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    復(fù)方感冒靈顆粒多指標(biāo)成分測(cè)定方法的建立及綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)

    2021-09-04 07:22:06章澤恒李鵬輝曾文文陳開義吳艷佘延驕彭艷梅湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心長(zhǎng)沙400湖南省中醫(yī)藥研究院長(zhǎng)沙400三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司湖南常德45000
    中南藥學(xué) 2021年8期
    關(guān)鍵詞:那敏氯苯對(duì)乙酰氨基酚

    章澤恒,李鵬輝,曾文文,陳開義,吳艷,佘延驕,彭艷梅*(.湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,長(zhǎng)沙 400;.湖南省中醫(yī)藥研究院,長(zhǎng)沙 400;.三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司,湖南 常德45000)

    復(fù)方感冒靈顆粒由山銀花、野菊花、三叉苦、五指柑、南板藍(lán)根、崗梅6 味中藥和對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏3 種化藥制成的中西藥復(fù)方制劑,具有辛熱解表、清熱解毒的作用,主要用于治療感冒發(fā)熱、頭痛、咳嗽等癥狀?,F(xiàn)行藥品標(biāo)準(zhǔn)中僅以薄層和滴定法對(duì)成品進(jìn)行質(zhì)量控制[1],未對(duì)方中所含主要化學(xué)成分進(jìn)行定性定量分析,且滴定法操作步驟相對(duì)繁瑣,重現(xiàn)性差,難以全面準(zhǔn)確地控制該藥品質(zhì)量。

    目前針對(duì)復(fù)方感冒靈顆粒中3 種化藥成分含量的分析研究較多,或檢測(cè)1 種[2]或同時(shí)檢測(cè)3種[3-6],但由于對(duì)乙酰氨基酚含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于咖啡因和馬來酸氯苯那敏,同時(shí)檢測(cè)易引起相對(duì)誤差。本研究通過分析制劑處方中各有效成分[2-7],著眼于對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和野菊花的指標(biāo)性成分蒙花苷,將標(biāo)示量較高的對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因、馬來酸氯苯那敏分開檢測(cè),將中藥成分蒙花苷單獨(dú)檢測(cè),建立3 種定量分析方法,并對(duì)高效液相色譜法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,通過綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)分析方法,對(duì)連續(xù)10 批大生產(chǎn)的復(fù)方感冒靈顆粒含量檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以考察成品質(zhì)量的穩(wěn)定性,該方法可為復(fù)方感冒靈顆粒的質(zhì)量控制提供有益思路。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器

    Agilent Technologies 1260 InfinityⅡ高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司);LC-20AT 型高效液相色譜儀(日本島津公司);XPE-105 電子分析天平(瑞士Mettler Toledo 公司);Quintix224-1CN電子分析天平[賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司];TD2102 電子天平(余姚市金諾天平儀器有限公司);HH 恒溫水浴鍋(江蘇金壇市中大儀器廠);SB-5200D 超聲波清洗機(jī)(寧波新芝生物科技有限公司)。

    1.2 材料

    蒙花苷(批號(hào):111528-201710,含量:96.6%)、對(duì)乙酰氨基酚(批號(hào):100018-201610,含量:99.9%)、咖啡因(批號(hào):171215-201512,含量:99.9%)、馬來酸氯苯那敏(批號(hào):100047-201507,含量:99.7%)(對(duì)照品,中國(guó)食品藥品檢定研究院);乙腈、甲醇(色譜純,美國(guó)Sigma 公司);水為怡寶純凈水;其余試劑均為分析純。復(fù)方感冒靈顆粒(批號(hào)為200501 ~200510,規(guī)格:14 g/袋,三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    2.1.1 對(duì)乙酰氨基酚 色譜柱:Welchrom C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:水(含0.5%磷酸和0.4%三乙胺溶液)-乙腈(94∶6);流速:1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):244 nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:20 μL。理論板數(shù)按對(duì)乙酰氨基酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

    2.1.2 咖啡因和馬來酸氯苯那敏 色譜柱:Sepax Amethyst C18-H(250 mm×4.6 mm,5 μm); 流動(dòng)相:水(含0.5%磷酸和0.4%三乙胺溶液)-乙腈(93∶7);流速:1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):264 nm;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:10 μL。理論板數(shù)按馬來酸氯苯那敏峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。

    2.1.3 蒙花苷 色譜柱:Welchrom C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:甲醇-水-冰醋酸(26∶23∶1);流速:1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):334 nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:10 μL。理論板數(shù)按蒙花苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

    2.2 對(duì)照品溶液的制備

    2.2.1 對(duì)乙酰氨基酚 精密稱取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品適量,加水制成103.2966 μg·mL-1的對(duì)照品儲(chǔ)備液,再稀釋得41.3186 μg·mL-1的對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL 置5 mL 量瓶中,加水稀釋至刻度,作為系列對(duì)照品溶液。

    2.2.2 咖啡因和馬來酸氯苯那敏

    ① 咖啡因:精密稱取咖啡因?qū)φ掌愤m量,加流動(dòng)相制成106.4934 μg·mL-1的對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別精密量取咖啡因?qū)φ掌穬?chǔ)備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL 置5 mL 量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度作為系列對(duì)照品溶液。

    ② 馬來酸氯苯那敏:精密稱取馬來酸氯苯那敏對(duì)照品適量,加流動(dòng)相制成45.1442 μg·mL-1的對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別精密量取馬來酸氯苯那敏對(duì)照品儲(chǔ)備液1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、10.0 mL置10 mL 量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,作為系列對(duì)照品溶液。

    另外,精密稱取咖啡因、馬來酸氯苯那敏對(duì)照品適量,加流動(dòng)相制成質(zhì)量濃度分別為44.6553、40.1791 μg·mL-1的混合對(duì)照品溶液。

    2.2.3 蒙花苷 精密稱取蒙花苷對(duì)照品適量,加甲醇制成135.4332 μg·mL-1的對(duì)照品儲(chǔ)備液,再稀釋得到27.0886 μg·mL-1的對(duì)照品溶液。分別精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL 置10 mL 量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,作為系列對(duì)照品溶液。

    2.3 供試品溶液的制備

    2.3.1 對(duì)乙酰氨基酚 取本品適量,研細(xì),取約5.0 g,精密稱定,置50 mL 量瓶中,加入流動(dòng)相適量,超聲(300 W,40 kHz)處理10 min,取出放冷,加流動(dòng)相定容至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液2 mL 置50 mL 量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.3.2 咖啡因和馬來酸氯苯那敏 取本品適量,研細(xì),取約2 g,精密稱定,置50 mL 量瓶中,加入流動(dòng)相適量,超聲(300 W,40 kHz)處理30 min,取出,放冷,加流動(dòng)相定容至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.3.3 蒙花苷 取本品適量,研細(xì),取約1.0 g,精密稱定,置具塞錐形瓶中,精密加入甲醇25 mL,稱定重量,超聲(300 W,40 kHz)處理30 min,取出放冷,再稱定重量,用甲醇補(bǔ)足減失的重量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.4 陰性樣品溶液的制備

    按復(fù)方感冒靈顆粒處方和制備工藝分別制備缺對(duì)乙酰氨基酚、缺咖啡因和馬來酸氯苯那敏、缺野菊花的陰性樣品,并分別按“2.3”項(xiàng)下方法制成3 種陰性樣品溶液。

    2.5 方法學(xué)考察

    2.5.1 專屬性 分別取對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和馬來酸氯苯那敏、蒙花苷的對(duì)照品溶液,供試品溶液,陰性樣品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果見圖1,表明3 種測(cè)定方法下陰性樣品均無干擾。

    圖1 復(fù)方感冒顆粒專屬性考察結(jié)果Fig 1 Specificity inspection of compound Ganmaoling granule

    2.5.2 線性范圍 精密吸取“2.2”項(xiàng)下4 種線性溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,記錄各峰面積。以對(duì)照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程,結(jié)果見表1。

    表1 4 種指標(biāo)成分的線性范圍考察結(jié)果Tab 1 Linearity of 4 index components

    2.5.3 精密度 取復(fù)方感冒靈顆粒供試品適量,按“2.3”項(xiàng)下方法制備3 種供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件,連續(xù)進(jìn)樣6 次,記錄各峰面積,計(jì)算得到對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷峰面積RSD分別為0.71%、0.38%、0.81%、0.76%,表明儀器精密度良好。

    2.5.4 重復(fù)性 按“2.5.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液6 份并測(cè)定。結(jié)果對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷含量平均值分別為10.76、0.85、0.19、0.52 mg·g-1,RSD分別為1.8%、1.1%、3.5%、0.42%,表明方法重復(fù)性良好。

    2.5.5 中間精密度 按“2.5.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液6 份并測(cè)定,考察不同設(shè)備、不同日期、不同分析人員條件下的中間精密度。結(jié)果12 份供試品的對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷含量平均值分別為10.74、0.85、0.18、0.53 mg·g-1,RSD分別為0.23%、0.72%、6.8%、2.0%,表明方法中間精密度良好。

    2.5.6 穩(wěn)定性 取“2.5.3”項(xiàng)下各供試品溶液,分別于0、2、4、6、8 h 進(jìn)行測(cè)定,記錄各峰面積。結(jié)果對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷峰面積RSD分別為0.32%、0.45%、0.85%、0.20%,說明供試品溶液在8 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.5.7 加樣回收試驗(yàn)

    ① 對(duì)乙酰氨基酚:取同一批號(hào)已知含量的復(fù)方感冒靈顆粒9 份,按樣品中已知含量的50%、100%、150%加入對(duì)照品適量,按“2.3.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液(取樣量減半),進(jìn)樣測(cè)定。

    ② 咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷:分別配制質(zhì)量濃度為1283.715、285.5408、474.4992μg·mL-1的咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷對(duì)照品溶液。取同一批號(hào)已知含量的復(fù)方感冒靈顆粒9 份,按樣品中已知含量的50%、100%、150%加入對(duì)照品溶液適量,按“2.3”項(xiàng)下方法制備各供試品溶液(取樣量減半),進(jìn)樣測(cè)定。

    結(jié)果對(duì)乙酰氨基酚低、中、高濃度的平均加樣回收率分別為100.67%(RSD=0.85%)、98.02%(RSD=1.6%)、97.08%(RSD=0.63%);咖啡因低、中、高濃度的平均加樣回收率分別為104.37%(RSD=0.71%)、104.03%(RSD=0.81%)、104.25%(RSD=0.80%);馬來酸氯苯那敏低、中、高濃度的平均加樣回收率分別為100.92%(RSD=3.2%)、102.61%(RSD=1.9%)、102.16%(RSD=0.50%);蒙花苷低、中、高濃度的平均加樣回收率分別為102.01%(RSD=3.8%)、100.14%(RSD=1.8%)、97.30%(RSD=0.96%)。

    2.6 樣品含量測(cè)定結(jié)果

    取10 批復(fù)方感冒靈顆粒,制備供試品溶液,進(jìn)樣測(cè)定,記錄各峰面積,計(jì)算樣品中對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷的含量,結(jié)果見表2。

    表2 10 批復(fù)方感冒靈顆粒的含量測(cè)定結(jié)果(mg·g-1,n =2)Tab 2 Content determination of 10 batches of compound Ganmaoling granules (mg·g-1,n =2)

    復(fù)方感冒靈顆粒規(guī)格為14 g/袋,其中對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏的標(biāo)示量分別為168 mg、11.998 mg、2.674 mg。從表2的結(jié)果可知,實(shí)測(cè)每袋含對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏的均值為170.57 mg、12.38 mg、2.58 mg,分別為標(biāo)示量的101.53%、103.21%、96.48%。符合標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因應(yīng)為標(biāo)示量的85%~115%、馬來酸氯苯那敏應(yīng)為標(biāo)示量的80%~120%的要求。標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定每袋含蒙花苷不得少于3.96 mg,從表2的10 批含量測(cè)定結(jié)果可知,實(shí)測(cè)每袋蒙花苷含量在7.07 ~8.46 mg,均符合要求。

    2.7 綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)分析

    采用SPSS 18.0 軟件,將對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和蒙花苷含量測(cè)定結(jié)果進(jìn)行主成分分析[8-9],提取特征值≥1 的前兩個(gè)主成分,方差的累積貢獻(xiàn)率達(dá)到73.547%,說明能代表原始數(shù)據(jù)大部分的信息。主成分的主要信息見表3,X1~X4分別代表對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、蒙花苷的含量。

    表3 主成分的特征值、方差累積貢獻(xiàn)率和特征向量值Tab 3 Eigenvalue,variance accumulated contribution rate,and eigenvector of principal component analysis

    根據(jù)特征向量,得到兩個(gè)主成分的線性組合表達(dá)式為:

    Z1=-0.812X1+0.853X2-0.033X3+0.636X4

    Z2=-0.423X1-0.109X2+0.978X3-0.054X4

    再以每個(gè)主成分的貢獻(xiàn)率作為權(quán)數(shù),構(gòu)建綜合評(píng)價(jià)函數(shù):

    f=0.460 32Z1+0.275 15Z2

    將每個(gè)樣品的主成分得分計(jì)算出后,代入綜合評(píng)價(jià)函數(shù),計(jì)算f值。10 批復(fù)方感冒靈顆粒f值分別為-5.32、-5.34、-5.32、-5.36、-5.26、-5.30、-5.39、-5.69、-5.76、-5.74,均值為-5.45,RSD為3.7%。綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)函數(shù)結(jié)果表明10 批大生產(chǎn)復(fù)方感冒靈顆粒質(zhì)量穩(wěn)定可控。

    3 討論

    3.1 流速的選擇

    分別在0.9、1.0、1.1 mL·min-1(柱溫均為30 ℃)流速下進(jìn)行耐用性考察,結(jié)果表明流速對(duì)3 種含量測(cè)定方法均無明顯影響,因此流速均選擇液相的普適條件1.0 mL·min-1。

    3.2 柱溫的選擇

    分別在25、30、35℃(流速均為1.0 mL·min-1)柱溫下進(jìn)行耐用性考察,結(jié)果表明柱溫對(duì)蒙花苷、對(duì)乙酰氨基酚含量測(cè)定無明顯影響,而在35℃時(shí),馬來酸氯苯那敏與雜質(zhì)峰分不開,因此柱溫選擇液相的普適條件30℃。

    3.3 小結(jié)

    本研究建立了復(fù)方感冒靈顆粒中對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和蒙花苷4 種指標(biāo)成分含量測(cè)定方法,方法學(xué)考察表明專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等均較好,以這4 種指標(biāo)成分檢測(cè)數(shù)據(jù)作為評(píng)價(jià)依據(jù),采用客觀賦權(quán)評(píng)價(jià)法進(jìn)行綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)分析,根據(jù)指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系和各項(xiàng)指標(biāo)的變異系數(shù)來確定權(quán)重,避免人為的主觀因素干擾,能更加客觀地評(píng)價(jià)復(fù)方感冒靈顆粒的整體質(zhì)量[10-11]。

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