低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫療法對(duì)妊娠早期復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者子宮動(dòng)脈血流及妊娠結(jié)局的影響

王曉飛，向子艷

（鄭州市第二人民醫(yī)院 婦科，河南 鄭州 450000）

醫(yī)學(xué)界通常將3 次或3 次以上在妊娠28 周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)［1］（recurrent spontaneous abortion,RSA）。隨著產(chǎn)婦流產(chǎn)次數(shù)的增加，RSA 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也逐漸上升?，F(xiàn)代社會(huì)人們的生活條件不斷改善，RSA 的發(fā)生也越來越引起重視。關(guān)于RSA 的治療，主要在于對(duì)因治療，目前常規(guī)治療RSA 的主要方式為主動(dòng)免疫療法，能通過影響某些介質(zhì)水平在免疫反應(yīng)中的作用，可降低母體在免疫反應(yīng)中對(duì)胎兒的免疫攻擊［2-3］。本研究旨在探討低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）聯(lián)合主動(dòng)免疫療法對(duì)妊娠早期RSA 患者凝血功能及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將鄭州市第二人民醫(yī)院2017 年1 月至2019年1 月收治的128 例妊娠早期RSA 患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分組。對(duì)照組64 例，年齡25～35 歲，平均（28.45±2.55）歲；自然流產(chǎn)2 次45 例，3 次15 例，3 次及以上4 例；孕前血漿D-二聚體（D-dimer,D-D）水平（0.85±0.33）mg/L；體重指數(shù)（body mass index,BMI）19～25 kg/m2，平 均（20.86±0.75）kg/m2。觀察組64 例，年齡26～35 歲，平均（29.45±1.35）歲；自然流產(chǎn)2 次43例，3 次16 例，3 次及以上5 例；孕前D-D 水平（0.82±0.32）mg/L；BMI 18～25 kg/m2，（21.86±0.35）kg/m2。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合妊娠早期RSA 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②自然流產(chǎn)≥2 次；③孕前檢查血小板聚集率升高>70%，血液呈高凝狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3 個(gè)月內(nèi)使用激素類、影響內(nèi)分泌藥物；②合并有器官功能嚴(yán)重?fù)p害，自身免疫疾病等。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予主動(dòng)免疫療法治療，取入院時(shí)男方外周靜脈血20 mL，然后將標(biāo)本分離，獲取濃縮淋巴細(xì)胞液，再用生理鹽水將濃縮淋巴細(xì)胞液稀釋，保持濃度在（2.0～2.7）×107/mL 之間。在RSA 患者前臂內(nèi)側(cè)選取注射點(diǎn)，4～6 個(gè)注射點(diǎn)呈放射狀分布，每個(gè)注射點(diǎn)經(jīng)皮下注射0.25 mL 稀釋液。14 d 后再次注射稀釋液，連續(xù)注射2 次為1 個(gè)療程。RSA 患者妊娠前后各治療2 個(gè)療程，總治療8 周，在懷孕期間，如果RSA 患者有強(qiáng)烈流產(chǎn)癥狀等跡象，可根據(jù)病情需要加強(qiáng)注射2～4 次。RSA 患者經(jīng)查血β-絨毛膜促性腺激素確認(rèn)妊娠后，肌注黃體酮注射液（上海通用藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021401，規(guī)格：1 mL∶20 mg×10 支/盒），40 mg/d，使用到超過上次流產(chǎn)孕齡1～2 周時(shí)，停止治療。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上確認(rèn)妊娠后，直至終止妊娠前24 h，每日加用LMWH（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052319，規(guī)格：2 500 抗XaIU/支）8 000 IU 皮下注射，2 次/d。

兩組產(chǎn)婦治療8 周后，均隨訪6～8 個(gè)月，觀察妊娠結(jié)局。

1.3 觀察標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 凝血功能 觀察兩組產(chǎn)婦孕前、孕8 周時(shí)的凝血功能，采用血凝儀（意大利Minivoit S.N.C.公司生產(chǎn)，型號(hào)：BICO）檢測(cè)血漿D-D 水平，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time,PT）及活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time,APTT）變化。

1.3.2 子宮動(dòng)脈血流 觀察兩組產(chǎn)婦孕8～11 周時(shí)的子宮動(dòng)脈血流，采用多普勒彩色超聲血流檢測(cè)儀（深圳市埃頓醫(yī)療實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：BV-520T）檢查：搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index,PI）、阻力指數(shù)（resistance index,RI）和收縮壓（systolic pressure,S）/舒張壓（diastolic pressure,D）比值。

1.3.3 妊娠結(jié)局 隨訪6～8 個(gè)月，觀察兩組患者的妊娠結(jié)局：足月產(chǎn)率=足月產(chǎn)孕婦例數(shù)/總孕婦例數(shù)×100%；早產(chǎn)存活率=早產(chǎn)胎兒存活例數(shù)/總孕婦例數(shù)×100%；早產(chǎn)死胎率=早產(chǎn)胎兒死亡例數(shù)/總孕婦例數(shù)×100%；保胎成功率=孕28 周內(nèi)胚胎存活的孕婦例數(shù)/總孕婦例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能比較

孕8 周時(shí)，兩組治療方案均能降低D-D 水平、延長PT、APTT，但觀察組降低D-D 水平、延長PT、APTT 的幅度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦孕前、孕8 周時(shí)的凝血功能比較（）

表1 兩組產(chǎn)婦孕前、孕8 周時(shí)的凝血功能比較（）

注：?與同組孕前比較，P<0.05。

2.2 兩組子宮動(dòng)脈血流比較

產(chǎn)婦孕8～11 周時(shí)，觀察組子宮動(dòng)脈PI、RI、S/D 值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組產(chǎn)婦孕8～11 周時(shí)的子宮動(dòng)脈血流比較（）

表2 兩組產(chǎn)婦孕8～11 周時(shí)的子宮動(dòng)脈血流比較（）

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較

隨訪6～8 個(gè)月后，觀察組保胎成功率為96.87%，明顯高于對(duì)照組（84.37%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.506,P=0.034）。見表3。

表3 兩組產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較 ［n=64,n(%)］

3 討論

有研究表明［5］，RSA 的發(fā)病率逐年呈上升趨勢(shì)，占妊娠總數(shù)的2%～6%，這對(duì)女性身心健康造成了嚴(yán)重的影響。RSA 是一種多因素疾病，其中38% 的 RSA 患者與自身血栓前狀態(tài)（prethrombotic state,PTS）有關(guān)，是指母體至少存在一種遺傳性或獲得性的血液高凝狀態(tài)［6］；28%以上的RSA 患者自身免疫異常；20%左右的RSA患者與內(nèi)分泌因素、生殖道感染和雙方染色體異常等有關(guān)，孕婦的年齡及肥胖也是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的高危因素。主動(dòng)免疫療法主要能減輕胎兒所受的免疫攻擊，在RSA 治療上有一定的局限性，本研究采用LMWH 聯(lián)合主動(dòng)免疫療法治療RSA 患者，能改善RSA 患者的子宮動(dòng)脈血流、對(duì)妊娠結(jié)局有重要意義。

PTS 易致血液凝集［7］，加速子宮胎盤形成微血栓，影響母嬰之間的物質(zhì)交換，導(dǎo)致RSA 的危險(xiǎn)性增加，引起胚胎流產(chǎn)。LMWH 能使D-D 值降低，減少凝血和阻止纖溶系統(tǒng)的激活，改變凝血功能。本研究孕8 周時(shí)，兩組治療方案均能降低D-D、延長PT、APTT，但觀察組降低D-D、延長PT、APTT 的幅度優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。表明本研究方法能改變血液高凝狀態(tài)、阻止血栓形成過程。主動(dòng)免疫療法主要通過對(duì)封閉抗體生成的調(diào)節(jié)，抑制RSA 患者自身抗體的免疫反應(yīng)，減輕胎兒對(duì)母體的免疫攻擊，LMWH 治療不僅具有明顯的抗凝效果，而且對(duì)治療RSA 患者的有較好抗栓能力，對(duì)改善PTS 有重要意義。LMWH 聯(lián)合主動(dòng)免疫療法治療RSA 患者主要通過促進(jìn)纖溶酶原激活物的合成與釋放，增強(qiáng)機(jī)體的纖溶功能，能防止血栓形成過程及進(jìn)一步擴(kuò)展，而且能增加組織血流灌注，溶解已形成的血栓［8］。

子宮動(dòng)脈血流正常值為2.62～0.85［9］，動(dòng)力學(xué)參數(shù)為PI、RI 和S/D 比值。子宮動(dòng)脈血流參數(shù)能反映胎盤血管阻力，參數(shù)越小，血供越順暢，那么胚胎著床率就會(huì)越高；參數(shù)越大，胎盤血流量越少。但在孕期子宮內(nèi)供血不足，出現(xiàn)缺血、缺氧，引起血流加速，導(dǎo)致阻力偏高；還有一種情況是因?yàn)楸旧砘加腥焉锔哐獕?，血壓偏高，也?huì)出現(xiàn)子宮動(dòng)脈血流阻力高，導(dǎo)致子宮動(dòng)脈血流異常、胚胎發(fā)育受阻，從而發(fā)生RSA。本研究產(chǎn)婦孕8～11 周時(shí)，觀察組子宮動(dòng)脈PI、RI、S/D 值均低于對(duì)照組（P<0.05）。表明采用LMWH 聯(lián)合主動(dòng)免疫療法可明顯降低子宮動(dòng)脈血管阻力。LMWH聯(lián)合主動(dòng)免疫療法能通過改善子宮胎盤微循環(huán)和血流灌注，子宮胎盤血流量增加，凝血減少，子宮胎盤血供順暢，促進(jìn)母胎之間血、氧交換，從而降低子宮動(dòng)脈血管阻力，有利于子宮胚胎著床，降低PI、RI 和S/D 值，增加子宮胎盤血流量，降低子宮動(dòng)脈血管阻力［10］。

PTS、子宮動(dòng)脈血流和自身免疫疾病等都是造成RSA 的主要原因，從而影響妊娠結(jié)局。目前使用抗凝藥物治療可改善妊娠結(jié)局，其中LMWH 效果最為顯著。LMWH 不通過胎盤，除抗凝作用外，還能通過多種途徑改善子宮胎盤微循環(huán)、降低胎盤血管阻力、改善胎兒的臨床結(jié)局。LMWH 聯(lián)合主動(dòng)免疫療法［11］可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡，改善胚胎發(fā)育能力，在妊娠自身免疫反應(yīng)中影響免疫細(xì)胞相關(guān)因子的作用，降低流產(chǎn)事件的發(fā)生率；還能改善子宮胎盤循環(huán)，增加血流量灌注，促進(jìn)母胎之間物質(zhì)交換和血、氧交換，預(yù)防胎兒血供不足的情況發(fā)生，避免了胎兒因缺氧窘迫及發(fā)育遲緩等導(dǎo)致的后果，進(jìn)而改善母嬰結(jié)局，降低RSA患者早產(chǎn)的發(fā)生率等。本研究隨訪6～8 個(gè)月后，觀察組保胎成功率為96.87%，明顯高于對(duì)照組（84.37%）（P<0.05）。表明本研究方法可顯著提高足月分娩率，降低早產(chǎn)、流產(chǎn)率和胎兒丟失率，改善母嬰結(jié)局［12］。

綜上所述，妊娠早期RSA 患者應(yīng)用LMWH 聯(lián)合主動(dòng)免疫療法治療效果確切，能夠通過降低胎盤血管阻力、改善血液高凝狀態(tài)等機(jī)制改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解血栓前狀態(tài)，抑制自身免疫反應(yīng)，值得推廣。