重度糖尿病視網(wǎng)膜病變患者糖化血紅蛋白控制水平與眼底黃斑區(qū)微血管變化的定量分析

高健 饒材花 劉倫

近年來大量研究驗證了糖尿病患者眼底黃斑區(qū)微血管異常，隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)的加重，黃斑區(qū)拱環(huán)破壞，形態(tài)變得不規(guī)則，面積增大，毛細血管迂曲、中斷，淺層及深層視網(wǎng)膜血流密度降低[1-3]。糖化血紅蛋白(HbAlc)是目前評價糖尿病患者血糖控制狀況的“金標準”，在糖尿病的管理中具有重要價值[4]。英國糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)結(jié)果顯示，強化降糖治療將HbAlc降至7.0%以下有明顯的微血管獲益，且后續(xù)隨訪研究還發(fā)現(xiàn)強化降糖組的大血管病變、微血管病變的風險均顯著降低，此為良性的“代謝記憶”效應[5]。朱秋健等研究發(fā)現(xiàn)無DR的2型糖尿病患者HbAlc升高會伴隨黃斑區(qū)血流灌注量下降和黃斑無血管區(qū)形態(tài)改變[6]。但對于眼底已出現(xiàn)DR的患者，HbAlc管理對黃斑區(qū)微血管改變的影響研究較少。相干光層析血管成像術(optical coherence tomography angiography, OCTA)是一種快速、無創(chuàng)的視網(wǎng)膜以及脈絡膜微血管成像技術，能以高分辨率顯示和量化淺層和深部微血管叢，還可以定量分析黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)大小和形狀的改變[7-10]。本研究采用OCTA對一組重度DR患者的黃斑區(qū)進行掃描，分析HbAlc的控制水平對黃斑區(qū)微血管變化的影響。

資料與方法

一、對象

本研究為回顧性病例研究，通過醫(yī)院倫理委員會審核，遵循《赫爾辛基宣言》。2018至2021年眼科就診的重度非增生期及增生期DR患者，共31例(31只眼)納入研究，其中，男性21例，女性10例，年齡42～72歲，均為單眼。收集所有患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙燈顯微鏡、散瞳后眼底檢查、OCTA檢查結(jié)果。記錄患者糖尿病史、高血壓病史，收集患者HbAlc、腎功能檢測結(jié)果。BCVA采用小數(shù)對數(shù)視力表，記錄時換算成logMAR視力。納入標準：散瞳后眼底檢查符合重度非增生期及增生期DR。排除標準：既往有病理性近視、眼部外傷、青光眼、葡萄膜炎、年齡相關性黃斑變性等疾病。按《中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識》標準[11]，將納入患者分為HbAlc控制理想組(HbAlc<7.0%)以及HbAlc控制不佳組(HbAlc≥7.0%)。

二、方法

收集OCTA以患者黃斑中心凹為中心，采用Angio-retina掃描模式的結(jié)果，取較高掃描質(zhì)量的眼別圖像利用。利用機器自帶的血流分析軟件(版本 2017.1.0.151)對圖像進行分析測量，自動識別FAZ邊緣的毛細血管網(wǎng)， 獲得黃斑區(qū)一系列參數(shù)[3]，包括FAZ 面積、FAZ 周長以及非圓指數(shù)，黃斑區(qū)淺層及深層旁中心凹視網(wǎng)膜血流密度[3]。旁中心凹指以黃斑中心凹為圓點，直徑1～3 mm 環(huán)內(nèi)視網(wǎng)膜血流密度。在部分病例中，機器自動識別視網(wǎng)膜分層或者FAZ 錯誤，予以調(diào)整。黃斑中心凹子區(qū)厚度定義為中心凹 1 mm 直徑范圍內(nèi)平均視網(wǎng)膜厚度。

三、統(tǒng)計學分析方法

所有數(shù)據(jù)均使用Windows 25.0軟件的SPSS進行統(tǒng)計分析。采用Shapiro-Wild檢驗對數(shù)據(jù)進行正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以平均值±標準差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示。符合正態(tài)分布的計量資料，組間比較使用獨立樣本t檢驗，對于非正態(tài)分布的計量資料，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗。用Pearson相關分析進行數(shù)據(jù)間的相關性分析。當P<0.05時，認為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組間一般資料比較

HbAlc控制不佳組(HbAlc ≥ 7.0%)納入患者15例，其中男性11例，女性4例，平均年齡(52.60±6.40)歲，糖尿病病程(10.27±5.84)年，糖基化血紅蛋白水平8.43±0.84(表1)。HbAlc控制理想組(HbAlc< 7.0%)納入患者16例，其中男性10例，女性6例，平均年齡(50.68±8.96)歲，糖尿病病程(10.75±7.11)年，糖基化血紅蛋白水平6.23±0.62(表1)。兩組間進行比較，性別分布、年齡、糖尿病病程差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而兩組間糖基化血紅蛋白水平有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.05)(表1)。根據(jù)患者腎小球濾過率，將腎功能分為5期，兩組內(nèi)患者腎功能分布情況見表1，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。記錄患者是否存在高血壓病史并進行記錄，兩組內(nèi)患者高血壓患者數(shù)見表1，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組間患者視力比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

二、兩組間患者眼底黃斑區(qū)參數(shù)測量結(jié)果比較

HbAlc控制不佳組(HbAlc ≥ 7.0%)黃斑中心凹子區(qū)厚度為(302.33±56.25)μm，HbAlc控制理想組(HbAlc< 7.0%)為(293.00±94.78)μm，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)(表2，圖1)。HbAlc控制不佳組(HbAlc ≥ 7.0%) FAZ面積為(0.40±0.24) mm2，周長為(2.70±0.76)mm，非圓指數(shù)為1.20 (1.10～1.40)；而HbAlc控制理想組(HbAlc< 7.0%) FAZ面積為(0.37±0.12) mm2，周長為(2.55±0.61)mm，非圓指數(shù)為1.14 (1.12～1.25)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2，圖1)。HbAlc控制不佳組(HbAlc ≥ 7.0%)黃斑旁中心凹淺層視網(wǎng)膜血流密度為37.32±5.08，而HbAlc控制理想組(HbAlc< 7.0%)為38.79±4.16，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。HbAlc控制不佳組(HbAlc ≥ 7.0%)黃斑旁中心凹深層視網(wǎng)膜血流密度為41.57±3.90，而HbAlc控制理想組(HbAlc< 7.0%)為46.57±5.42，兩組間比較差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。兩組患者圖像質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組間患者眼底黃斑區(qū)參數(shù)測量結(jié)果比較

圖1 兩組患者眼底眼底黃斑區(qū)參數(shù)測量：左側(cè)為HbAlc控制不佳組患者黃斑區(qū)斷層掃描(A)、黃斑區(qū)中心凹子區(qū)厚度(C)及黃斑中心凹無血管區(qū)面積、周長和非圓指數(shù)(E)；右側(cè)為HbAlc控制理想組患者黃斑區(qū)斷層掃描(B)、黃斑區(qū)中心凹子區(qū)厚度(D)及黃斑中心凹無血管區(qū)面積、周長和非圓指數(shù)(F)。黃斑中心凹子區(qū)：中心凹 1 mm 直徑范圍內(nèi)平均視網(wǎng)膜厚度；HbAlc示糖化血紅蛋白

三、糖尿病全身情況及眼底黃斑區(qū)參數(shù)之間的相關性分析

進一步將糖尿病患者全身情況及眼底黃斑區(qū)參數(shù)之間進行相關分析，結(jié)果表明患者糖尿病病程、HbAlc與眼底黃斑中心凹子區(qū)厚度、FAZ面積、周長、非圓指數(shù)以及黃斑旁中心凹淺層及深層視網(wǎng)膜血流密度無相關性無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)(表3)。

表3 糖尿病患者全身情況及眼底黃斑區(qū)參數(shù)之間的相關性分析

討 論

本研究旨在了解重度DR患者HbAlc控制水平與黃斑區(qū)微血管變化的關系，因此我們比較了眼底檢查符合重度非增生期及增生期DR病變患者HbAlc控制不佳(HbAlc≥7%)以及HbAlc控制理想(HbAlc<7%)兩種情況下的全身情況以及黃斑區(qū)參數(shù)之間的差異。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HbAlc控制不佳組以及HbAlc控制理想組之間，糖尿病病程、高血壓發(fā)病率以及腎功能損傷程度差異無統(tǒng)計學意義。大量研究表明，糖尿病的持續(xù)時間與DR的患病率密切相關，確診糖尿病是患DR的患者不到5%，而10年后發(fā)病率可能上升到40～50%，糖尿病20年后，大多數(shù)1型糖尿病和60%的2型糖尿病患者都有一定程度的視網(wǎng)膜病變[12，13]。在本研究中兩組納入對象均為眼底檢查符合重度非生期及增生期DR患者，此類患者多為糖尿病病史長、易并發(fā)腎功能損傷及高血壓等，因此兩組間糖尿病病程、高血壓發(fā)病率以及腎功能損傷程度差異無統(tǒng)計學意義。

本研究中HbAlc控制不佳組患者黃斑中心凹1 mm視網(wǎng)膜厚度較HbAlc控制理想組輕度增高，但差異無統(tǒng)計學意義。Robert等研究表明，接受抗血管內(nèi)皮生長因子治療過程中的糖尿病黃斑水腫患者血糖控制穩(wěn)定者接受更少次數(shù)的注射，但是患者視力及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度與接受初始治療時血糖控制水平無關[14]，這與本橫斷面研究結(jié)果一致，也提示我們需要進行縱向研究觀察HbAlc控制水平對黃斑中心凹厚度及視力的影響。

HbAlc控制不佳組與HbAlc控制理想組的黃斑中心凹無血管區(qū)面積、周長、非圓指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義。朱秋建等研究表明，無DR的2型糖尿病患者HbAlc會伴隨黃斑區(qū)無血管區(qū)的形態(tài)改變[6]，但也有研究表明HbAlc與黃斑中心凹無血管區(qū)無明顯相關性，既往研究表明，黃斑中心凹無血管區(qū)面積在健康人群和糖尿病患者中均有很大變異性，表明黃斑中心凹無血管區(qū)面積并不能準確反映DR眼底的病變程度[15，16]。此外，HbAlc是血紅蛋白發(fā)生非酶糖化的產(chǎn)物，反映糖尿病患者過去8～12周平均血糖水平，但糖尿病患者黃斑中心凹無血管區(qū)形態(tài)改變的機制多樣，如毛細血管損傷、血管重構(gòu)、曲度改變、血管襻增多等，可能需要比8～12周更長的時間才能產(chǎn)生改變[17]。本研究結(jié)果表明，在重度DR患者中，單次檢測的HbAlc與黃斑中心凹無血管區(qū)的面積及形態(tài)無明顯相關性。

既往研究結(jié)果表明，黃斑旁中心凹淺層及深層視網(wǎng)膜血流密度是監(jiān)測DR進展的重要指標，尤其的深層視網(wǎng)膜血流密度更加敏感[1，3]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbAlc控制不佳組黃斑旁中心凹淺層視網(wǎng)膜血流密度與HbAlc控制理想組比較差異無統(tǒng)計學意義，但HbAlc控制不佳組黃斑旁中心凹深層視網(wǎng)膜血流密度明顯低于HbAlc控制理想組，且兩組間比較差異有顯著的統(tǒng)計學意義。這個結(jié)果提示了兩個可能，一是黃斑旁中心凹深層視網(wǎng)膜中毛細血管的血流量下降更易受到糖化血紅蛋白的影響，可為HbAlc控制提供更敏感的微血管獲益的監(jiān)測指標；二是有新近研究證實深層視網(wǎng)膜血流灌注會顯著影響光感受器的完整性，是未來DR視覺功能研究的重要課題[18]，而本研究表明HbAlc控制是否理想會顯著影響深層視網(wǎng)膜血流灌注，這為良好的HbAlc管理提供了新的支持依據(jù)。

此外，Wong等[19]研究表明在糖尿病患者中，HbAlc水平與其黃斑區(qū)視網(wǎng)膜中高反射點正相關，高血糖可激活視網(wǎng)膜內(nèi)小膠質(zhì)細胞，引起視網(wǎng)膜炎癥反應，使病情惡化。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，HbAlc控制理想組黃斑旁中心凹深層視網(wǎng)膜血流密度高于HbAlc控制不佳組，這表明高血糖會加重重度DR患者黃斑區(qū)深層視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)，并且，與淺層視網(wǎng)膜毛細血管相比，血糖控制水平對深層毛細血管灌注影響更明顯。

在糖尿病患者全身情況及眼底黃斑區(qū)參數(shù)之間的相關分析中，患者糖尿病病程、糖基化血紅蛋白與眼底黃斑中心凹子區(qū)厚度、黃斑中心凹無血管區(qū)面積、周長、非圓指數(shù)以及黃斑旁中心凹淺層及深層視網(wǎng)膜血流密度無相關性，這也提示我們DR機制的復雜性，血脂紊亂可能也會導致深層視網(wǎng)膜血流灌注的差異，本研究為回顧性分析，部分患者未檢測血脂水平，因此此次局限性在于未將患者血脂情況考慮在內(nèi)。此外，單次HbAlc結(jié)果反映糖尿病患者過去8～12周平均血糖水平，而DR是長期發(fā)生發(fā)展的結(jié)果，因此我們將在下一步進行縱向隨訪觀察，了解長期HbAlc控制水平以及血脂、腎功能等對糖尿病患者眼底黃斑區(qū)淺層及深層視網(wǎng)膜血流灌注情況的影響。

結(jié)論：本研究結(jié)果表明，重度DR患者中，HbAlc控制理想者黃斑旁中心凹深層視網(wǎng)膜血流密度高于HbAlc控制不佳者，這為良好的HbAlc管理帶來的微血管獲益提供了新的監(jiān)測指標和依據(jù)；同時，DR患者黃斑區(qū)深層視網(wǎng)膜血流灌注更容易受到血糖控制水平影響，應引起我們的關注。