以人參為基源的創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)——人參皂苷綜合技術(shù)開發(fā)方案

李平亞，馮 浩，劉金平，王翠竹，李 卓*

以人參為基源的創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)——人參皂苷綜合技術(shù)開發(fā)方案

李平亞1，馮 浩2，劉金平1，王翠竹1，李 卓1*

1. 吉林大學(xué)藥學(xué)院，吉林 長春 130021 2. 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 長春 130021

人參e作為“百草之王”，藥用歷史悠久，隨著科學(xué)研究的不斷深入，人參的藥學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)更加明確，藥理活性更加清晰，作用機制不斷闡明。以人參為基源的創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)步入了快車道，尤其是人參皂苷綜合開發(fā)技術(shù)方案的提出，為人參皂苷創(chuàng)新藥物的開發(fā)提供了新的思路，必將產(chǎn)生系列治療心腦血管疾病、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、提高免疫功能及抗腫瘤等方面的創(chuàng)新藥物，提升人參產(chǎn)業(yè)的高科技含量，促進大健康產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

人參；人參皂苷；達(dá)瑪烷型；齊墩果酸型；奧克梯隆型；創(chuàng)新藥物；研究與開發(fā)

人參eC. A. Meyer為五加科人參屬植物，因其極高的藥用價值備受中西醫(yī)推崇。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載：“人參主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智，久服輕身延年”。2012年我國正式批準(zhǔn)人參為新資源食品，從而人參作為藥食兩用天然資源，迎來了產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新時代，擴大了人參的應(yīng)用范圍，延長了人參的產(chǎn)業(yè)鏈。人參富含人參皂苷類、人參多糖類、人參多肽類、甾醇類、蛋白質(zhì)、氨基酸、黃酮類、核苷酸類、有機酸類、維生素類及無機元素營養(yǎng)成分及功能因子，是人參作為“百草之王”的物質(zhì)基礎(chǔ)。自20世紀(jì)50年代以來，人參的科學(xué)研究取得了長足的發(fā)展，圍繞人參種植及新品質(zhì)培養(yǎng)、藥理藥化及毒理、入血成分及作用機制、結(jié)構(gòu)修飾及創(chuàng)新藥物開發(fā)等方面取得了豐碩成果，其中《中國人參》《人參皂苷NMR標(biāo)準(zhǔn)圖譜》[1]、《人參營養(yǎng)成分及功能因子》[2]及[3]等專著代表了人參不同研究領(lǐng)域的科技結(jié)晶。

人參皂苷是人參的主要營養(yǎng)成分及功能因子。目前人參屬植物中分離出的人參皂苷約有300種[4]，而從人參不同部位發(fā)現(xiàn)的人參皂苷（元）及結(jié)構(gòu)修飾人參皂苷（元）200余種，在食品、保健品及藥品中應(yīng)用廣泛，尤其在創(chuàng)新藥物開發(fā)領(lǐng)域具有良好的臨床應(yīng)用前景。近年來圍繞人參皂苷創(chuàng)新藥物開發(fā)開展的大量研究取得了許多重大科研進展。

1 人參皂苷的結(jié)構(gòu)和藥理作用

人參皂苷屬于三萜類皂苷，根據(jù)母核的不同分為達(dá)瑪烷型、齊墩果酸型和奧克梯隆型人參皂苷（圖1）。其中達(dá)瑪烷型人參皂苷母核為四環(huán)三萜，又依據(jù)C-6位是否有取代基分為人參二醇組皂苷和人參三醇組皂苷。齊墩果酸型人參皂苷屬于五環(huán)三萜皂苷，是以齊墩果酸為母核的人參皂苷。而奧科梯隆型人參皂苷是達(dá)瑪烷型人參皂苷側(cè)鏈含有含氧五元環(huán)的三萜皂苷，是西洋參特有的人參皂苷類型。

人參皂苷的藥理作用主要表現(xiàn)在保護心臟[5]、抗腫瘤[6]、緩解糖尿病及并發(fā)癥[7]、保護神經(jīng)系統(tǒng)[8]等方面（表1），這些疾病都具有成因復(fù)雜的特點。其中氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)廣泛存在于發(fā)病部位，是共性的機制。而人參皂苷的抗氧化與抗炎活性已被大量的實驗數(shù)據(jù)所證實[9-11]。多種人參皂苷也可通過抑制心肌細(xì)胞凋亡[12-15]、維持線粒體的功能以及減輕鈣超載[16-17]等方面保護心臟、緩解冠心病。人參皂苷對包括胃癌、肺癌、肝癌等10種腫瘤具有顯著的抑制作用。人參皂苷通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖[18-23]、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[24-30]、增強人體對于腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)[31-33]以及抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[34-41]等機制達(dá)到抗腫瘤的目的。且人參皂苷與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可增強其抗腫瘤效果[42-43]。人參皂苷對于阿爾茨海默病、帕金森等由神經(jīng)細(xì)胞病變導(dǎo)致的疾病也具有顯著的緩解作用[44-54]。另外，多種人參皂苷能夠從不同機制緩解多種糖尿病并發(fā)癥，其中涉及心臟、神經(jīng)等多個系統(tǒng)[55-60]。

圖1 人參皂苷的不同母核結(jié)構(gòu)

表1 人參皂苷的主要藥理作用及其機制

1981—2019年，天然產(chǎn)物及其半合成衍生物占所有批準(zhǔn)藥物的23%，而半合成衍生物構(gòu)成了其中的主要部分（19%）[61]。天然產(chǎn)物因其新穎的結(jié)構(gòu)、顯著多樣的生物活性以及獨特的作用機制，長期以來被認(rèn)為是研制新藥的資源寶庫[62]。從天然產(chǎn)物中尋找新藥或先導(dǎo)化合物的研究已是國內(nèi)外研發(fā)新藥的活躍領(lǐng)域[63]。近年來圍繞人參皂苷創(chuàng)新藥物開發(fā)開展了大量研究，并取得了許多重大科研進展。

2 人參皂苷的創(chuàng)新藥物開發(fā)

2.1 已上市藥物

目前以人參為基源的創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)取得了許多重大成果（表2）。其中以人參果總皂苷為主要有效成分的振源膠囊已經(jīng)應(yīng)用于臨床多年，具有治療冠心病及糖尿病雙重功能，臨床療效較好，取得了良好的經(jīng)濟效益和社會效益[64]；以人參莖葉總皂苷為主要有效成分的人參莖葉總皂苷膠囊健脾益氣，用于氣虛引起的心悸、氣短、疲乏無力、納呆，也用于冠心病、更年期綜合征、隱性糖尿病及腫瘤的輔助用藥[65]；以西洋參莖葉總皂苷為主要有效成分的心悅膠囊益氣養(yǎng)心、和血，用于冠心病心絞痛氣陰兩虛證者[66]。

以人參皂苷Rg3單體為原料的參一膠囊，具有培元固本、補益氣血的功效，可配合化療用藥，提高機體免疫功能、改善腫瘤患者的氣虛癥狀，有助于提高原發(fā)性肺癌、肝癌的療效[67]，開啟了人參皂苷單體創(chuàng)新藥物開發(fā)的先河，迎來了人參皂苷創(chuàng)新藥物開發(fā)的新時代。

表2 已在中國獲批上市的含有人參皂苷的藥物

*多個生產(chǎn)單位&不同生產(chǎn)單位生產(chǎn)的同一商品名藥物的規(guī)格不同

*multiple production units &different production units produce different specifications of the same brand name drugs

2.2 臨床研究藥物

目前成功開發(fā)并開展臨床研究的有廣東泰禾生物藥業(yè)有限公司和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院科技開發(fā)中心研制的人參皂苷Rd原料藥及其人參皂苷Rd注射液（1.1類化藥，治療急性腦梗死），吉林大學(xué)與北京鑫利恒科技發(fā)展有限公司開發(fā)的20()-人參皂苷Rg3原料藥及20()-人參皂苷Rg3眼膏（1.1類化藥，抗病毒）、20()-人參皂苷Rg3注射液（1.1類化藥，抗癌）、人參皂苷Re原料藥、人參皂苷Re片（1.2類化藥，促智），浙江亞克藥業(yè)有限公司與海南亞洲制藥研發(fā)的20()-原人參二醇（1類中藥，抗癌），吉林大學(xué)與吉林華康藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的偽人參皂苷GQ原料藥及偽人參皂苷GQ注射液（1.1類化藥，抗心肌缺血）等創(chuàng)新藥物，均獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床研究批件，其他在國家藥品監(jiān)督管理局-藥物臨床試驗登記與信息公示平臺備案的藥物見表3。這些創(chuàng)新藥物的上市，將極大程度地解決制約人參產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重大問題和科學(xué)瓶頸，造福人類。

3 人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾關(guān)鍵技術(shù)及開發(fā)創(chuàng)新藥物技術(shù)方案

單體人參皂苷含量較大的有人參皂苷Re、Rd、Rb1、Rg1等，可以通過提取分離得到工業(yè)化生產(chǎn)的量。其余人參皂苷（元）量少，只有通過結(jié)構(gòu)修飾技術(shù)，才能達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化目的，如稀有人參皂苷Rg3、Rh2等。另外，雖然很多天然存在的人參皂苷本身具有一定的藥理活性，但因成藥性的不足而很少能直接應(yīng)用于臨床，結(jié)構(gòu)修飾在一定程度上可彌補天然產(chǎn)物成藥性的不足[68]。人參皂苷的結(jié)構(gòu)修飾，實現(xiàn)了稀有人參皂苷產(chǎn)業(yè)化。通過人參皂苷結(jié)構(gòu)定向修飾技術(shù)，解決了單體人參皂苷含量低，無法開發(fā)的難題。本課題組利用化學(xué)合成手段，實現(xiàn)了稀有20()-人參皂苷Rg3、Rh2和20()-原人參二醇（PPD）、擬人參皂苷GQ的產(chǎn)業(yè)化。其中20()-人參皂苷Rg3眼膏（1類化藥，抗病毒）完成了III期臨床研究，臨床批件號2004L04263，擬人參皂苷GQ注射液（1類化藥，抗心肌缺血），開展了II期臨床研究，臨床批件號2010L2645。

表3 進入臨床試驗的人參皂苷類藥物

3.1 人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾的關(guān)鍵技術(shù)

針對單體人參皂苷含量低，難產(chǎn)業(yè)化，及生物活性有待提高等重大問題，在“十一五”科技支撐計劃、吉林省“雙十工程”科技攻關(guān)等項目的支持下，開展了人參皂苷定向結(jié)構(gòu)修飾的研究，在人參皂苷的結(jié)構(gòu)修飾、活性篩選及人參皂苷產(chǎn)業(yè)化等研究領(lǐng)域取得了豐碩成果。

3.1.1 創(chuàng)新突破人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾關(guān)鍵技術(shù)，實現(xiàn)20()-人參皂苷Rg3、Rh2及PPD等稀有人參皂苷（元）產(chǎn)業(yè)化 眾所周知，人參皂苷是人參的主要有效成分，其中20()-人參皂苷Rg3、Rh2及PPD具有很強的抗癌活性，但是自然界中它們含量均十分低，如人參中含人參皂苷Rg3僅0.000 003%，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，是制約其開發(fā)抗癌藥物的主要瓶頸之一。目前有酸水解人參總皂苷制備人參皂苷Rg3（參一膠囊）的報道[69]，但其獲得的是20(/)-人參皂苷Rg3一對對映體，只有50%產(chǎn)物可利用。

本課題組通過首創(chuàng)的手性結(jié)構(gòu)修飾技術(shù)，將含有相同20()-人參皂苷Rg3結(jié)構(gòu)單元的人參皂苷Rb族、Rc、Rd等二醇組皂苷，在強堿、高溫條件下水解，保留相同的R1基團，去掉不同基團R2，高效轉(zhuǎn)化為稀有人參皂苷（元），分別獲得了稀有20()-人參皂苷Rg3、Rh2及PPD單一組分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到98%以上，達(dá)到了千克級水平，突破了產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)，其核心技術(shù)是保持人參皂苷C-20位構(gòu)型不變。其具體技術(shù)路線見圖2。

3.1.2 首次開展達(dá)瑪烷型人參皂苷向奧克梯隆型人參皂苷轉(zhuǎn)化，實現(xiàn)擬人參皂苷F11、GQ及DQ的產(chǎn)業(yè)化 本課題組[70]通過人參皂苷側(cè)鏈定向氧化環(huán)合技術(shù)發(fā)明，將達(dá)瑪烷型人參皂苷側(cè)鏈雙鍵進行氧化，得到環(huán)氧化合物，進而與C-20位-OH進行親和取代反應(yīng)形成含氧五元環(huán)，創(chuàng)新的實現(xiàn)人參皂苷轉(zhuǎn)化成西洋參特有的奧克梯隆型皂苷，并獲得了系列新偽人參皂苷，包括20()-擬人參皂苷F11、偽人參皂苷GQ、偽人參皂苷元DQ，生物活性顯著增強，其核心技術(shù)是保持奧克梯隆型人參皂苷的C-20及C-24位構(gòu)型不變。產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%以上，產(chǎn)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)98%以上。其反應(yīng)機制見圖3。

圖2 人參二醇組皂苷制備稀有人參皂苷Rg3、Rh2及PPD

圖3 達(dá)瑪烷型人參皂苷轉(zhuǎn)化為奧克梯隆型人參皂苷的反應(yīng)機制

3.2 首次提出了單體人參皂苷創(chuàng)新藥物綜合開發(fā)的技術(shù)方案

本課題組首次提出了單體人參皂苷創(chuàng)新藥物綜合開發(fā)的技術(shù)方案。通過人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾關(guān)鍵技術(shù)，解決單體人參皂苷含量低及生物活性弱的產(chǎn)業(yè)化難題；針對人參的不同功效確定創(chuàng)新藥物的適應(yīng)癥，采取不同的給藥途徑，結(jié)合臨床需求開發(fā)單體人參皂苷；核心目標(biāo)是依據(jù)含量高低不同、生物活性差異，有序進行單體人參皂苷創(chuàng)新藥物的綜合開發(fā)。

人參皂苷創(chuàng)新藥物綜合開發(fā)技術(shù)方案見圖4。

4 結(jié)語

隨著人參皂苷類成分的不斷挖掘及其衍生物的不斷合成，以及現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展，人參皂苷在抗癌、抗炎、抗肥胖、調(diào)節(jié)代謝紊亂、改善記憶力以及保護心血管等方面取得了可喜的成果，尤其在抗腫瘤方面已取得了較好的臨床治療效果[71-72]。隨著人參皂苷的綜合開發(fā)技術(shù)方案的實施，對于人參皂苷的研究將更具有系統(tǒng)性、深入性，有助于進一步厘清人參皂苷的構(gòu)效關(guān)系，為進一步設(shè)計具有新穎結(jié)構(gòu)及更顯著藥效活性的人參皂苷及其衍生物提供理論支持，為開發(fā)出更多臨床目標(biāo)明確、臨床療效確切、劑型選擇科學(xué)的創(chuàng)新藥物提供了科學(xué)思路。相信隨著人參皂苷系統(tǒng)化的研究，未來一定會涌現(xiàn)出一批治療心腦血管、促智及抗腫瘤的創(chuàng)新藥物，造福人類大健康產(chǎn)業(yè)的同時，弘揚中醫(yī)藥精髓，傳承精華，守正創(chuàng)新，實現(xiàn)以歷史視野、發(fā)展眼光，創(chuàng)新發(fā)展我國中醫(yī)藥是勢在必行的歷史使命和責(zé)任，讓人參這一瑰寶在未來中藥現(xiàn)代化過程中發(fā)揮出“百草之王”的功能與藥效。

圖4 人參皂苷創(chuàng)新藥物綜合開發(fā)技術(shù)方案

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 李平亞. 人參皂苷NMR標(biāo)準(zhǔn)圖譜[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2012: 1-100.

[2] 李平亞. 人參營養(yǎng)成分及功能因子[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2017: 5-120.

[3] Li P Y, Liu J P.[M]. Singapore: Springer Singapore, 2020: 1-197.

[4] Yang W Z, Hu Y, Wu W Y,. Saponins in the genusL. (Araliaceae): A systematic review of their chemical diversity [J]., 2014, 106: 7-24.

[5] 尤京超, 田宏彥. 人參皂苷活性對光新兵作用的研究進展 [J]. 食品安全質(zhì)量檢測學(xué)報, 2021, 12(9): 3585-3591.

[6] 羅林明, 石雅寧, 姜懿納, 等. 人參抗腫瘤作用的有效成分及其機制研究進展 [J]. 中草藥, 2017, 48(3): 582-596.

[7] 方偉. 人參皂苷干預(yù)糖尿病及其并發(fā)癥研究進展 [J]. 實用中醫(yī)藥雜志, 2019, 35(5): 630-632.

[8] 萬茜淋, 吳新民, 劉淑瑩, 等. 人參皂苷參與調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能的研究進展 [J]. 中藥藥理與臨床, 2020, 36(6): 230-235.

[9] Fan J S, Liu D N, He C Y,. Inhibiting adhesion events bysaponins and ginsenoside Rb1protecting arteries via activation of Nrf2 and suppression of p38-VCAM-1 signal pathway [J]., 2016, 192: 423-430.

[10] Lee G H, Lee W J, Hur J,. Ginsenoside Re mitigates 6-hydroxydopamine-induced oxidative stress through upregulation of GPX4 [J]., 2020, 25(1): E188.

[11] Lee I A, Hyam S R, Jang S E,. Ginsenoside Re ameliorates inflammation by inhibiting the binding of lipopolysaccharide to TLR4 on macrophages [J]., 2012, 60(38): 9595-9602.

[12] 冷雪, 賈連群, 王瑩, 等. 人參皂苷素Rb1預(yù)處理對異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠急性心肌缺血心肌凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2017, 44(1): 184-186.

[13] 王俊東, 崔勇, 王建國, 等. 人參皂苷Rh3預(yù)處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用研究 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2017, 35(11): 2783-2786.

[14] Deng H Y, Lai W G. Protective effect of notoginsenoside Rb1on acute myocardial ischemia in rats model [J]., 2013, 19(10): 265-268.

[15] Zhang Z L, Fan Y, Liu M L. Ginsenoside Rg1inhibits autophagy in H9c2 cardiomyocytes exposed to hypoxia/ reoxygenation [J]., 2012, 365(1/2): 243-250.

[16] Sun M W, Huang C L, Wang C,. Ginsenoside Rg3improves cardiac mitochondrial population quality: Mimetic exercise training [J]., 2013, 441(1): 169-174.

[17] Liu M C, Bai X Y, Yu S T,. Ginsenoside Re inhibits ROS/ASK-1 dependent mitochondrial apoptosis pathway and activation of Nrf2-antioxidant response in beta-amyloid-challenged SH-SY5Y cells [J]., 2019, 24(15): E2687.

[18] He B C, Gao J L, Luo X J,. Ginsenoside Rg3inhibits colorectal tumor growth through the down-regulation of Wnt/?-catenin signaling [J]., 2011, 38(2): 437-445.

[19] Lee S Y, Kim G T, Roh S H,. Proteomic analysis of the anti-cancer effect of 20-ginsenoside Rg3in human colon cancer cell lines [J]., 2009, 73(4): 811-816.

[20] Lee S Y, Kim G T, Roh S H,. Proteome changes related to the anti-cancer activity of HT29 cells by the treatment of ginsenoside Rd [J]., 2009, 64(4): 242-247.

[21] Shan X, Fu Y S, Aziz F,. Ginsenoside Rg3inhibits melanoma cell proliferation through down-regulation of histone deacetylase 3 (HDAC3) and increase of p53 acetylation [J]., 2014, 9(12): e115401.

[22] Liu Z H, Li J, Xia J,. Ginsenoside 20()-Rh2as potent natural histone deacetylase inhibitors suppressing the growth of human leukemia cells [J]., 2015, 242: 227-234.

[23] You Z M, Zhao L, Xia J,. Down-regulation of phosphoglucose isomerase/autocrine motility factor enhances gensenoside Rh2pharmacological action on leukemia KG1α cells [J]., 2014, 15(3): 1099-1104.

[24] Lee D G, Jang S I, Kim Y R,. Anti-proliferative effects of ginsenosides extracted from mountain ginseng on lung cancer [J]., 2016, 22(5): 344-352.

[25] Wang J H, Nao J F, Zhang M,. 20()-ginsenoside Rg3promotes apoptosis in human ovarian cancer HO-8910 cells through PI3K/Akt and XIAP pathways [J]., 2014, 35(12): 11985-11994.

[26] Tang X P, Tang G D, Fang C Y,. Effects of ginsenoside Rh2on growth and migration of pancreatic cancer cells [J]., 2013, 19(10): 1582-1592.

[27] Park S, Lee H J, Jeong S J,. Inhibition of JAK1/STAT3 signaling mediates compound K-induced apoptosis in human multiple myeloma U266 cells [J]., 2011, 49(6): 1367-1372.

[28] Jian J, Hu Z F, Huang Y. Effect of ginsenoside Rg3on Pim-3 and Bad proteins in human pancreatic cancer cell line PANC-1 [J]., 2009, 28(5): 461-465.

[29] Kim B J. Involvement of melastatin type transient receptor potential 7 channels in ginsenoside Rd-induced apoptosis in gastric and breast cancer cells [J]., 2013, 37(2): 201-209.

[30] Mao Q, Zhang P H, Wang Q,. Ginsenoside F2induces apoptosis in humor gastric carcinoma cells through reactive oxygen species-mitochondria pathway and modulation of ASK-1/JNK signaling cascadeand[J]., 2014, 21(4): 515-522.

[31] Wang Y, Hao Y, Lou J L,. Effect of ginsenoside Rg1and Rh1on the anti-tumor activity of dendritic cell [J]., 2004, 20(10): 18-23.

[32] Wu R H, Ru Q, Chen L,. Stereospecificity of ginsenoside Rg3in the promotion of cellular immunity in hepatoma H22-bearing mice [J]., 2014, 79(7): H1430-H1435.

[33] Son K J, Choi K R, Lee S J,. Immunogenic cell death induced by ginsenoside Rg3: Significance in dendritic cell-based anti-tumor immunotherapy [J]., 2016, 16(1): 75-84.

[34] Fujimoto J, Sakaguchi H, Aoki I,. Inhibitory effect of ginsenoside-Rb2on invasiveness of uterine endometrial cancer cells to the basement membrane [J]., 2001, 22(5): 339-341.

[35] Li L, Wang Y W, Qi B Q,. Suppression of PMA-induced tumor cell invasion and migration by ginsenoside Rg1via the inhibition of NF-κB-dependent MMP-9 expression [J]., 2014, 32(5): 1779-1786.

[36] Lee S G, Kang Y J, Nam J O. Anti-metastasis effects of ginsenoside Rg3in B16F10 cells [J]., 2015, 25(12): 1997-2006.

[37] Guo J Q, Zheng Q H, Chen H,. Ginsenoside Rg3inhibition of vasculogenic mimicry in pancreatic cancer through downregulation of VE?cadherin/EphA2/MMP9/ MMP2 expression [J]., 2014, 45(3): 1065-1072.

[38] Jung J S, Ahn J H, Le T K,. Protopanaxatriol ginsenoside Rh1inhibits the expression of matrix metalloproteinases and theinvasion/migration of human astroglioma cells [J]., 2013, 63(2): 80-86.

[39] Kim S Y, Kim D H, Han S J,. Repression of matrix metalloproteinase gene expression by ginsenoside Rh2in human astroglioma cells [J]., 2007, 74(11): 1642-1651.

[40] Yoon J H, Choi Y J, Cha S W,. Anti-metastatic effects of ginsenoside Rd via inactivation of MAPK signaling and induction of focal adhesion formation [J]., 2012, 19(3/4): 284-292.

[41] Kim H, Roh H S, Kim J E,. Compound K attenuates stromal cell-derived growth factor 1 (SDF-1)-induced migration of C6 glioma cells [J]., 2016, 10(3): 259-264.

[42] Zhang K Q, Li Y W. Effects of ginsenoside compound K combined with cisplatin on the proliferation, apoptosis and epithelial mesenchymal transition in MCF-7 cells of human breast cancer [J]., 2016, 54(4): 561-568.

[43] Zhang Y, Liu Q Z, Xing S P,. Inhibiting effect of Endostar combined with ginsenoside Rg3on breast cancer tumor growth in tumor-bearing mice [J]., 2016, 9(2): 180-183.

[44] Shi Q, Hao Q, Bouissac J,. Ginsenoside-Rd fromenhances astrocyte differentiation from neural stem cells [J]., 2005, 76(9): 983-995.

[45] 張鳳蘭, 楊璐軍, 胡煒彥, 等. 人參皂苷Rg3對體外培養(yǎng)小鼠神經(jīng)干細(xì)胞分化的影響 [J]. 中國組織工程研究, 2018, 22(13): 2098-2103.

[46] Liu M, Zhang J T. Protective effects of ginsenoside Rb1and Rg1on cultured hippocampal neurons [J]., 1995, 30(9): 674-678.

[47] Rudakewich M, Ba F, Benishin C G. Neurotrophic and neuroprotective actions of ginsenosides Rb1and Rg1[J]., 2001, 67(6): 533-537.

[48] 鄧明, 謝萍, 馬永剛, 等. 人參皂苷Rb1對周圍神經(jīng)損傷后大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)生長因子及其受體酪氨酸激酶A表達(dá)的影響 [J]. 實用預(yù)防醫(yī)學(xué), 2019, 26(4): 412-415.

[49] Lim J H, Wen T C, Matsuda S,. Protection of ischemic hippocampal neurons by ginsenoside Rb1, a main ingredient of ginseng root [J]., 1997, 28(3): 191-200.

[50] Tohda C, Matsumoto N, Zou K,. Axonal and dendritic extension by protopanaxadiol-type saponins from ginseng drugs in SK-N-SH cells [J]., 2002, 90(3): 254-262.

[51] 嚴(yán)潔萍, 沈濃兒, 葉強, 等. mTOR/Akt/FoxO3信號通路在人參皂苷Rg_1抗PC-12細(xì)胞OGD損傷的作用 [J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(8): 1554-1559.

[52] Tang C Z, Li K R, Yu Q,. Activation of Nrf2 by ginsenoside Rh3protects retinal pigment epithelium cells and retinal ganglion cells from UV [J]., 2018, 117: 238-246.

[53] Kim H S, Hong Y T, Jang C G. Effects of the ginsenosides Rg1and Rb1on morphine-induced hyperactivity and reinforcement in mice [J]., 1998, 50(5): 555-560.

[54] Dang D K, Shin E J, Kim D J,. Ginsenoside Re protects methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity in mice via upregulation of dynorphin-mediated κ-opioid receptor and downregulation of substance P-mediated neurokinin 1 receptor [J]., 2018, 15(1): 52.

[55] 孟凡麗, 蘇曉田, 鄭毅男. 人參皂苷Rb3對糖尿病模型小鼠的降血糖和抗氧化作用 [J]. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報, 2013, 34(4): 553-557.

[56] 薛冰, 梁琳瑯, 張穎, 等. 人參皂苷Rb1減少間歇性高糖誘導(dǎo)雪旺細(xì)胞氧化應(yīng)激 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2017, 19(2): 10-12.

[57] 馮劼. 人參皂苷Rg1對四氧嘧啶致小鼠糖尿病降糖作用的研究 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2010, 28(11): 2427-2429.

[58] 孟凡麗. 人參皂苷Rb3對肝糖異生AMPK的影響研究 [J]. 新農(nóng)業(yè), 2017(9): 17-20.

[59] 楊乃全. 人參皂苷Rg1促進糖尿病小鼠缺血肢體血管新生的研究 [D]. 南京: 南京醫(yī)科大學(xué), 2013.

[60] 高鈞, 盧守四, 張蕾, 等. 人參皂苷Re促進胰高血糖素樣肽-1分泌的研究 [J]. 中國藥物與臨床, 2011, 11(12): 1383-1385.

[61] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019 [J]., 2020, 83(3): 770-803.

[62] 陳士林, 孫奕, 萬會花, 等. 中藥與天然藥物2015—2020年研究亮點評述 [J]. 藥學(xué)學(xué)報, 2020, 55(12): 2751-2776.

[63] Atanasov A G, Zotchev S B, Dirsch V M,. Natural products in drug discovery: Advances and opportunities [J]., 2021, 20(3): 200-216.

[64] 高潔, 官寶怡, 馬曉娟. 振源膠囊的心血管保護作用及臨床應(yīng)用的研究進展 [J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2020, 26(5): 991-996.

[65] 李長新, 亓校鵬. 高效液相色譜法測定人參莖葉總皂苷膠囊中人參皂苷Re的含量 [J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2005, 18(4): 244-245.

[66] 馮俊波, 孫蕾, 王朝雨. 心悅膠囊治療缺血性心肌病的療效觀察 [J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2018, 12(14): 121-122.

[67] 張燕, 廖大忠, 劉成鳳, 等. 基于吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案分析參一膠囊對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效 [J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 26(11): 1649-1653.

[68] 徐悅, 程杰飛. 基于天然產(chǎn)物衍生優(yōu)化的小分子藥物研發(fā) [J]. 科學(xué)通報, 2017, 62(9): 908-919.

[69] 2013年度國家技術(shù)發(fā)明獎獲獎項目一類單體中藥新藥: 參一膠囊創(chuàng)制的關(guān)鍵技術(shù)及應(yīng)用[EB/OL]. (2014-01-11) [2021-06-29]. http://scitech.people.com.cn/n/2014/ 0110/c1007-24082710.html.

[70] 劉金平, 趙春芳, 李平亞, 等. 偽人參皂苷GQ對異丙腎上腺素致大鼠急性心肌缺血的改善作用 [J]. 吉林大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2006, 32(1): 64-67.

[71] 魏朝輝, 張文軍, 趙艷明, 等. 人參皂苷佐治晚期胃癌效果觀察 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2015, 8(16): 70-71.

[72] 趙燕. 人參皂苷Rg3對鼻咽癌Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)情況及臨床治療效果分析 [J]. 陜西中醫(yī), 2018, 39(1): 101-103.

Research and development of novel drugs based one——comprehensive technology development program of ginsenoside

LI Ping-ya1, FENG Hao2, LIU Jin-ping1, WANG Cui-zhu1, LI Zhuo1

1. School of Pharmacy, Jilin University, Changchun 130021, China 2. School of Basic Medicine, Jilin University, Changchun 130021, China

ehas a long history of being recognized as “the king of herbal medicines”. With the advancement of scientific research, pharmaceutical substance basis ofeis more clear, pharmacological activities are clearer, and mechanisms of action continue to be elucidated. The development and research of innovative drug based onehas stepped into a fast lane, especially the introduction of comprehensive exploitation technical solutions of ginsenosides further shed light on the new directions of ginsenoside drug design, which will lead to novel drugs production for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, curing neurological disorders, enhancing immune functions and anticancer activities, enhance the high-tech contents of ginseng industry and facilitate the development of big health industry in a high-quality manner.

eC. A. Meyer; ginsenoside; dammarane-type; oleanolic acid-type; ocotillol type; innovative drugs; research and development

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)17 - 5350 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.027

2021-06-29

國家“十一五”科技支撐計劃（2007BAI38B04）；國家科技部重大創(chuàng)新藥物專項（2011ZX09401-305-26）；吉林省重大科技專項（20200504006YY）。

李平亞，沈陽藥科大學(xué)1994級博士藥物化學(xué)專業(yè)校友，吉林大學(xué)唐敖慶教授、人參創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心主任，吉林省高級專家，主編《人參皂苷NMR標(biāo)準(zhǔn)圖譜》《人參營養(yǎng)成分及功能因子》等4部專著，榮獲科學(xué)中國人（2014）、中國產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新與促進獎創(chuàng)新成果獎二等獎（2018）、吉林省科學(xué)技術(shù)進步一等獎2項，主要從事天然藥物化學(xué)成分及生物活性的研究。Tel: 13804350648 E-mail: lipy@jlu.edu.cn

李 卓。Tel/Fax: (0431)85619803 E-mail: lizh0205@jlu.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]