a pair of rare racemic spirodienone sesquineolignans from[J]., 2014, 16(20): 5406-5409.

[46] Guo R, Lv T, Han F Y,. New norlignan enantiomers from the fruit ofwith neuroprotective activities [J]., 2020, 31(5): 1254-1258.

[47] Shirakata H, Nishiwaki H, Yamauchi S. Syntheses of all eight stereoisomers of conidendrin [J]., 2020, 84(10): 1986-1996.

[48] Cretin B N, Sallembien Q, Sindt L,. How stereochemistry influences the taste of wine: Isolation, characterization and sensory evaluation of lyoniresinol stereoisomers [J]., 2015, 888: 191-198.

[49] Karasawa S, Yoza K, Tung N H,. Determination of the absolute configuration of the novel anti-trypanosomal iridoid molucidin isolated fromby X-ray analysis [J]., 2015, 56(52): 7158-7160.

[50] Li L Z, Liang X, Sun X,. Bioactive norditerpenoids and neolignans from the roots of[J]., 2016, 14(42): 10050-10057.

[51] Li D W, Leng A J, Qi Y,. Simultaneous quantification of schisandrin B enantiomers in rat plasma by chiral LC-MS/MS: Application in a stereoselective pharmacokinetic study [J]., 2018, 159: 186-191.

[52] Yang D T, Lin S S, Chen J H,. (+)- and (-)-liriodenol, a pair of novel enantiomeric lignans fromhybrid [J]., 2015, 25(9): 1976-1978.

[53] Tian X H, Yue R C, Zeng H W,. Distinctive effect on nerve growth factor-induced PC12 cell neurite outgrowth by two unique neolignan enantiomers from[J]., 2015, 5: 16982.

[54] Lai Y J, Liu T T, Sa R J,. Neolignans with a rare 2-oxaspiro[4.5]deca-6, 9-dien-8-one motif from the stem bark of[J]., 2015, 78(7): 1740-1744.

[55] Bao J M, Cheng Z B, Zhang J S,. Determination of the absolute configuration of two pairs of C-8?-?C-9' linked neolignan enantiomers [J]., 2014, 26(12): 825-828.

[56] Lau W, Sattely E S. Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to the etoposide aglycone [J]., 2015, 349(6253): 1224-1228.

[57] Zhang D D, Li J Y, Ruan D Q,. Lignans fromroots and their inhibitory effects on nitric oxide production [J]., 2019, 137: 104189.

[58] Kezimana P, Dmitriev A A, Kudryavtseva A V,. Secoisolariciresinol diglucoside of flaxseed and its metabolites: Biosynthesis and potential for nutraceuticals [J]., 2018, 9: 641.

[59] Harada E, Murata J, Ono E,. (+)-Sesamin-oxidising CYP92B14 shapes specialised lignan metabolism in sesame [J]., 2020, 104(4): 1117-1128.

Research progress on lignan enantiomers

XIN Ben-song, ZHAO Peng, HUANG Xiao-xiao, SONG Shao-jiang

Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110000, China

In nature, optically pure natural products are widely distributed. However, increasingly studies have found that some types of compounds exist enantiomers. Although they have the same physical and chemical properties, their efficacy and toxicity are not completely coincident, and chirality may be the key factor for different activities. As a very important secondary metabolite in nature, lignans have been found to exist as a mixture of enantiomers in many plants. This article aims to summarize the reported lignan enantiomers, and discuss their chiral separation methods biogenic pathways and pharmacological activities. It will contribute to the further research and development of the medicinal value of lignan enantiomers.

lignans; enantiomers; chiral separation; biosynthetic pathway; pharmacological activities

R284；R28

A

0253 - 2670(2021)17 - 5311 - 18

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.024

2021-07-15

遼寧省“興遼英才計(jì)劃”青年拔尖人才項(xiàng)目（2007180）；中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)2020重大科學(xué)攻關(guān)問(wèn)題和醫(yī)藥技術(shù)難題（2020KTS003）

辛本松（1999—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)樘烊凰幬锘瘜W(xué)。Tel: 17640454982 E-mail: xbs13165209986@163.com

宋少江，沈陽(yáng)藥科大學(xué)57期藥學(xué)（英語(yǔ)強(qiáng)化班）專(zhuān)業(yè)校友，二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師，國(guó)家百千萬(wàn)人才工程人選——有突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家，國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)藥學(xué)學(xué)科評(píng)議組成員，享有國(guó)務(wù)院政府特殊津貼，遼寧省優(yōu)秀專(zhuān)家，遼寧省特聘教授。主要研究方向?yàn)樘烊凰幬镏锌鼓[瘤有效成分、藥食同源植物的功能成分及其藥理作用機(jī)制研究，以及抗阿爾茨海默病新藥的研究與開(kāi)發(fā)。Tel: 13998392228 E-mail: 13998392228@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]