4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的合成及工藝優(yōu)化

劉春江， 駱榮雙， 毛順?biāo)嚕?黃筑艷*

（1.貴州大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025；2.貴州省合成藥物工程實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025）

近年來，含硼化合物在生物醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用方面，特別是在藥物傳遞系統(tǒng)方面受到了廣泛關(guān)注[1-3]。在給藥方面，由于硼酸基團(tuán)的獨(dú)特化學(xué)特性，尤其是苯基硼酸基團(tuán)已經(jīng)被頻繁地引入到納米藥物載體中[4-6]。含有不同取代的芳環(huán)硼酸不僅是農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體、有機(jī)合成中間體和化工生產(chǎn)原料的重要組成部分[7-8]，在鈴木反應(yīng)、氨基酸的不對(duì)稱合成、藥物中間體、材料等也應(yīng)用廣泛，如四唑苯硼酸及其衍生物是許多拮抗藥的前體物[9]。因此，合成4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸具有重要的意義。

目前，4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的合成路線主要采用對(duì)溴苯甲醛和丙二酸反應(yīng)生成對(duì)溴肉桂酸，再通過催化氫化還原雙鍵后使用鈀催化劑和聯(lián)硼酸頻那醇酯反應(yīng)，再水解后酯化反應(yīng)得到[10-13]。由于反應(yīng)路線較長使得收率較低，且反應(yīng)路線中使用鈀催化劑，成本較高，不宜進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。因此，設(shè)計(jì)一條原料廉價(jià)易得、工藝條件溫和、操作方便、后處理簡單、產(chǎn)率較高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線具有重要的意義。

本文在前人合成技術(shù)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了以廉價(jià)易得的4-甲?；脚鹚釣槠鹗荚辖?jīng)Wittg-Horne反應(yīng)、催化氫化2步反應(yīng)合成了4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸（合成路線如圖2），通過研究每步反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件，綜合產(chǎn)品收率得到合適的合成條件，為將來4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的工業(yè)化研發(fā)提供數(shù)據(jù)參考。

圖2 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

試劑：乙腈，分析純，上?；瘜W(xué)試劑總廠；溴化鋰，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；膦?；宜崛阴?，分析純，上海麥克林生化科技有限公司；1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；4-甲酰基苯硼酸，分析純，上海佰納醫(yī)藥科技有限公司；乙酸乙酯，分析純，貴陽天利和化工有限公司；氯化銨，分析純，上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司；無水乙醇，分析純，上海吉至生化科技有限公司；鈀碳（10%），上海泰坦科技股份有限公司。

儀器：DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器；DB30型電子天平（上海臺(tái)衡儀器儀表有限公司）；N1200型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（東京理化器械株式會(huì)社）。BrukerAdvance DMX 400 MHz型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)）。

1.2 合成部分

1.2.1 化合物3的合成

查閱已報(bào)道的類似化合物合成文獻(xiàn)[14]，將鉀鹽替換成鋰鹽，同時(shí)加大 1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7（DBU）的當(dāng)量，能更容易產(chǎn)生穩(wěn)定的膦?；钾?fù)離子，從而使反應(yīng)收率增加。

在250 mL的三口瓶中，將膦?；宜崛阴ィ?6.26 g，340.14 mmol）和1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7（DBU）（51.77 g，340.14 mmol）溶于 100 mL 乙腈中。在冰浴下，緩慢加入溴化鋰（34.75 g，400.12 mmol），加畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5 h，加入4-甲?；脚鹚幔?5 g，100.04 mmol），繼續(xù)攪拌3 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液加水淬滅，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，殘余物倒入200 mL飽和NH4Cl溶液中，析出固體，抽濾，烘干得白色固體19.41 g，收率為88.02%。

1.2.2 化合物4的合成

雙鍵的還原通常采用鈀碳加氫還原法[15]，研究發(fā)現(xiàn)減少文獻(xiàn)中鈀碳的用量對(duì)收率的影響較小，故而使用鈀碳的量為10%作為反應(yīng)的條件。

在500 mL單口瓶中加入化合物3（20 g，90.89 mmol）和2 g鈀碳（10%），再加入250 mL乙醇使其溶解，將反應(yīng)體系抽至真空后通入氫氣，在室溫下攪拌反應(yīng)24 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，抽濾，濾液蒸除溶劑后，殘?jiān)蒙倭克驖{，烘干得白色固體17.72 g，收率為87.86%。

1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6），δ，7.68（d,J＝7.6 Hz），7.18（d,J＝7.6 Hz），4.02（q,J＝7.1 Hz），2.84（t,J＝7.3 Hz），2.60（t,J＝7.3 Hz），1.13（t,J＝7.1 Hz）。

1.2.3 終產(chǎn)物的氫譜圖

圖1為終產(chǎn)物4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的氫譜圖。

圖1 4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的1H-NMR

2 結(jié)果和討論

2.1 目標(biāo)化合物的合成路線

與文獻(xiàn)中使用丙二酸和對(duì)溴苯甲醛構(gòu)建碳碳雙鍵后催化氫化，再通過鈀催化劑在無水無氧條件下生成硼酸基團(tuán)的合成思路相比[10-13]，本文設(shè)計(jì)的合成路線采用對(duì)甲?；脚鹚岷挽Ⅴ；宜崛阴ミM(jìn)行反應(yīng)，再通過催化氫化反應(yīng)直接得到產(chǎn)物，該反應(yīng)路線在室溫下即可進(jìn)行，也無需使用催化劑和在無水無氧的苛刻反應(yīng)條件下進(jìn)行，操作方便，后處理簡單，產(chǎn)率較高。

2.2 化合物3的合成條件優(yōu)化

表1是通過單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)化合物3的合成反應(yīng)條件的優(yōu)化。

表1 化合物3的合成反應(yīng)條件優(yōu)化

表1是化合物3的合成工藝優(yōu)化。從表1可以看出，不同溶劑的選擇對(duì)產(chǎn)物收率有較大的影響，當(dāng)選用MeCN作溶劑時(shí)產(chǎn)率最高，因此選MeCN為最合適的反應(yīng)溶劑。鋰鹽的不同對(duì)產(chǎn)率也有一定的影響，選用更活潑的LiBr使反應(yīng)更容易產(chǎn)生穩(wěn)定的膦?；钾?fù)離子，從而使收率更高，因此反應(yīng)中鋰鹽選用LiBr。膦酰基乙酸三乙酯的量對(duì)Wittig反應(yīng)有很大的影響，當(dāng)它的量增大后，增加了其與4-甲?；脚鹚岬姆磻?yīng)的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致產(chǎn)率增加。同樣減少了 DBU的量會(huì)使產(chǎn)率相應(yīng)變低。因此，4-甲?；脚鹚?、膦?；宜崛阴?、DBU的最適宜摩爾比為1∶3.4∶3.4。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，延長該反應(yīng)的時(shí)間，產(chǎn)率略微有所下降。

2.3 化合物2的合成條件優(yōu)化

表2是化合物3催化加氫合成化合物4的合成條件優(yōu)化。

表2 催化加氫反應(yīng)條件的優(yōu)化

從表2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，不同的溶劑選擇對(duì)催化加氫反應(yīng)有很大的影響，本研究比較了4種溶劑對(duì)加氫還原的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)用乙醇作反應(yīng)溶劑時(shí)，收率達(dá)到最高為87.86%。減少鈀碳的量，產(chǎn)率也有所降低。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，收率不斷增加，在24 h與36 h的收率非常接近，繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的提高有限，故而采用24 h作為反應(yīng)時(shí)間。

3 結(jié)論

用廉價(jià)易得的4-甲酰基苯硼酸為起始原料，經(jīng)Wittig-Horne反應(yīng)構(gòu)建碳碳雙鍵，再經(jīng)催化氫化反應(yīng)合成得到4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸?？偸章蕿?7.33%。該方法原料易得，工藝條件溫和，操作方便，后處理簡單，產(chǎn)率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。