注射用煙酰胺藥品不良反應(yīng)分析

景天闖，張丹，范晶晶，魏簡匯，馮文華（.南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000；.南陽市食品藥品檢驗所，河南 南陽 473000）

煙酰胺又稱尼克酰胺，是煙酸的酰胺化合物，屬于B 族維生素類藥物，為輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內(nèi)的代謝過程，為脂類代謝、組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需，但無擴(kuò)張血管作用。研究表明，煙酰胺可能在皮膚病[1]、腫瘤[2]、感染和膿毒癥[3]、血液透析高磷血癥[4]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[5]、先兆子癇[6]、急性肝損傷[7]等方面發(fā)揮作用。近年來，注射用煙酰胺在臨床上應(yīng)用越來越多，其引起的不良反應(yīng)也逐漸增多，為探討煙酰胺注射制劑ADR 發(fā)生規(guī)律及特點，本文通過對2018年1月—2020年12月河南省上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的80 例注射用煙酰胺ADR 報告進(jìn)行整理、統(tǒng)計、分析，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 研究對象

對2018年1月—2020年12月河南省上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的注射用煙酰胺ADR報告進(jìn)行整理，剔除重復(fù)報告，共納入關(guān)聯(lián)性評價為可能、很可能、肯定的不良反應(yīng)報告共80 例。

2 統(tǒng)計方法

提取相關(guān)ADR 信息，包括報告類型、性別、年齡、原患疾病、用法用量、ADR 發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、ADR 處理及轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價等，利用 Excel 進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及分析，并對不合理用藥情況進(jìn)行評價。所有ADR 報告均按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第 81 號）[8]中的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)及新的、嚴(yán)重ADR 判定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

3 結(jié)果

3.1 ADR 因果關(guān)系評價、程度分級及轉(zhuǎn)歸

80 例報告中，ADR 關(guān)聯(lián)性評價為“可能”28例（35.0%），“很可能”47 例（58.75%），“肯定”5例（6.25%）。

已知一般的報告43 例，占 53.75%；新的一般報告25 例，占 31.25%；已知嚴(yán)重報告 9 例，占 11.25%；新的嚴(yán)重報告3 例，占3.75%。嚴(yán)重報告合計12 例，占15%；新的報告合計28 例，占35%。說明注射用煙酰胺說明書ADR 信息更新比較滯后，如皮疹、惡心、頭暈、寒戰(zhàn)、發(fā)熱構(gòu)成比較高的不良反應(yīng)，說明書均無相關(guān)描述。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、心悸、心律失常、大面積皮疹、潮紅、瘙癢、呼吸困難等。

ADR 處理措施：① 僅采取停藥，80 例報告中，30 例患者僅采取停藥處理；② 采取停藥并給予對癥治療，43 例患者采取停藥并給予對癥治療，對癥治療措施有使用爐甘石洗劑、速效救心丸、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、保肝藥，更換輸液器、溶媒?jīng)_管、吸氧等；③ 未停藥僅給予對癥治療，6 例患者僅給予減慢滴速處理；④不詳1 例。ADR 轉(zhuǎn)歸為痊愈的有34 例（42.50%），好轉(zhuǎn)的有45 例（56.25%），不詳1 例（1.25%）。

3.2 患者性別與年齡

80 例患者中男33 例（41.25%），女47 例（58.75%），男女性別比為1∶1.42。年齡最小4歲，最大91 歲，其中50 歲以上病例報告最多，占82.50%，見表1。發(fā)生嚴(yán)重ADR 的病例年齡分布為4 ～10 歲1 例，40 ～49 歲2 例，50 ～59歲4 例，60 ～91 歲5 例。本次統(tǒng)計有兒童2 例、老人43 例，而藥品說明書關(guān)于兒童和老年用藥均記載未進(jìn)行該試驗且無可靠參考文獻(xiàn)。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patients’gender and age

3.3 原患疾病情況

80 例ADR 報告中，51 例（63.75%）原患疾病符合藥品說明書適應(yīng)證，29 例（36.25%）不符合說明書適應(yīng)證，詳見表2。

表2 原患疾病情況分析Tab 2 Original disease

3.4 藥品用法用量

80 例報告中，給藥途徑均為靜脈滴注給藥，給藥頻次均為每日一次，給藥劑量50 mg 8 例（10%），100 mg 21 例（26.25%），150 mg 8 例（10%），200 mg 26 例（32.5%），共63 例低于說明書要求的300 ～400 mg（78.75%）。5%葡萄糖注射液作為溶媒20 例（25%），0.9%氯化鈉作為溶媒31 例（38.75%），溶媒品種與說明書推薦10%葡萄糖溶液不一致共51 例（63.75%）；溶媒劑量在100 ～200 mL 20 例（25%），低于推薦的250 mL。6 例（7.5%）存在滴速過快現(xiàn)象，減慢滴速后ADR 好轉(zhuǎn)。注射用煙酰胺與其他藥物（胰島素2 例、杏芎氯化鈉注射液1 例）混合后同瓶輸注3 例（3.75%）。

3.5 ADR 發(fā)生時間

80 例報告中有49 例ADR 發(fā)生在輸注過程中（61.25%），其中以用藥30 min 內(nèi)最為集中（37.50%），最短的是2 min，最長的為用藥8 d 后出現(xiàn)。用藥結(jié)束后至24 h 有12 例（15.00%），有19 例發(fā)生在連續(xù)用藥1 d 以上（23.75%）（見表3）。

表3 ADR 發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

3.6 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

80 例報告共涉及ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)144 例次。ADR 最多見的是皮膚及其附件損害58 例次，其次是全身性反應(yīng)20 例次，消化系統(tǒng)19 例次，神經(jīng)系統(tǒng)18 例次，心血管系統(tǒng)16例次（見表4）。

表4 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADRs and clinical manifestations

4 討論

4.1 原患疾病

煙酰胺本身ADR 并不多見，但以煙酰胺注射劑上市后，給藥途徑和適應(yīng)證均有所改變，根據(jù)注射用煙酰胺說明書，其主要用于防治煙酸缺乏的糙皮病、冠心病、病毒性心肌炎、風(fēng)濕性心肌炎及少數(shù)洋地黃中毒等伴發(fā)的心律失常，有防止心臟傳導(dǎo)阻滯的作用。本次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)ADR 原患疾病中，腦梗死、2 型糖尿病、惡性腫瘤、肺部感染、先天性心臟病、高血壓等超適應(yīng)證用藥高達(dá)36.25%，說明臨床上普遍存在注射用煙酰胺超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象，不但增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且?guī)頋撛诎踩[患。臨床藥師應(yīng)對醫(yī)囑進(jìn)行審核，并告知醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證用藥，保障患者用藥經(jīng)濟(jì)、安全、有效。此外，建議臨床應(yīng)用注射用煙酰胺用于冠心病、病毒性心肌炎、心律失常等時先檢測尿中煙酸正常代謝產(chǎn)物N-甲基煙酰胺與二吡啶酮的含量[9]，低于參考范圍時方可使用，從而做到精準(zhǔn)治療，避免濫用。

4.2 用法用量

煙酰胺注射制劑說明書均推薦一次300 ～400 mg，一日一次，加入10%葡萄糖溶液250 mL 靜脈滴注。然而統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，注射用煙酰胺在臨床普遍存在給藥劑量偏低現(xiàn)象，80 例ADR中，給藥劑量低于標(biāo)準(zhǔn)劑量有63 例，占78.75%，劑量偏低可能達(dá)不到治療效果。25%病例選擇5%葡萄糖注射液作為溶媒，38.75%的病例選擇0.9%氯化鈉作為溶媒，63.75%病例存在溶媒選擇不當(dāng)，文獻(xiàn)報道[10]溶媒pH 為3 或9 時會促進(jìn)煙酰胺分解生成煙酸，增加ADR 發(fā)生率，5%葡萄糖注射液pH 為3.2 ～6.5；而心臟病患者選擇0.9%氯化鈉作溶媒可能會加重水鈉潴留，加重患者病情，因此選擇5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液均不適宜。25%病例存在溶媒劑量偏低現(xiàn)象，溶媒用量偏低會導(dǎo)致藥物濃度偏高，增加ADR 風(fēng)險。6 例存在滴速過快現(xiàn)象，減慢滴速后ADR 好轉(zhuǎn)，主要引起的ADR 為瘙癢（3 例）、皮疹（1 例）、注射部位疼痛（1 例）、惡心（1 例）。注射用煙酰胺與其他藥物混合后同瓶輸注3 例，混合輸注后可能會引起藥物相互作用，增加ADR風(fēng)險。因此，臨床藥師應(yīng)告知臨床在應(yīng)用注射用煙酰胺時嚴(yán)格按照說明書推薦的給藥劑量、溶媒品種、溶媒劑量給藥，避免滴速過快，禁與其他藥物同瓶混合輸注，保障用藥安全。

4.3 ADR 發(fā)生時間

注射用煙酰胺相關(guān)不良反應(yīng)主要發(fā)生在輸注過程中，占61.25%，其中以用藥30 min 內(nèi)最為集中，因此在輸注過程中，臨床藥師及相關(guān)人員應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并及時處理相關(guān)ADR，輸注結(jié)束后要注意觀察，一旦發(fā)現(xiàn)及時對癥治療。

4.4 ADR 臨床表現(xiàn)

本次研究中，ADR 累及系統(tǒng)/器官以皮膚及其附件（40.28%）、全身性反應(yīng)（13.89%）、消化系統(tǒng)（13.19%）、神經(jīng)系統(tǒng)（12.50%）、心血管系統(tǒng)（11.11%）多見。累及皮膚及其附件的ADR 主要表現(xiàn)為皮疹、潮紅、瘙癢等；全身性反應(yīng)主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、大汗、過敏性休克等；消化系統(tǒng)ADR 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹部不適、腹痛等；神經(jīng)系統(tǒng)ADR 主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、頭脹等；心血管系統(tǒng)ADR 主要表現(xiàn)為心悸、胸悶、心律失常、心臟不適等。文獻(xiàn)報道[11]攝入過量的煙酰胺后可能會促進(jìn)糖尿病、帕金森病及肝損傷的發(fā)展，本次ADR 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)高血糖1 例，肝損傷1 例，無帕金森患者用藥情況，可能與樣本量不足有關(guān)。煙酰胺攝入過多可能與癌癥、帕金森病進(jìn)展有關(guān)[12]，煙酰胺本身會抑制多聚ADP-核糖聚合酶（PARP），可保護(hù)基因組完整性，煙酰胺水平升高會改變細(xì)胞能量代謝，同時會改變細(xì)胞的甲基化代謝并影響DNA 和蛋白質(zhì)的甲基化，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組發(fā)生變化[13]。臨床藥師應(yīng)對上述ADR 保持高度關(guān)注，加強藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其是嚴(yán)重的和新的ADR，治療過程中密切監(jiān)測，并在使用前與醫(yī)師、患者進(jìn)行充分溝通，保障患者用藥安全。

綜上所述，臨床上在應(yīng)用注射用煙酰胺時普遍存在超適應(yīng)證用藥、用法用量不合理現(xiàn)象，建議臨床嚴(yán)格按照說明書要求規(guī)范使用，同時老人、兒童應(yīng)謹(jǐn)慎使用，必要時加強藥學(xué)監(jiān)護(hù)。注射用煙酰胺說明書中ADR 描述較為簡單，有較多新的和一些嚴(yán)重ADR 在藥品說明書中并未載明，呼吁注射用煙酰胺生產(chǎn)企業(yè)及時修訂補充說明書中ADR 項下內(nèi)容，保障患者用藥安全。