鼻咽癌放射治療的相關(guān)研究進展

梁鋒攀

梧州市紅十字會醫(yī)院放射治療技術(shù)區(qū)，廣西 梧州 543002

鼻咽癌是常見的頭頸部惡性腫瘤之一，中國南部地區(qū)是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)。研究顯示，中國鼻咽癌的發(fā)生率約為10/10 萬，遠(yuǎn)高于世界平均水平，這可能與中國居民喜吃腌制食物有關(guān)。鱗狀細(xì)胞癌是鼻咽癌的主要病理類型，對放射線有很高的敏感性，放射線可直接破壞鼻咽癌細(xì)胞的DNA，控制鼻咽癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，有效延長患者的生存期，也是目前治療鼻咽癌的重要手段和主要方法。常規(guī)分割放療是鼻咽癌放療的傳統(tǒng)放療方法，但其放療精準(zhǔn)度不高，增益比有限。近年來，隨著相關(guān)影像學(xué)技術(shù)和計算機技術(shù)的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)了非常規(guī)分割放射治療、三維適形放療（3D conformal radiation therapy，3DCRT）、調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和近距離放療等各種放療新技術(shù)和新方法，不斷完善和改進了鼻咽癌的放療療效，提高了放療增益比，提高了鼻咽癌的臨床控制效果。本文就近年來鼻咽癌放射治療的相關(guān)研究進展進行綜述。

1 常規(guī)放療的改進

鼻咽癌的常規(guī)放療始于20 世紀(jì)80 年代，照射野由早期的面頸分野逐漸變成了面頸聯(lián)合照射野。面頸聯(lián)合照射野可避免面頸分野照射過程中的靶區(qū)劑量重疊或遺漏，目前是中國鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)放療方法。放療時，采用低熔點鉛擋塊遮擋保護腦干及眼睛等其他部位。與傳統(tǒng)等距離照射技術(shù)相比，常規(guī)放療主要采用在CT 診斷機和模擬機的定位下，使用醫(yī)用電子直線加速器進行等中心照射，明顯提高了照射野的準(zhǔn)確度。一般在第一階段45 Gy 左右的放療后，應(yīng)縮野以保護脊髓。一項針對556 例局部晚期鼻咽癌患者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，常規(guī)放療的5 年生存率為66%左右。但由于等中心照射的視野呈方形，對靶區(qū)鼻咽癌的適形度不高，因此，正常組織還是存在一定程度的過度照射情況。

2 非常規(guī)分割放療

一般情況下，鼻咽癌常規(guī)放療的照射劑量為65～70 Gy，共治療7 周，常規(guī)分割方式為每次1.8～2.0 Gy，每天1 次，每周5 次。隨著鼻咽癌放療技術(shù)的不斷應(yīng)用，臨床逐漸發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的劑量分割方式仍有需要不斷完善的地方，臨床醫(yī)師逐漸對放療療程、分割劑量等因子進行了一系列的優(yōu)化組合，如超分割放療（hyperfractionated radiotherapy，HFRT）、加速超分割放療（accelerated hyperfractionated radiotherapy，HART）、后程加速超分割放療（late course accelerated hyperfractionated radiotherapy，CHART）等，探討不同的非常規(guī)分割照射方式治療鼻咽癌患者的效果。

2.1 HFRT

Fowler 公式顯示，每次增加分割劑量，組織的相對生物學(xué)效應(yīng)會隨之上升，而晚反應(yīng)組織的生物學(xué)效應(yīng)對分次劑量敏感性遠(yuǎn)大于早反應(yīng)組織，因此，降低分割劑量，能對晚反應(yīng)組織起到一定的“保護作用”。HFRT 通過降低單次的分割劑量，縮短了放療的時間間隔，從而提高了腫瘤細(xì)胞的殺滅率和患者的治療增益，并改善了晚反應(yīng)組織的耐受性。鼻咽癌的HFRT 放療劑量一般為每次1.1～1.2 Gy，每天2次，總放療療程不變，與常規(guī)分割放療相比，HFRT 總放療劑量提高了15%～20%。不過由于HFRT 提高了放療總劑量，早反應(yīng)組織出現(xiàn)急性放射反應(yīng)的風(fēng)險也會上升。鄧飛龍比較HFRT 與常規(guī)分割放療治療晚期鼻咽癌的療效，研究顯示，超分割組患者的3 年無瘤生存率高達(dá)93.9%，高于常規(guī)分割組患者81.0%，咽黏膜急性反應(yīng)率雖然有所上升，但尚能耐受。

2.2 HART

隨放療療程的延長，鼻咽癌細(xì)胞出現(xiàn)再增殖的比例增加，腫瘤控制率會隨之降低。研究顯示，放療療程延長1 周，鼻咽癌的局部控制率會隨之降低14%，而放療療程延長2 周，局部控制率則會下降26%。因此，為提高鼻咽癌的局部控制率，增加放療次數(shù)、縮短療程的HART 逐漸應(yīng)用于臨床。一項回顧性研究結(jié)果顯示，接受HART 治療的鼻咽癌患者的5 年生存率高于接受常規(guī)分割放療的患者。也有研究發(fā)現(xiàn)，與每天2 次的HFRT 相比，接受每天3 次HART 的鼻咽癌患者的局部控制率并沒有明顯上升，但正常組織的急性放射反應(yīng)明顯加重。但上述研究納入的病例數(shù)均不多，隨訪時間較短，因此，對鼻咽癌HART 的臨床獲益尚需進一步探討。

2.3 CHART

CHART 是對HART 進行改進的一種分割方式。有研究表明，腫瘤細(xì)胞的加速增殖主要發(fā)生在放療開始后的3～4 周。因此，在常規(guī)分割放療4 周左右再縮短放療間隔，實施HART，可改善全程HART 的不良反應(yīng)。目前，國內(nèi)針對鼻咽癌的CHART 多數(shù)在36～40 Gy 的常規(guī)分割放療后，改為每天2 次、1.5～1.6 Gy 的HART 方案。CHART 的放療總劑量與常規(guī)分割放療相當(dāng)，但總療程縮短了1～2 周。湯忠明等探討CHART 對早期鼻咽癌患者的臨床療效，結(jié)果顯示，接受3 個月CHART 治療患者的臨床療效優(yōu)于常規(guī)分割放療，且不良反應(yīng)無明顯差異。也有研究發(fā)現(xiàn)，CHART 有助于提高鼻咽癌患者的局部控制率。但目前，CHART 用于治療鼻咽癌的時間不長，其提高遠(yuǎn)期療效的作用尚沒有確切的定論，且急性口咽放射反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥仍是影響其應(yīng)用的限制因素。

3 立體適形放療

常規(guī)放療屬于二維放療，精準(zhǔn)度不高，用于頭頸部腫瘤的放療有一定的局限性。隨著計算機技術(shù)、CT 影像技術(shù)及立體定向技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者相繼開展了立體適形放療的相關(guān)研究。立體適形放療目的主要在于提升放療的精準(zhǔn)度和增益比，目前，臨床常用的立體適形放療方法主要包括立體定向聚焦式放療、3DCRT、IMRT 及容積弧形調(diào) 強 放 療（volumetric modulated arc therapy，VMAT），其中立體定向聚焦式放療采用大劑量單次或多次照射的方式，單次照射的劑量較高，在鼻咽癌中的適用性不高。

3.1 3DCRT

3DCRT 是一種新型的放療技術(shù)，通過計算機和CT 圖像等影像技術(shù)重建三維的腫瘤結(jié)構(gòu)，在模擬三維圖像中對劑量分布情況進行模擬和優(yōu)化，結(jié)合多葉光柵技術(shù)，采用多個共面或非共面野的適形野，從而將輻射劑量集中覆蓋在靶區(qū)，從而提高靶區(qū)的治療劑量，并同時盡可能減少對正常組織的照射損傷。目前，3DCRT 主要應(yīng)用于鼻咽癌放療后殘余病灶的后程補量照射和復(fù)發(fā)病灶的補救照射治療。有研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者常規(guī)二維放療和3DCRT 等劑量線中包含靶區(qū)體積的比例分別為78%和93%，與常規(guī)二維放療相比，3DCRT中對腮腺、腦干下頜骨的照射劑量明顯較低。黃東華對復(fù)發(fā)性鼻咽癌接受3DCRT 治療的效果進行了隨訪，結(jié)果顯示，患者的2 年總生存率為60.0%，2 年無瘤生存率為55.0%。但目前關(guān)于3DCRT的分割劑量問題尚沒有標(biāo)準(zhǔn)方案。龍斌等對復(fù)發(fā)鼻咽癌大分割（3 Gy/次，每周5 次）與常規(guī)分割3DCRT（2 Gy/次，每周5 次）的療效進行了對比，二者的1 年局部控制率和1 年生存率相近，而大分割3DCRT 的療程明顯縮短。但也有研究發(fā)現(xiàn)，大分割3DCRT 的咽黏膜損傷和視神經(jīng)損傷的發(fā)生率高于HFRT。因此，3DCRT 的分割劑量方案還需深入探討。

3.2 IMRT

IMRT 是20 世紀(jì)末新興的一種精準(zhǔn)放療技術(shù)，其可借助逆向治療計劃系統(tǒng)估算不同靶區(qū)組織需要的照射劑量，根據(jù)靶區(qū)組織的不同，予以不同劑量的照射劑量，并以3DCRT 為基礎(chǔ)，采用多葉光柵技術(shù)調(diào)節(jié)射線的形狀和強度，使高劑量曲線的形態(tài)與靶區(qū)形態(tài)形成真正意義上的三維適形。IMRT極大提高了放療的精準(zhǔn)度，其適用條件更優(yōu)于3DCRT，可以很好地兼顧增加腫瘤組織的治療增量和降低正常組織的照射劑量這兩方面需求。

臨床研究顯示，鼻咽癌患者行IMRT 治療時，脊髓的最大照射劑量下降了10 Gy，腮腺的照射總劑量也下降了18 Gy，能提高對腮腺和脊髓的保護。近年來，IMRT 技術(shù)在鼻咽癌患者治療中的應(yīng)用不斷成熟，其效果也逐漸被臨床認(rèn)可，可明顯提高鼻咽癌患者的局部控制率和無復(fù)發(fā)生存率。一項研究納入74 例早期鼻咽癌患者，均接受IMRT治療，結(jié)果顯示，患者的3 年局部控制率高達(dá)100%，3 年生存率也達(dá)到了83%。但I(xiàn)MRT 在提高晚期鼻咽癌患者遠(yuǎn)期生存率方面的效果并不明顯，因此，尚需后續(xù)的大樣本研究進一步探討。

3.3 VMAT

VMAT 是在圖像引導(dǎo)放射治療技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展形成的新型精準(zhǔn)放療技術(shù)，可在治療前、治療過程中對腫瘤及周圍組織進行實時CT 掃描監(jiān)控，根據(jù)腫瘤具體情況選擇弧形射野數(shù)目及入射角度，準(zhǔn)確調(diào)整射線的照射范圍，實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療，還能夠根據(jù)腫瘤的厚度予以不同的照射強度，優(yōu)化強度分布情況。與IMRT 相比，VMAT 的靶區(qū)劑量適形度更高，優(yōu)化后的劑量分布更準(zhǔn)確。研究顯示，對于初治鼻咽癌患者，VMAT 的劑量分布更準(zhǔn)確，且放療時間更短，設(shè)備利用率明顯提高。與IMRT 相比較，VMAT 并沒有明顯提高患者的臨床有效率。目前，VMAT 在鼻咽癌治療中的應(yīng)用尚處于早期階段，尚需后續(xù)研究進一步探討。

4 綜合治療

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌的治療難點之一，而單獨放療對遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的治療效果不佳，因此，臨床多采用包括放化療在內(nèi)的綜合治療方案，可在提高局部控制率的同時，控制轉(zhuǎn)移病灶，提高患者的治療效果。鼻咽癌的綜合治療方式主要包括同期放化療、新輔助化療及新輔助化療+同步放化療、分子靶向治療等。

放化療間存在一定的協(xié)同和增敏作用，同步放化療能提高鼻咽癌患者的局部控制效果。范強等采用替吉奧+順鉑同期IMRT 放化療治療Ⅲ、Ⅳa 期鼻咽癌患者，結(jié)果顯示，患者的近期治療總有效率有一定提高，2 年生存率也提高了8%。但同期放化療的不良反應(yīng)也會疊加，會加重患者的不良反應(yīng)程度。岑潔等的研究結(jié)果顯示，同期放化療可在一定程度上加重鼻咽癌患者的口腔黏膜損害，營養(yǎng)狀況下降程度也比較明顯。新輔助化療也被稱為“誘導(dǎo)化療”，其通過預(yù)先的化療能縮小瘤體體積，降低腫瘤活性細(xì)胞的比例，減少后期轉(zhuǎn)移率，有助于提升手術(shù)或放療的局部控制率，但目前新輔助化療在鼻咽癌放療患者中的應(yīng)用效果尚未完全達(dá)成一致。李青蘭和劉蓮花的研究認(rèn)為，新輔助化療能提高頸部淋巴結(jié)的局部控制效果，與常規(guī)放療聯(lián)用，能改善患者的近期療效，在一定程度上提高患者的3 年生存率。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，新輔助化療雖然有助于減少鼻咽癌的復(fù)發(fā)率，但不能明顯提高局部晚期鼻咽癌患者的長期生存率，這可能是因為目前尚沒有確定的最佳的新輔助化療方案。新輔助化療+同期放化療綜合了誘導(dǎo)化療和同期放化療的兩種效果，可進一步提高腫瘤患者的局部控制率，延長生存時間。程宇文等的研究結(jié)果顯示，局部晚期鼻咽癌患者接受誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強放化療治療，其3 年完全緩解率及5 年生存率均高于單純同期調(diào)強放化療，但急性不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率也隨之上升。

近年來，分子靶向藥物是臨床治療惡性腫瘤的重要突破，分子靶向藥物與放療聯(lián)合治療方案也逐漸成為臨床研究的熱點。根據(jù)腫瘤細(xì)胞分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，放療與分子靶向藥物的分子調(diào)節(jié)機制間存在廣泛的交互作用，分子靶向藥物能通過生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與p53 介導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制和細(xì)胞凋亡信號路徑等調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的交互作用，增強鼻咽癌細(xì)胞的放療敏感性，還能通過影響腫瘤新生血管生成而提高放療療效，發(fā)揮互補增效的效果。一項Ⅱ期臨床研究顯示，放療聯(lián)合西妥昔單抗治療鼻咽癌患者的局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯高于單純放療患者。但同步放化療、分子靶向治療的綜合治療對鼻咽癌的療效尚有待進一步驗證，一項回顧性研究顯示，接受同步放化療、靶向治療的局部晚期鼻咽癌患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率有所提高，但總生存率及5 年無進展生存率無明顯改善。

5 小結(jié)與展望

放療是鼻咽癌根治性治療手段，隨著影像學(xué)技術(shù)和計算機技術(shù)的不斷發(fā)展，鼻咽癌的放療技術(shù)不斷完善。非常規(guī)分割放療通過優(yōu)化各種放療劑量時間，可不斷提高鼻咽癌患者的獲益比。立體適形放射的精準(zhǔn)化放療技術(shù)有效提升了鼻咽癌患者的局部控制率，還可加強對腮腺和脊髓的保護。包含放療在內(nèi)的綜合治療能從一定程度上提高鼻咽癌的療效，尋求更佳的組合方式及有效藥物的選擇是目前鼻咽癌放療的研究熱點。相信隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和綜合治療的深入探討，鼻咽癌的放療治療必會迎來更廣闊的應(yīng)用前景。