促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)早期宮頸癌行保留卵巢根治術(shù)后患者卵巢儲(chǔ)備功能及臨床妊娠情況的影響

王曉飛，向子艷

（鄭州市第二人民醫(yī)院 婦科，河南 鄭州 450000）

目前，宮頸癌的發(fā)病率在女性患惡性腫瘤躍居第二位，且發(fā)病年齡逐漸提前［1］。隨著我國(guó)篩查宮頸癌的手段逐漸普及，確診早期宮頸癌的機(jī)率也不斷提高，及時(shí)手術(shù)聯(lián)合放化療等治療，早期宮頸癌患者的治愈明顯提高［2］。手術(shù)治療是對(duì)于早期宮頸癌患者必要方法，最常用且效果最好的就是：全子宮切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃之后進(jìn)行化療。對(duì)于需要保留生育功能的年輕患者，化療期間使用的藥物會(huì)很大程度上損害卵巢功能，降低患者的生育能力和生活質(zhì)量。因此，保護(hù)根治術(shù)后患者卵巢功能，就顯得異常重要。促性腺激素釋放激素（GnRH）由下丘腦分泌，能夠刺激或抑制垂體促性腺激素的分泌［3］。而促性腺激素釋放激素類(lèi)似物可以直接作用于腫瘤細(xì)胞，引起細(xì)胞的凋亡。本研究旨在探討GnRH 激動(dòng)劑對(duì)早期宮頸癌術(shù)后化療患者卵巢功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)數(shù)字表法選取鄭州市第二人民醫(yī)院婦科2017 年1 月至2019 年4 月期間123 例早期宮頸癌行保留卵巢根治術(shù)患者作為研究對(duì)象，分為對(duì)照組（n=61）和觀(guān)察組（n=62）。對(duì)照組：年齡30～42 歲，平均（33.12±2.13）歲；病程：<1 年31 例，≥1 年30 例；病理組織學(xué)：鱗癌55 例，腺癌5 例，腺鱗癌1 例；癥狀：陰道接觸性流血50例，無(wú)接觸性出血11 例。觀(guān)察組：年齡30～43歲，平均（35.43±1.96）歲；病程：<1 年30 例，≥1 年32 例；病理組織學(xué)：鱗癌53 例，腺癌6 例，腺鱗癌3 例；癥狀：陰道接觸性流血55 例，無(wú)接觸性出血7 例?；颊咴谀挲g、病程、病理組織學(xué)和癥狀等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<45 歲；②患者平素月經(jīng)周期規(guī)律，無(wú)經(jīng)量過(guò)多等異常；③患者均經(jīng)病理活檢確診；④患者雙側(cè)卵巢外觀(guān)無(wú)明顯異常；⑤患者知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；②存在卵巢癌家族史者；③存在血液系統(tǒng)和自身免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予保留卵巢根治術(shù)，術(shù)后接受4個(gè)療程PT 方案［4］輔助化療。其中紫杉醇（哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067522）劑量240 mg/m2，卡帕（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356）75 mg/m2；靜脈滴注1～5 d，4 周為一個(gè)療程，共治療4 個(gè)療程。

1.2.2 觀(guān)察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加GnRH 激動(dòng)劑（國(guó)藥準(zhǔn)字J20160052）治療，在化療前1 周給予3.6 mg GnRH 激動(dòng)劑皮下注射，每隔4 周注射一次，連續(xù)注射4 個(gè)療程。兩組患者均治療4個(gè)療程。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

比較兩組患者化療前后卵巢儲(chǔ)備功能、臨床妊娠情況和臨床療效。①卵巢儲(chǔ)備功能：測(cè)定分析基礎(chǔ)促卵泡刺激素（bFSH）、基礎(chǔ)雌二醇（bE2）、抗苗勒試管激素（AMH）及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（bAFC）數(shù)值，采用女性卵巢功能評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。該量表共有11 個(gè)癥狀，重度：評(píng)分>30 分，中度21～30 分，輕度：6～20 分；正常：<5 分；總分為各癥狀評(píng)分之和，評(píng)分越高，說(shuō)明患者卵巢儲(chǔ)備功能越差。②臨床妊娠情況：比較兩組患者化療后獲卵數(shù)、成熟數(shù)、受精數(shù)、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（intracytoplasmic sperm injection,ICSI）和臨床妊娠率。③臨床療效：在黃體中期時(shí)肌肉注射1.25 mg GnRH 激動(dòng)劑（法國(guó)益普生公司生），當(dāng)有2 個(gè)卵泡的直徑≥18 mm 時(shí)即可注射卵胞漿內(nèi)ICSI 6 000～10 000 u 和促黃體素（luteinizing hormone,LH）30～100 IU/mL 誘導(dǎo)卵子成熟［5］。36 h后經(jīng)陰道超聲行穿刺取卵術(shù)，取卵泡直徑≥10 mm，根據(jù)精液決定ICSI 受精狀況，受精卵培養(yǎng)3 d 后，依據(jù)Istanbul 標(biāo)準(zhǔn)行評(píng)定［6］。取卵72 h 后，確認(rèn)患者需要進(jìn)行胚胎移植的數(shù)目，剩余胚胎可冷凍保存。在移植2 周后測(cè)血人絨毛膜促性腺激素（hCG），妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性為hCG>25 u/mL，4～5 周行B 超檢查，宮內(nèi)見(jiàn)孕囊者則診斷為臨床妊娠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料（卵巢儲(chǔ)備功能）采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（臨床妊娠情況）采用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療前后卵巢儲(chǔ)備功能比較

化療后，患者bFSH 增加，bE2、AMH 和bAFC 水平均下降；觀(guān)察組bE2、AMH 降低幅度高于對(duì)照組，bAFC 降低幅度低于對(duì)照組，bFSH 增加幅度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組化療前后卵巢儲(chǔ)備功能比較（）

表1 兩組化療前后卵巢儲(chǔ)備功能比較（）

注：?與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 兩組臨床妊娠情況比較

觀(guān)察組化療后獲卵數(shù)、成熟數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、ICSI卵子成熟率以及臨床妊娠率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.988,P=0.003），見(jiàn)表2。

表2 兩組化療后臨床妊娠情況比較 ［n(%)］

2.3 兩組臨床療效比較

治療后，觀(guān)察組胚胎移植數(shù)和胚胎冷凍數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；卵裂率和胚胎利用率也高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療后兩組臨床療效比較

3 討論

卵巢是女性的主性器官，主要功能是分泌并排出卵子，還可分泌性激素，以促進(jìn)女性性征的發(fā)育并維持性功能，承擔(dān)著延續(xù)生命的主要功能。隨著患者對(duì)生存質(zhì)量要求日漸提高，保留卵巢根治術(shù)是目前臨床上治療早期宮頸癌的最常用方法，因此也成為臨床研究的重點(diǎn)問(wèn)題。卵巢保留根治術(shù)能夠使患者獲益，提高患者生活質(zhì)量。但是，患者術(shù)后需要化療，化療會(huì)嚴(yán)重?fù)p害卵巢功能，導(dǎo)致卵巢早衰，數(shù)目減少和組織纖維化，對(duì)患者造成不可逆性損傷［7］。因此，保護(hù)卵巢功能障礙就顯得十分必要。GnRH 激動(dòng)劑可以保護(hù)卵巢功能，GnRH 由下丘腦合成后與垂體前葉受體結(jié)合，進(jìn)一步釋放促性腺激素，又促進(jìn)性腺分泌同時(shí)促進(jìn)卵子的發(fā)育和成熟。進(jìn)一步減少卵泡被化療藥物的破壞，提高早期宮頸癌行保留卵巢根治術(shù)后女性的妊娠率及存活率。

化療在治療宮頸癌的過(guò)程中對(duì)卵巢功能造成嚴(yán)重?fù)p害，影響生育能力。化療損傷卵巢是不可逆的，使卵泡數(shù)目不斷減少減少，最終導(dǎo)致卵巢組織纖維化［8］。本研究結(jié)果顯示，化療后，患者bFSH 增加，bE2、AMH 和bAFC 水平均下降；觀(guān)察組bE2、AMH 降低幅度高于對(duì)照組，bAFC 降低幅度低于對(duì)照組，bFSH 增加幅度低于對(duì)照組。bFSH、bE2、AMH 和bAFC 是評(píng)估卵巢功能的重要指標(biāo)。評(píng)價(jià)卵巢功能的最敏感指標(biāo)是血清AMH 水平，能直接反映卵巢儲(chǔ)備功能。GnRH 激動(dòng)劑能夠通過(guò)AMH 分泌增加，延長(zhǎng)動(dòng)情周期時(shí)間，增加原始卵泡，從而達(dá)到保護(hù)卵巢功能的作用；同時(shí)，GnRH 激動(dòng)劑可降低機(jī)體雌激素水平，將原始卵泡處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，預(yù)防卵巢纖維化，維持卵巢的穩(wěn)定功能，避免化療藥物對(duì)卵巢功能造成損害，從而起到保護(hù)卵巢功能的目的。田苗等［9］在GnRH-a 對(duì)國(guó)內(nèi)宮頸癌術(shù)后卵巢保護(hù)作用Meta 分析中，與本研究結(jié)果一致。

患者在化療后，卵巢功能維持在絕經(jīng)期水平，導(dǎo)致患者不孕。GnRH 激動(dòng)劑屬于可逆性卵巢功能抑制性藥物，減輕化療藥物的損害，在患者停藥后可逐漸恢復(fù)正常，因此，能維持較高的卵巢功能，達(dá)到保護(hù)卵巢的目的，還未明顯影響卵巢數(shù)目。觀(guān)察組化療后獲卵數(shù)、成熟數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、ICSI卵子成熟率以及臨床妊娠率均較對(duì)照組高。GnRH激動(dòng)劑直接阻斷卵巢合成雌、孕激素并抑制原始卵泡成熟。臨床上，該種患者最常見(jiàn)的就是獲卵率和妊娠率低，原因是患者的卵巢功能與年齡增長(zhǎng)密切聯(lián)系，時(shí)間就是最大的敵人，因此患者應(yīng)抓緊時(shí)機(jī)治療，獲得可用胚胎就已經(jīng)成功了一半。在治療后，觀(guān)察組的臨床妊娠率（38.71%），說(shuō)明卵子質(zhì)量為后續(xù)治療提供了一定胚胎保障，說(shuō)明GnRH 激動(dòng)劑對(duì)化療引起的卵巢功能損害具有一定的保護(hù)作用。胡明宗等［10］在對(duì)宮頸癌移位卵巢位點(diǎn)的初步研究中，與本研究結(jié)果一致。

另一方面，LH 對(duì)卵泡的發(fā)育有很大影響，如果分泌不足或被抑制都會(huì)導(dǎo)致不孕的發(fā)生。在正常月經(jīng)周期中基礎(chǔ)值為5～10 IU/L，卵泡早期（月經(jīng)2～3 d）促卵泡生成素（FSH）、LH 均維持在較低水平，排卵前會(huì)迅速升高，排卵后FSH、LH 迅速回到卵泡期水平LH 進(jìn)一步被抑制，從而不足以維持多卵泡發(fā)育，導(dǎo)致不孕治療后。治療后，觀(guān)察組、胚胎移植數(shù)和胚胎冷凍數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；卵裂率和胚胎利用率也高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。GnRH 激動(dòng)劑在促排卵的后期聯(lián)合小劑量FSH 的使用，不會(huì)過(guò)導(dǎo)致早黃素化［11］，同時(shí)還能促進(jìn)卵泡發(fā)育。GnRH 激動(dòng)劑適量的使用，避免垂體過(guò)度抑制，有利于改善臨床結(jié)局。如果垂體過(guò)度抑制，常用的有效治療措施是適當(dāng)增加LH 或FSH 劑量，均可改善卵巢功能，增加獲卵數(shù)量。在GnRH 激動(dòng)劑增加LH 的治療過(guò)程中，兩者均能夠促進(jìn)卵泡的發(fā)育能力，且半衰期作用時(shí)間長(zhǎng)，與受體結(jié)合的能力更高。安菊生等［12］在放療對(duì)宮頸癌根治術(shù)患者卵巢功能影響中，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，GnRH 激動(dòng)劑在早期宮頸癌的治療中，能改善患者卵巢儲(chǔ)備功能及臨床妊娠情況，能夠通過(guò)對(duì)增加原始卵泡數(shù)量，預(yù)防卵巢早衰，減少卵巢組織纖維化，提高臨床妊娠率，值得推廣。