雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的短期療效觀察及影響因素分析

張旭 黃文志 任國(guó)梁 石峰 高宗銀 楊為中 冷云霞

廣州市第一人民醫(yī)院眼科 510180

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）是臨床上常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，其發(fā)病率僅次于糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)RVO的發(fā)病率為0.3%～2.1%［1-2］，40歲以上的人群發(fā)病率為1%～2%［3-4］，根據(jù)血管阻塞的部位不同，可以分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）。RVO引起的并發(fā)癥較多，黃斑水腫（ME）是其常見的臨床表現(xiàn)之一，也是導(dǎo)致視力下降、視物變形甚至致盲的重要原因。研究表明，RVO后，由于視網(wǎng)膜局部缺血血氧，造成大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）釋放，該因子可以導(dǎo)致血管通透性增加，從而引發(fā)視網(wǎng)膜出血、滲出和水腫，也是ME發(fā)病的重要機(jī)制之一［5-7］。既往治療ME的方法包括格柵樣激光光凝、激素局部注射和玻璃體切割手術(shù)等治療方法，但這些治療方案視功能恢復(fù)有限，且容易引起眼底出血、視網(wǎng)膜脫離、黃斑損傷和白內(nèi)障、青光眼等相關(guān)并發(fā)癥。隨著抗VEGF藥物的問(wèn)世，越來(lái)越多研究證實(shí)，玻璃體腔注射抗VEGF的方法對(duì)緩解RVO引起的ME具有顯著的療效，且安全性高［8-12］。本研究就治療RVO引起ME的熱點(diǎn)藥物雷珠單抗進(jìn)一步研究，觀察短期治療效果，分析影響視力預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至12月于廣州市第一人民醫(yī)院眼科診斷為RVO并接受玻璃體腔注射雷珠單抗患者的臨床資料。共39例（39眼，均為單眼發(fā)?。┓霞{入標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究中，其中男19例，女20例；年齡范圍為35～89歲，年齡（61.56±12.27）歲；病程范圍為2 d～10個(gè)月，病程1.35（0.50，2.00）個(gè)月；注射（2.67±0.93）針（1～5針）。術(shù)后隨訪時(shí)間范圍為1～6個(gè)月，隨訪（3.82±1.32）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）因視物模糊、視力下降和（或）視物變形首次就診于醫(yī)院門診，經(jīng)裂隙顯微鏡下前置鏡、眼底照相、眼底血管熒光造影（FFA）和光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查并確診為RVO引起的ME患者；（3）既往未行任何其他相關(guān)治療，隨訪期間在醫(yī)院接受玻璃體腔雷珠單抗注射治療，治療方式采用1+PRN（按需治療）方法，治療后能定期完成隨訪；（4）不伴有青光眼和其他眼底疾病，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性，黃斑前膜、高度近視眼底病變、脈絡(luò)膜新生血管和視神經(jīng)病變等；（5）RVO病程不伴有虹膜新生血管、玻璃體出血等影響視功能的嚴(yán)重并發(fā)癥；（6）患者全程知情同意治療方案，病例臨床資料齊全。

1.2 方法 所有患者入院后完善眼部和全身檢查，評(píng)估患者全身情況是否耐受手術(shù)，排除手術(shù)禁忌證。術(shù)前3 d結(jié)膜囊滴左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染，1～2滴/次，4次/d。完善術(shù)前知情同意書簽署，手術(shù)前嚴(yán)格按照眼內(nèi)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行常規(guī)沖洗結(jié)膜囊、消毒和鋪巾等，局部滴用鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，聚維酮碘（50 g/L）結(jié)膜囊消毒90 s，消毒后生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。用胰島素針頭于鼻上方或顳上方角膜緣后3.5～4.0 mm睫狀體平坦部向玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，規(guī)格10 mg/ml，每瓶裝量0.2 ml，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20130052）0.05 ml（0.5 mg），如術(shù)中發(fā)現(xiàn)眼壓升高需進(jìn)行前房穿刺術(shù)，術(shù)畢結(jié)膜囊內(nèi)涂典必殊眼膏和氧氟沙星眼膏包眼。術(shù)后第1天常規(guī)換藥，檢測(cè)眼壓和前房反應(yīng)情況，術(shù)后1周左氧氟沙星滴眼液+妥布霉素滴眼液，每天4次滴術(shù)眼。每1次玻璃體腔注射術(shù)后1周、2周和1個(gè)月門診隨訪，監(jiān)測(cè)視力、眼壓和眼底情況，術(shù)后1個(gè)月根據(jù)視力和眼底情況判斷是否需要再次注射治療。如眼底血管熒光造影提示視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)形成，同時(shí)予以眼底激光光凝治療。

1.3 觀察指標(biāo) 比較和分析所有患者術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)的最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）的變化情況，視力采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行檢查和記錄，CMT通過(guò)OCT檢查采集并測(cè)量所得，測(cè)量時(shí)由同一人進(jìn)行采集并測(cè)量，測(cè)量3次取平均值。記錄每個(gè)隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)眼壓、結(jié)膜出血、前房反應(yīng)、眼內(nèi)炎、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離等情況。終末隨訪時(shí)BCVA提高≥2行定義為有效，對(duì)年齡、性別、病程、RVO類型、高血壓、高血糖、高血脂、基線BCVA和黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜下液等因素是否影響視力有效提高進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用WPS對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總整理，再采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后視力和CMT數(shù)值采用配對(duì)t檢驗(yàn)，如屬于偏態(tài)分布使用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。對(duì)影響終末隨訪時(shí)視力是否有效提高的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素二分類logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 BCVA和CMT術(shù)前基線BCVA為（0.18±0.16），術(shù)后1個(gè)月（39例）和3個(gè)月（30例）分別為（0.30±0.20）、（0.34±0.20），較基線BCVA有明顯提升（t＝2.926、3.693，均P＜0.001）；術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后1個(gè)月BCVA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.824，P＞0.05）。術(shù)前基線CMT值為（474.67±244.86）μm，術(shù)后1個(gè)月（39例）和術(shù)后3個(gè)月（30例）分別為（252.46±93.51）μm、（229.07±121.22）μm，較基線CMT明顯降低（t＝5.294、5.455，均P＜0.001）。黃斑OCT提示術(shù)前黃斑視網(wǎng)膜增厚，部分病例可見囊樣水腫、神經(jīng)上皮下液和色素上皮下液形成，視網(wǎng)膜內(nèi)可見棉絨斑高信號(hào)，治療后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度降低，水腫減輕，囊腔樣水腫消失，脫離的視網(wǎng)膜可貼附于色素上皮層或脈絡(luò)膜，見圖1。

圖1 1例典型視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者黃斑部光學(xué)相干斷層掃描檢查比較（A為治療前，B為治療后3個(gè)月）

2.2 眼底照相和熒光造影情況 術(shù)前眼底照相可見靜脈阻塞區(qū)域血管迂曲、擴(kuò)張，部分可見視網(wǎng)膜出血、滲出灶和棉絨斑，CRVO常伴有視乳頭邊界不清，所有病例均累及黃斑區(qū)，黃斑反光減弱或消失。治療后視乳頭邊界變清，血管迂曲、擴(kuò)張減輕。出血和滲出隨著隨訪時(shí)間和治療次數(shù)逐漸吸收。FFA提示術(shù)前充盈時(shí)間延長(zhǎng)，出血區(qū)域見熒光遮蔽，血管壁可見熒光著色，造影后期可見熒光滲漏，累及黃斑區(qū)，部分病例可見無(wú)灌注區(qū)形成和視網(wǎng)膜、視盤新生血管形成，經(jīng)過(guò)抗VEGF治療后視網(wǎng)膜血管充盈延遲減輕，熒光遮蔽減少，血管迂曲、擴(kuò)張緩解，熒光滲漏明顯減少，黃斑區(qū)熒光滲漏減輕或者消失，見圖2、3。

圖2 1例典型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者治療前后對(duì)比（A為治療前眼底彩照，B為治療后1個(gè)月眼底彩照，C為治療前眼底血管熒光造影結(jié)果，D為治療后1個(gè)月眼底血管熒光造影結(jié)果）

圖3 1例典型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者治療前后對(duì)比（A為治療前眼底血管熒光造影結(jié)果，B為治療前眼底照相，C為治療后1個(gè)月眼底照相，D為治療后3個(gè)月眼底照相）

2.3 并發(fā)癥情況 本研究中有1例患者術(shù)后1 d出現(xiàn)眼壓升高29.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），予以派立噻滴眼液滴眼，2次/d，3 d后眼壓降至正常范圍，其他患者均未發(fā)現(xiàn)眼壓升高的現(xiàn)象。所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)結(jié)膜出血、前房反應(yīng)、眼內(nèi)炎、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離等眼部并發(fā)癥，無(wú)與玻璃體腔注射抗VEGF相關(guān)的全身性并發(fā)癥發(fā)生。

2.4 危險(xiǎn)因素分析 終末隨訪時(shí)視力有效提升（BCVA提高≥2行）的多因素logistic回歸分析結(jié)果見表1，其中因變量Y賦值為：無(wú)效＝0；有效＝1。結(jié)果顯示，終末隨訪時(shí)視力有效提高與年齡、性別、RVO類型、病程、高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史、基線視力和是否伴有視網(wǎng)膜下液均無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）；而與伴有黃斑囊樣水腫呈顯著負(fù)相關(guān)（OR＝0.037，95%CI：0.002～0.604，P＜0.05）；這說(shuō)明本研究中黃斑囊樣水腫是術(shù)后視力有效提升的危險(xiǎn)因素，對(duì)于有黃斑囊樣水腫的患者，術(shù)后終末隨訪時(shí)視力可能存在無(wú)效提升。

表1 影響30例RVO黃斑水腫患者視力有效提升的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

RVO繼發(fā)ME是視力下降的重要原因，ME的發(fā)病機(jī)制和病理過(guò)程非常復(fù)雜，目前尚無(wú)完整的研究結(jié)論明確其發(fā)病機(jī)制。目前主要有2種觀點(diǎn)解釋ME的發(fā)生原因：一種是機(jī)械學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為由于血管阻塞導(dǎo)致血管內(nèi)壓力升高，血液中的液體滲漏到臨近視網(wǎng)膜組織產(chǎn)生ME［13-14］，另一種是炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)，學(xué)說(shuō)認(rèn)為血管內(nèi)皮受損后誘發(fā)視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的慢性炎癥，炎癥介質(zhì)參與一系列復(fù)雜的炎性反應(yīng)過(guò)程，破壞了血-視網(wǎng)膜屏障最終導(dǎo)致ME［15］。

當(dāng)視網(wǎng)膜組織局部和彌漫性缺血缺氧時(shí)，可誘發(fā)VEGF上調(diào)［16-17］。一些研究表明，RVO繼發(fā)ME患者的玻璃體腔內(nèi)、房水中VEGF濃度較正常人高［6-7］，說(shuō)明VEGF在RVO繼發(fā)ME的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。在VEGF分子家族中，VEGF-A與ME發(fā)生密切相關(guān)，當(dāng)它受體結(jié)合后，可以促進(jìn)新生血管形成，增加血管通透性，進(jìn)一步引起液體滲漏，誘發(fā)炎性反應(yīng)等［16］。

雷珠單抗是一種人工改良的單克隆抗體，屬于第二代重組單克隆抗體，能通過(guò)與VEGF-A有效結(jié)合，抑制新生血管形成，改善血管通透性。目前主要用于濕性老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、高度近視和RVO引起的眼底病變治療，且治療效果顯著。雷珠單抗最早在2010年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于RVO的ME治療，歐盟專家團(tuán)2011年開始推薦用于RVO的治療［18］。在RVO治療的研究中，一些研究表明雷珠單抗具有顯著的有效性，能短期內(nèi)迅速減輕黃斑部視網(wǎng)膜水腫，提高患者視力［10-12］。在以CMT和BCVA為主要隨訪指標(biāo)的2項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心的3期臨床研究中，表明注射雷珠單抗可有效提高視力和降低CMT［8-9］。本研究中術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月CMT較術(shù)前明顯降低，BCVA較術(shù)前明顯提升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；這與既往研究類似。但在本研究中，所有患者采用1+PRN（按需）治療方式，注射次數(shù)1～5次不等，因此在術(shù)后3個(gè)月的隨訪中，共30例的CMT和BCVA較術(shù)后1個(gè)月（39例）無(wú)明顯改善，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

玻璃體腔注射可以有效提高眼內(nèi)玻璃體腔藥物濃度，與結(jié)膜下注射、球旁注射和靜脈注射相比，藥物在玻璃體腔半衰期長(zhǎng)、血液中濃度很低，可以有效降低VEGF藥物對(duì)眼部其他地方和全身的不良反應(yīng)。Ozkaya等［19］發(fā)現(xiàn)與注射地塞米松組相比，雷珠單抗注射組白內(nèi)障加重的比例明顯降低（5.7%比46.1%）。在既往的短期隨訪研究中，玻璃體藥物注射治療術(shù)后早期可出現(xiàn)結(jié)膜出血和一過(guò)性高眼壓等癥狀［20］，在本研究中，1例患者術(shù)后發(fā)生高眼壓癥狀，經(jīng)過(guò)降眼壓治療后眼壓可控制在正常范圍。一些長(zhǎng)期隨訪的研究也表明，玻璃體腔雷珠單抗注射治療后眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離和青光眼的發(fā)生可能性很低。這說(shuō)明玻璃體腔注射雷珠單抗注射液具有比較高的安全性。

視網(wǎng)膜光感受器的作用是將光信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，如果光感受器損傷，將嚴(yán)重影響視力預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后視力預(yù)后與術(shù)前基線視力和視網(wǎng)膜外界膜（ELM）、橢圓體帶（EZ）和嵌合體帶（IZ）的完整性密切相關(guān)［21-23］。在本研究中，通過(guò)多因素回歸分析表明，視網(wǎng)膜內(nèi)的黃斑囊樣水腫是術(shù)后視力有效提升的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；而與患者年齡、性別、RVO類型、病程、高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史、基線視力和是否伴有視網(wǎng)膜下液均無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。既往基于OCT的研究發(fā)現(xiàn)，RVO繼發(fā)ME的患者黃斑區(qū)光感受器形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，主要變現(xiàn)為視網(wǎng)膜外核層（ONL）、ELM、EZ和IZ完整性的破壞［24］。因此，對(duì)于伴有黃斑囊樣水腫的患者，術(shù)后視力提升恢復(fù)可能較無(wú)黃斑囊樣水腫的患者預(yù)后較差，需要及早預(yù)防和處理。由于本研究隨訪時(shí)間較短，對(duì)于視網(wǎng)膜下液是否影響視力提高并未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

總之，玻璃體腔注射雷珠單抗注射液治療RVO引起的ME短期療效顯著，能有效改善患者視功能，局部和全身不良反應(yīng)少，安全性高，值得推廣應(yīng)用。同時(shí)，黃斑囊樣水腫可能是影響術(shù)后視力提升的重要危險(xiǎn)因素，需要及早預(yù)防黃斑囊樣水腫的形成，對(duì)于伴有黃斑囊樣水腫的患者，要及早治療，以免影響視功能恢復(fù)。由于本研究屬于回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，病例樣本量較小，今后需要更多前瞻性和長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)關(guān)注該藥物對(duì)于RVO繼發(fā)ME的療效和安全性。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。