卵巢惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的相關(guān)因素分析

閆華，鄒存華，郝娟，張玉英，馮富忠，趙淑萍#

1青島大學(xué)附屬青島市婦女兒童醫(yī)院婦科，山東青島 266034

2臨沂市中心醫(yī)院婦科，山東 臨沂 276400

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是指靜脈血管內(nèi)血栓栓塞性疾病，屬于下腔靜脈回流障礙性疾病，當(dāng)靜脈血管被血液不正常凝結(jié)、阻塞后，出現(xiàn)靜脈回流受阻，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和靜脈系統(tǒng)內(nèi)血栓脫落引起的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要原因。VTE 因發(fā)生隱蔽、無(wú)特征性表現(xiàn)，臨床上常常不能做到及早診治，其中PE 是誘發(fā)惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一，接受手術(shù)、放化療的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)升高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，惡性腫瘤患者，尤其是住院接受化療的惡性腫瘤患者是血栓發(fā)生的高危人群，確診后2 年內(nèi)，尤其是前3 個(gè)月內(nèi)是血栓形成的高危時(shí)期。VTE 可能是惡性腫瘤患者最早的臨床表現(xiàn)，約5.2%的VTE 患者發(fā)生血栓后1 年內(nèi)被確診為惡性腫瘤，約15%的惡性腫瘤患者發(fā)生過(guò)一次或多次VTE。惡性腫瘤和VTE 之間存在聯(lián)系，惡性腫瘤會(huì)增加VTE 的發(fā)生率，VTE 則是惡性腫瘤侵襲性和不良結(jié)局的重要提示。不同腫瘤類型以及不同性別（女性較男性多見(jiàn)）患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)不同。金金等研究表明，婦科腫瘤患者術(shù)后VTE 的發(fā)生率最高（1.03%），婦科惡性腫瘤位于盆腔，盆腔內(nèi)靜脈叢豐富，術(shù)后靜脈放化療、口服孕激素治療等均會(huì)導(dǎo)致VTE 發(fā)生率升高。婦科三大惡性腫瘤中，卵巢惡性腫瘤患者的VTE發(fā)生率高于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌。研究顯示，卵巢癌患者VTE 的發(fā)生率為8.78%，子宮內(nèi)膜癌為7.92%，宮頸癌為7.85%。本研究分析卵巢惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的相關(guān)因素，并分析各因素的敏感性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年1 月至2020 年6 月于臨沂市中心醫(yī)院接受治療的發(fā)生VTE 的卵巢惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查證實(shí)為卵巢惡性腫瘤；②經(jīng)下肢靜脈壓迫超聲、肺部螺旋增強(qiáng)CT、心臟彩超、D-二聚體檢查證實(shí)發(fā)生DVT 和（或）肺血栓栓塞癥；③病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近5 年有其他盆腔惡性腫瘤史；②既往有血栓史或血管病變史；③使用影響凝血功能的藥物。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入65 例患者，年齡為41～83 歲，平均年齡為（53.52±8.81）歲。

1.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系是一個(gè)綜合性血栓預(yù)測(cè)模型，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤患者中。鄺允勛等提出在接受手術(shù)的腫瘤患者中，Caprini 具有更好的預(yù)測(cè)性。2015 年《中國(guó)腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥專家指南》推薦采用Caprini 評(píng)分表評(píng)估住院患者的VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該指南建議根據(jù)評(píng)分情況指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)。本研究參照美國(guó)Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表（2009 年版）進(jìn)行VTE 評(píng)分（此表針對(duì)本研究存在局限性，研究時(shí)給予部分修改），分為低危（0～1 分）、中危（2 分）、高危（3～4 分）、極高危（≥5 分）4 個(gè)等級(jí)。記錄患者的組織學(xué)類型、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期、腹腔積液量、手術(shù)和（或）化療情況、血栓發(fā)生時(shí)機(jī)、置入中心靜脈導(dǎo)管情況及是否有淋巴囊腫形成，分析卵巢惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的相關(guān)因素。

2 結(jié)果

2.1 Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分

根據(jù)修改后的Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)分，統(tǒng)計(jì)65 例患者的VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分為低危、中危、高危、極高危。其中高危16 例，占24.62%；極高危47 例，占72.31%。（表1）

表1 65 例卵巢惡性腫瘤患者的Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

2.2 危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 組織學(xué)類型和腫瘤分期 組織學(xué)類型：高級(jí)別漿液性癌33 例，占50.77%（33/65）；低分化癌16例，占24.62%（16/65）；漿液性乳頭狀癌8 例，占12.31%（8/65）；漿液性囊腺癌4 例，占6.15%（4/65）；透明細(xì)胞癌3 例，占4.62%（3/65）；顆粒細(xì)胞瘤1 例，占1.54%（1/65）。FIGO 分期：Ⅲ～Ⅳ期43 例，占66.15%（43/65）；Ⅰ～Ⅱ期22 例，占33.85%（22/65）。

2.2.2 腹腔積液量、血栓發(fā)生時(shí)機(jī) 腹腔積液量＞1000 ml 18 例，占27.69%（18/65）。血栓發(fā)生于術(shù)前35 例，占53.85%（35/65）；血栓發(fā)生于術(shù)后11 例，占16.92%（11/65）；血栓發(fā)生于化療中5 例，占7.69%（5/65）；血栓發(fā)生于隨訪期14 例，占21.54%（14/65）。

2.2.3 其他因素 發(fā)生血栓的其他因素包括置入中心靜脈導(dǎo)管情況及有無(wú)盆腔淋巴囊腫。65 例患者中，62 例患者置入中心靜脈導(dǎo)管，其中，發(fā)生靜脈血栓時(shí)57 例患者已拔除導(dǎo)管，占91.94%（57/62），另5 例患者靜脈血栓發(fā)生于帶管時(shí)期，占8.06%（5/62）。9 例患者伴有盆腔淋巴囊腫，占13.85%（9/65）。

3 討論

惡性腫瘤患者較無(wú)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的可能性大，住院和正在接受化療、放療等治療的惡性腫瘤患者是發(fā)生VTE 的高風(fēng)險(xiǎn)人群。中國(guó)的研究表明，婦科惡性腫瘤患者術(shù)后VTE 的發(fā)生率達(dá)7%～45%。腫瘤相關(guān)血栓形成與腫瘤細(xì)胞分泌的黏蛋白、組織因子和半胱氨酸蛋白酶有關(guān)，VTE 會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的組織器官水腫及功能發(fā)生改變，甚至導(dǎo)致重要組織器官壞死，影響患者的日常生活功能，甚至導(dǎo)致患者不良結(jié)局。亦有研究認(rèn)為，惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)不僅會(huì)引發(fā)VTE，甚至?xí)龠M(jìn)惡性腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，影響患者機(jī)體恢復(fù)，導(dǎo)致預(yù)后不良，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，縮短生存期。

3.1 多因素評(píng)估

采用Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行多因素評(píng)估，結(jié)果顯示，高危和極高?；颊吖?3 例，占96.92%，該量表有助于臨床早期識(shí)別易發(fā)生VTE 的患者。2 分項(xiàng)中，年齡61～74 歲、中心靜脈置管、惡性腫瘤、大手術(shù)、石膏固定、限制性臥床等內(nèi)容的出現(xiàn)頻率最高，因此認(rèn)為今后婦科腫瘤工作中需重點(diǎn)關(guān)注和評(píng)估2 分項(xiàng)中的內(nèi)容。此外，5 分項(xiàng)中，卒中（＜1個(gè)月）、擇期下肢主要關(guān)節(jié)成形術(shù)、急性脊髓損傷、多處創(chuàng)傷及髖部、盆腔或下肢骨折均未發(fā)生，因此認(rèn)為有必要根據(jù)婦科疾病的特點(diǎn)制訂特色“婦科腫瘤靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分卡”。婦科腫瘤醫(yī)師使用該評(píng)分卡時(shí)，可考慮刪除5 分項(xiàng)欄目。

3.2 危險(xiǎn)因素分析

3.2.1 組織學(xué)類型和腫瘤分期 65 例發(fā)生VTE 的患者中，高級(jí)別漿液性癌33 例和低分化癌16 例，共占75.38%（49/65），表明組織學(xué)分化程度越低即惡性程度越高的患者，VTE 發(fā)生的可能性越大。這可能是因?yàn)槟[瘤惡性程度高的患者易產(chǎn)生促凝因子和纖溶抑制蛋白，患者血液易發(fā)生凝固。惡性程度高的透明細(xì)胞癌僅3 例，占4.62%（3/65），可能與該疾病的發(fā)病率低有關(guān)。

65 例患者中，Ⅲ～Ⅳ期患者43 例，占66.15%，說(shuō)明臨床分期與血栓發(fā)生具有相關(guān)性。有研究認(rèn)為，這可能與晚期腫瘤患者的手術(shù)時(shí)間和術(shù)后臥床時(shí)間增加、靜脈血管內(nèi)血液高凝狀態(tài)、靜脈血管內(nèi)血液流動(dòng)速度減慢有關(guān)。晚期增大的腫瘤瘤體和（或）腫大的質(zhì)地堅(jiān)硬的淋巴結(jié)對(duì)鄰近血管的擠壓，亦會(huì)導(dǎo)致靜脈血管縮窄、彈性下降和（或）消失及血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致通順度及血液流動(dòng)度降低、靜脈血液回流不暢等，使血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)升高。

3.2.2 腹腔積液量和血栓發(fā)生時(shí)機(jī) 腹腔積液量＞

1000 ml 者僅有18 例，表明腹腔積液量＞1000 ml對(duì)于易栓患者的識(shí)別不具有敏感性，原因可能是晚期卵巢惡性腫瘤患者手術(shù)前多已進(jìn)行了2～4 個(gè)周期的先期化療，手術(shù)時(shí)腹腔積液量已明顯減少或消失。因此，首次接診患者時(shí)，即可采用CT 或彩色多普勒超聲檢查確定腹腔積液量，根據(jù)結(jié)果評(píng)估VTE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前仍需要加大樣本量進(jìn)一步研究首診腹腔積液量、手術(shù)時(shí)腹腔積液量與血栓發(fā)生的相關(guān)性。

血栓可發(fā)生于惡性腫瘤患者的任何時(shí)期，手術(shù)前占53.85%，隨訪期占21.54%，證明惡性腫瘤患者本身易發(fā)生血栓，提示對(duì)于原因不明的VTE 患者需進(jìn)行全面體檢，以發(fā)現(xiàn)隱匿的腫瘤。婦科卵巢惡性腫瘤患者術(shù)后需要經(jīng)外周靜脈留置中心靜脈導(dǎo)管穿刺或經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺等有創(chuàng)性操作進(jìn)行置管來(lái)完成6～8 個(gè)療程的化療藥物輸注，所用導(dǎo)管的質(zhì)量、穿刺人員的經(jīng)驗(yàn)、穿刺置管的準(zhǔn)確性、穿刺部位的選擇等均會(huì)影響VTE 的發(fā)生情況。亦有研究證實(shí)，有創(chuàng)性操作是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.2.3 其他因素 65例患者中，僅5例患者靜脈血栓發(fā)生于帶管期，提示留置導(dǎo)管與血栓發(fā)生無(wú)相關(guān)性。發(fā)生血栓的惡性腫瘤患者中，僅9例患者伴有盆腔淋巴囊腫，提示淋巴囊腫與血栓的發(fā)生也無(wú)相關(guān)性。

卵巢惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 后給予抗凝、溶栓治療會(huì)導(dǎo)致瘤體血管出血、血性腹腔積液、顱內(nèi)出血、消化道出血等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至出現(xiàn)致命性大出血。VTE 可導(dǎo)致腫瘤患者腫瘤壞死、血栓復(fù)發(fā)、四肢血管血栓、腦血栓、PE 以及血栓后綜合征和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓等疾病。惡性腫瘤患者院內(nèi)及院外均有發(fā)生VTE 的可能。有研究認(rèn)為，院外發(fā)生VTE 的患者年齡相對(duì)較大，以下肢DVT 多見(jiàn)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外腫瘤及血栓方面的專家對(duì)于惡性腫瘤與血栓的認(rèn)識(shí)不斷提高，2015 年相繼制定了國(guó)際、國(guó)內(nèi)指南。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤患者做好預(yù)防措施，定期評(píng)估VTE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可避免VTE 的發(fā)生。多數(shù)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 后需要在院內(nèi)給予治療，而且可能需要停止原有放化療、靶向治療、免疫治療、激素治療等，導(dǎo)致疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量下降，且增加了個(gè)人醫(yī)療支出及國(guó)家醫(yī)保負(fù)擔(dān)。研究顯示，對(duì)于卵巢惡性腫瘤患者，臨床上應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)VTE 高?；颊撸⒎e極給予相應(yīng)的干預(yù)措施。

綜上所述，婦科腫瘤醫(yī)師積極地對(duì)高危和極高?；颊摺⒔M織學(xué)分化程度低的患者和臨床分期高的患者加強(qiáng)篩查，可增強(qiáng)臨床對(duì)VTE 高危卵巢惡性腫瘤患者的識(shí)別。通過(guò)及早給予VTE 高?；颊哌m當(dāng)?shù)念A(yù)防干預(yù)措施，可降低因VTE 導(dǎo)致的病殘率和病死率。本研究的不足之處是病例數(shù)相對(duì)較少，仍需要加大樣本量進(jìn)一步研究。