不同劑量替加環(huán)素治療碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌醫(yī)院獲得性肺炎的有效性和安全性研究

陳凡，林敏，胡述立，鄧體瑛，胡松*（.武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 400；.武漢職業(yè)技術(shù)學(xué)院計(jì)算機(jī)技術(shù)與軟件工程學(xué)院，武漢 40074；.武漢市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 400）

醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）是我國發(fā)病率最高的院內(nèi)獲得性感染，由于致病菌耐藥嚴(yán)重，治療難度大、住院時(shí)間長，在我國平均全因死亡率高達(dá)22.3%[1-2]。我國流行病學(xué)資料顯示，HAP 患者呼吸道病原菌分離率較高的是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌等，隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥率也隨之升高，特別是不動桿菌和肺炎克雷伯菌，2018年對美羅培南耐藥率已高達(dá)73.9%和26.3%[3-4]。重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者HAP 發(fā)病率和耐藥菌檢出率更高，特別是碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）[5-6]。CRKP感染治療困難，病死率高，常需要聯(lián)合使用不同種類的抗菌藥物，而在我國替加環(huán)素在碳青霉烯類耐藥革蘭氏陰性菌（CRE）的治療中仍然占有重要地位[7]。目前我國關(guān)于大劑量替加環(huán)素治療CRKP 所致HAP 的研究仍然不多，現(xiàn)將本院ICU收治的相關(guān)病例做回顧性研究，探索不同劑量替加環(huán)素的聯(lián)合用藥對CRKP 所致HAP 患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院重癥監(jiān)護(hù)室2019年1月1日—2020年12月31日收治的59 例CRKP 感染所致HAP 患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)合格的深部痰或纖支鏡標(biāo)本病原學(xué)檢測確定為CRKP 感染，CRKP 均對替加環(huán)素敏感，病原菌藥敏測定按照體外藥敏操作規(guī)程，結(jié)果分為敏感、中介和耐藥[8]；② 所納入患者均符合我國2018年版《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》HAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）屬于HAP 的范疇[1]；③ 所有患者均使用替加環(huán)素（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：50 mg/瓶）聯(lián)合其他抗菌藥物治療，療程≥7 d。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)資料 回顧性統(tǒng)計(jì)分析患者一般資料：包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分（APACHEⅡ評分）、HAP 發(fā)病天數(shù)、用藥前后凝血指標(biāo)等；實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)：肝腎功能、微生物培養(yǎng)結(jié)果及藥敏等；患者用藥情況：替加環(huán)素用法用量及療程、聯(lián)合使用抗菌藥物、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.2.2 替加環(huán)素治療方案及分組 根據(jù)替加環(huán)素使用劑量將患者分為兩組：常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組（負(fù)荷劑量100 mg 靜脈滴注，維持劑量50 mg ivgtt q12 h）和加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組（負(fù)荷劑量200 mg 靜脈滴注，維持劑量100 mg ivgtt q12 h）。加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組在用藥前均與患者或家屬簽署超說明書用藥知情同意書。聯(lián)合治療方案分為3 種：替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南、替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦和替加環(huán)素聯(lián)合其他藥物（哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、頭孢他啶等）。主要聯(lián)用方案中美羅培南（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，規(guī)格：0.5 g/瓶）用法：1.0 g ivgtt q8 h；頭孢哌酮舒巴坦（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：1.5 g/瓶，頭孢哌酮∶舒巴坦＝2∶1）用法：3 g ivgtt q8 h。

1.2.3 療效判斷 依據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物抗感染治療結(jié)束后患者臨床療效進(jìn)行評估，根據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果評估分為臨床治愈和臨床無效；微生物學(xué)療效根據(jù)治療結(jié)束后感染部位標(biāo)本培養(yǎng)原致病菌結(jié)果陰性和仍為陽性分為清除和未清除[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

59 例患者中男性42 例（71.2%），女性17 例（28.8%），年齡37 ～88 歲，平均（67.9±13.3）歲；患者HAP 住院至發(fā)病時(shí)間3 ～13 d，平均（5.8±2.1）d；合并基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾?。┗颊?8 例（81.4%）。APACHEⅡ評分10 ～39 分，平均（24.1±7.8）分。所有患者中替加環(huán)素常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組32 例（54.2%），加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組27 例（45.8%），主要聯(lián)合使用抗菌藥物為美羅培南25例（42.4%）、頭孢哌酮舒巴坦18 例（30.5%）、其他抗菌藥物16 例（27.1%）；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用抗真菌藥物32 例（54.2%）。替加環(huán)素使用療程7 ～24 d，平均（12.3±4.1）d，同時(shí)行有創(chuàng)機(jī)械通氣治療患者39 例（66.1%）。所有指標(biāo)在兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳細(xì)結(jié)果見表1。

表1 患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients

2.2 微生物學(xué)療效

患者抗感染治療結(jié)束后總體病原菌清除率32.2%（19/59），其中替加環(huán)素常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組CRKP 清除率28.1%（9/32），和加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組清除率37.0%（10/27）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.532，P＝0.465）。

2.3 臨床療效及安全性分析

59 例患者臨床治愈率35.6%，住院期間全因死亡率44.1%。替加環(huán)素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率33.9%，均為腹瀉。以上指標(biāo)在兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體情況見表2。對患者用藥前后血小板總數(shù)（PLT）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，使用替加環(huán)素后常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組和加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組患者 PLT 均下降（P＜0.001），但在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后PLT 下降發(fā)生時(shí)間平均8 d，中位時(shí)間9 d。

表2 患者轉(zhuǎn)歸[n(%)]Tab 2 Outcomes of patients [n(%)]

2.4 臨床治愈相關(guān)因素Logistic 回歸分析

以臨床治愈為因變量，納入性別、年齡、APACHEⅡ評分等構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程。結(jié)果顯示，APACHEⅡ評分越低臨床治愈率越高（OR＝1.318，95%CI1.063 ～1.635，P＝0.012）；替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南方案可顯著提高臨床治愈率（OR＝0.015，95%CI0.001 ～0.374，P＝0.011）。具體見表3。

表3 臨床治愈影響因素Logistic 回歸分析Tab 3 Logistic regression analysis of influencing factors for clinical treatment

3 討論

3.1 不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合抗菌藥物治療CRKP所致HAP 的有效性

本研究顯示，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗感染方案治療CRKP 所致HAP 的總體臨床治愈率為35.6%，病原菌清除率32.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近；同時(shí)總體全因死亡率44.1%，略高于文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]，可能因本研究納入的患者APACHEⅡ評分和混合感染比例均明顯高于文獻(xiàn)納入病例。

目前關(guān)于大劑量替加環(huán)素治療多重耐藥菌感染有效性和安全性的報(bào)道仍存在爭議[11]，有研究顯示對于CRKP 所致HAP/VAP 的治療，常規(guī)劑量替加環(huán)素療效欠佳，而高劑量則顯現(xiàn)了更好的效果[12-14]。本研究表明，在年齡、合并基礎(chǔ)疾病、APACHEⅡ評分等常規(guī)資料差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的患者中，加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組相對于常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組在病原學(xué)清除率、臨床治愈率和全因死亡率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，與既往研究納入患者不同，本項(xiàng)研究所納入患者均為重癥CRKP 感染患者，且年齡較高（平均67.9 歲），APACHEⅡ評分平均（24.1±7.8）分，69.5%患者為混合感染，66.1%患者需要有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣支持治療，均提示患者較差的預(yù)后[15-16]。替加環(huán)素的藥動學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）研究表明[17-18]，HAP 患者APACHEⅡ評分與替加環(huán)素fAUC0～24h/MIC值成顯著負(fù)相關(guān)，因?yàn)榧膊?yán)重程度對替加環(huán)素分布和血藥濃度的影響，較高的APACHEⅡ評分患者難以達(dá)到PK/PD 目標(biāo)值，也增加了治療難度。影響臨床結(jié)局的因素較多，關(guān)于CRKP 感染的重癥患者大劑量替加環(huán)素的體內(nèi)PK 特點(diǎn)也需要進(jìn)一步研究。

3.2 不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合抗菌藥物治療CRKP所致HAP 的安全性

已有文獻(xiàn)報(bào)道替加環(huán)素會導(dǎo)致凝血功能異常、消化道癥狀和肝功能損傷等不良反應(yīng)[19-20]，與文獻(xiàn)一致，本研究中患者發(fā)生明確與替加環(huán)素使用相關(guān)的不良反應(yīng)為腹瀉，且不同劑量組患者發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多數(shù)患者在停藥并給予益生菌、蒙脫石散等對癥處理后可好轉(zhuǎn)。對患者PLT 統(tǒng)計(jì)顯示，在使用不同劑量替加環(huán)素后，PLT 均有顯著降低，提示在使用替加環(huán)素期間應(yīng)密切監(jiān)測患者凝血指標(biāo)，防范出血事件。

3.3 臨床治愈率的影響因素

臨床治愈相關(guān)因素Logistic 回歸分析顯示，患者APACHEⅡ評分和聯(lián)合美羅培南治療顯著影響臨床治愈率。APACHEⅡ評分是重癥醫(yī)學(xué)科常用的預(yù)后評估工具，能較好地預(yù)測疾病病死率和危險(xiǎn)程度[15-16]，在本研究亦得到證實(shí)。對于CRKP 感染引起的HAP，我國指南推薦聯(lián)合用藥，主要治療藥物包括替加環(huán)素、多黏菌素和頭孢他啶阿維巴坦，聯(lián)合治療藥物包括磷霉素、碳青霉烯類和阿米卡星等[1]。因本院無多黏菌素和頭孢他啶阿維巴坦，故多使用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。本研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素與美羅培南的聯(lián)合治療方案可提高CRKP 所致HAP患者的臨床治愈率。

本研究回顧性分析了不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療59 例CRKP 所致HAP 重癥患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示加倍劑量替加環(huán)素相對于常規(guī)劑量在臨床治愈和病原學(xué)清除等方面并無獲益；在治療期間患者消化道癥狀和凝血功能異常發(fā)生率較高，需要密切監(jiān)測和積極處理。本研究的局限性在于樣本量小，是單中心的回顧性研究，難免存在病例選擇的偏倚，導(dǎo)致兩組存在異質(zhì)性，因此需要更多大樣本多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)替加環(huán)素在HAP 患者治療中的價(jià)值。