香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的合成及晶體結(jié)構(gòu)

馬 盈， 張家樂(lè)， 張 鑫， 孫 露， 邵凌岑， 盧 雯*

（南京林業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，江蘇 南京 210037）

香豆素是廣泛存在于自然界中的一種內(nèi)酯類(lèi)化合物，香豆素最早于1820年Vogel從零陵香豆中分離出來(lái)。香豆素及其衍生物具有獨(dú)特的光化學(xué)和光物理性質(zhì)，使其有電致發(fā)光材料、太陽(yáng)能電池和光盤(pán)記錄材料、光敏化劑等高新技術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用[1-3]。另外，香豆素衍生物也具有顯著的生物活性和藥理活性，如抗菌、抗病毒及抗癌等生理活性[4-6]。通過(guò)香豆素環(huán)上不同位置的取代修飾，得到具有不同性質(zhì)的香豆素衍生物一直是科學(xué)家們的研究熱點(diǎn)之一。

含硫雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元作為生物活性研究的重要藥效團(tuán)，廣泛存在于天然產(chǎn)物中。含噻吩結(jié)構(gòu)的抗生素在生物療效上更優(yōu)于苯基同系物。市場(chǎng)上一些新型消炎鎮(zhèn)痛的藥物，如噻洛芬酸、舒洛芬、舒芬太尼等的一些消炎藥物都是噻吩的衍生物[7-9]。含有噻吩結(jié)構(gòu)的OSI-930噻吩酰胺衍生物，是一種正在被研究的抗癌藥物[10-11]。Ghorab 報(bào)道了不同噻吩衍生物的抗乳腺癌（MCF-7）的 IC50值分別為 33.1 μM、37.6 μM[12]。Mohared研究了三噻吩衍生物，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)三種腫瘤細(xì)胞，如MCF-7（乳腺癌），NCI-H460（非小細(xì)胞肺癌）、SF-268（中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌）表現(xiàn)出更高的抑制效果，GC50值為0.01～16.2 μM，其對(duì)照的陽(yáng)性藥物為阿霉素（DOX）[13]。

晶體工程是實(shí)現(xiàn)分子到材料的一條重要途徑，化學(xué)家致力于晶體工程是為了更好了解分子間的相互作用以便設(shè)計(jì)合成具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的新型化合物。目前關(guān)于噻吩基團(tuán)取代的香豆素衍生物的研究集中在將噻吩環(huán)或者苯并噻吩環(huán)通過(guò)共軛鏈連接到香豆素母體上，以增強(qiáng)香豆素衍生物的共軛程度，從而進(jìn)一步研究噻吩類(lèi)香豆素衍生物的熒光活性[14-15]，而有關(guān)噻吩取代的香豆素衍生物的生物活性以及配位組裝方面的研究鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。

本文以晶體工程思想為指導(dǎo)，將噻吩基團(tuán)通過(guò)酰胺鍵引入到香豆素母體中，對(duì)香豆素母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改性，得到了香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)，并且利用X-射線單晶衍射對(duì)它的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析。為進(jìn)一步探討它的生物活性以及與不同金屬離子的配位組裝奠定基礎(chǔ)，為香豆素及其衍生物的晶體化學(xué)發(fā)展提供理論支持。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要儀器及試劑

Bruker AVANCE III 600MHz超導(dǎo)核磁共振光譜儀；Burker VERTEX 80V紅外光譜儀；Bruker D8 VENTURE單晶X-射線衍射儀，XT-6熔點(diǎn)測(cè)定儀。

所采用的試劑水楊醛、丙二酸二乙酯、哌啶、冰醋酸、無(wú)水乙醇、2-噻吩甲胺均是從南京化學(xué)試劑股份有限公司購(gòu)買(mǎi)的分析純，用前未做進(jìn)一步純化。

1.2 香豆素-3-甲酸乙酯（1）的合成

取21.3 mL水楊醛、33.4 mL丙二酸二乙酯置于250 mL的圓底燒瓶中，加入80 mL無(wú)水乙醇，加熱至回流，繼續(xù)加入5滴哌啶，反應(yīng)2小時(shí)后，再加入5滴冰醋酸，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入熱水中，冷卻后即有大量淡黃色晶體析出，抽濾后用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到21.92 g香豆素-3-甲酸乙酯（1）白色晶體，產(chǎn)率50.18%，熔點(diǎn)92.4～94.6℃（92～94℃理論值）。

產(chǎn)物經(jīng)過(guò)紅外和核磁共振光譜驗(yàn)證。IR（KBr）νmax：3060（=C-H, Ar-H），2975～2921（-CH2, -CH3），1768（C=O）cm-1，1H-NMR （600 M, CDCl3, 25℃, TMS,δppm）：8.52（s, 1H, =CH），7.65～7.60（m, 2H,Ar-H），7.36～7.32（m, 2H, Ar-H），4.430～4.394（m, 2H, -CH2），and1.41（t,J=14.4 Hz, 3H, -CH3），13C-NMR（150 M, CDCl3, 25℃, TMS,δppm）：163.08、156.71、155.18、148.58、134.33、129.49、124.84、118.37、117.90、116.80、61.99、14.24 ppm。

1.3 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)（2）的合成

在50 mL的三口燒瓶中加入10 mmol香豆素-3-甲酸乙酯，用20 mL無(wú)水乙醇溶解。加熱回流0.5 h后，逐滴加入11 mmol 2-噻吩甲胺，溶液顏色由無(wú)色變成淡黃色，繼續(xù)反應(yīng)5 h。用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液室溫下靜置冷卻后有晶體析出。抽濾得到固體，并用無(wú)水乙醇和蒸餾水洗滌。將上述得到的固體重結(jié)晶，烘干后得晶體1.815 g，產(chǎn)率為63.7%。測(cè)得熔點(diǎn)為：176.8～177.5℃。

產(chǎn)物經(jīng)過(guò)紅外和核磁共振光譜驗(yàn)證驗(yàn)證。IR（KBr）νmax：3328（-CONH-），3049（=CH, Ar-H），1701（C=O），1651（C=O）cm-1。δ＝9.16（t,J＝12.0 Hz, 1H, -NH），8.89（s, 1H, =CH），7.99～7.97（m, 1H, Ar-H），7.76～7.72（m, 1H, Ar-H），7.50（d,J＝8.4 Hz, 1H, Ar-H），7.44～7.40（m, 2H, thiophene-H and Ar-H），7.07（d,J＝3.6Hz, 1H, thiophene-H），6.98～6.97（m, 1H, thiophene-H），and 4.71（d,J＝6.0 Hz, 2H, -CH2）ppm,13C-NMR（DMSO-d6, 150 MHz, 25℃, TMS），δ：160.44、159.68、153.33、147.20、140.901、133.58、129.71、126.11、125.44、124.75、124.54、118.17、117.86、115.56、37.13 ppm。

香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)（2）的合成路線圖

1.4 晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定

在BrukerD8 VENTURE X-射線單晶衍射儀上對(duì)香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，采用經(jīng)石墨單色化的MoKα（λ＝0.071 073 nm）輻射，結(jié)構(gòu)用SHELXS-2014程序解析，并用SHELXL-2014程序進(jìn)行校正[16]。晶體結(jié)構(gòu)用直接法解出，經(jīng)多輪Fourier法合成獲得全部非氫原子坐標(biāo)用差值Fourier法合成產(chǎn)生了氫原子，全部非氫原子的坐標(biāo)及各向異性熱參數(shù)經(jīng)全矩陣最小二乘法修正收斂。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件討論

香豆素-3-甲酸乙酯（1）的合成是利用傳統(tǒng)的 Knoevenagel 反應(yīng)縮合而成。該縮合法進(jìn)行過(guò)程中需要注意的是不能同時(shí)加入哌啶和冰醋酸，應(yīng)先加入哌啶，反應(yīng)一段時(shí)間之后再加入冰醋酸，否則哌啶和冰醋酸就會(huì)先發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，哌啶就不能催化反應(yīng)的進(jìn)行。在利用酯的胺解反應(yīng)合成香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)（2）的過(guò)程中，為了提高反應(yīng)產(chǎn)率，應(yīng)使2-噻吩甲胺稍微過(guò)量，但是過(guò)量太多又會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物很難分離，導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率降低。

2.2 晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

將香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)溶解于無(wú)水乙醇中，室溫下靜置數(shù)天后得到了白色棒狀晶體。選取大小合適的單晶，置于X-射線單晶衍射儀上，以Φ-ω方式在2.222o≤θ≤28.751o范圍內(nèi)掃描，在297(2) K溫度下共收集了3 361個(gè)衍射點(diǎn)，其中獨(dú)立衍射點(diǎn)2 419個(gè)。表1為香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)。表2為香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的主要鍵長(zhǎng)以及鍵角。

表1 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)

表2 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的主要鍵長(zhǎng)和鍵角

2.3 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶體結(jié)構(gòu)

圖1是香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶體結(jié)構(gòu)圖。晶體結(jié)構(gòu)解析結(jié)果表明，香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)屬于三斜晶系，空間群為P-1。在化合物的晶體結(jié)構(gòu)中，不對(duì)稱單元包含8個(gè)獨(dú)立的晶體幾何單元。噻吩環(huán)上的C-C鍵的平均鍵長(zhǎng)為1.382 ?，與具有芳香性的碳碳鍵長(zhǎng)相當(dāng)（1.38 ?）。與文獻(xiàn)報(bào)道的香豆素衍生物類(lèi)似，在香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶體結(jié)構(gòu)中，香豆素母體部分中的苯環(huán)和吡喃環(huán)是共平面的，兩個(gè)環(huán)之間的二面角為 0.179(61)o，而噻吩環(huán)與香豆素母體平面產(chǎn)生了一定程度的偏離。主要是由于噻吩環(huán)與香豆素母體之間并不共軛所導(dǎo)致的。噻吩環(huán)與香豆素母體之間的二面角為71.129(62)o。

圖1 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的晶體結(jié)構(gòu)圖

酰胺基是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中不可缺少的組成部分，由于酰胺基技能作為氫鍵給體，又能作為氫鍵受體，而被廣泛地用于分子識(shí)別。由于酰胺基的存在使得香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)中存在著豐富的氫鍵相互作用。兩分子香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)之間通過(guò)經(jīng)典的N-H···O氫鍵相互作用，以一種頭尾相連的模式的形成二聚體（圖2），N1-H1A···O2i相互作用的距離為2.3733(17) ?(i: x, 1+y, 1+z)，表明標(biāo)題化合物二聚體之間存在著有效的堆積作用。二聚體沿著c軸方向，通過(guò)吡喃環(huán)和酰胺基上的羰基氧原子之間的C-H···O弱氫鍵相互作用進(jìn)而組裝成一維鏈狀結(jié)構(gòu)（圖3, C15-H15···O1ii, 2.3924(15) ?, ii: 1-x, 2-y, 1-z）。這些一維鏈沿著 ab平面，通過(guò)噻吩單元提供的 S···S（S1···S1iii, 3.4432(9) ?, iii: -2-x, 1-y, -z）相互作用堆積成二維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（圖4）。氫鍵的鍵長(zhǎng)鍵角見(jiàn)表3。

圖2 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)通過(guò)氫鍵相互作用形成的二聚體

表3 標(biāo)題化合物中的氫鍵相互作用

圖3 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)通過(guò)C-H···O氫鍵作用沿著c軸方向形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)

圖4 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的二維平面網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

對(duì)稱碼:ix, 1+y, 1+z;ii1-x, 2-y, 1-z.

3 結(jié)論

合成了含有噻吩基團(tuán)的酰胺型香豆素衍生物香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)，并通過(guò)溶劑擴(kuò)散的方法培養(yǎng)出該化合物的單晶，利用紅外光譜、核磁共振光譜以及單晶X射線衍射對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征和分析。該化合物是三斜晶系，兩個(gè)化合物分子通過(guò)氫鍵相互作用一維鏈狀結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步通過(guò) S···S弱相互作用堆積成二維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。