聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用進展△

李鈺偉，于靜萍

1大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116044

2南京醫(yī)科大學附屬常州市第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213000

臨床常見的抗惡性腫瘤治療，是通過損傷腫瘤細胞的DNA 以達到殺滅腫瘤的目的。然而，細胞DNA 的損傷可以通過激活DNA 損傷應(yīng)答機制得以修復，使抗腫瘤治療未能達到預(yù)期療效甚至產(chǎn)生耐藥。因此，DNA損傷反應(yīng)過程是抗腫瘤治療的一個重要研究領(lǐng)域，可能導致更好的療效。近年來隨著腫瘤精準治療的提出，DNA損傷通路中的一些關(guān)鍵因子逐漸成為腫瘤治療中的新靶點。其中聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）作為近年來研究最熱門的分子之一，在DNA 損傷修復、調(diào)節(jié)細胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用。PARP 抑制劑能夠抑制腫瘤細胞DNA 損傷的修復，從而增強腫瘤細胞DNA 損傷的敏感性。Farmer 等通過臨床前研究同源重組修復（homologous recombination repair，HRR）缺陷的乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2 突變細胞對PARP 抑制劑具有高度敏感性，證實了PARP抑制劑促進了HRR缺陷（

BRCA1

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2

突變）腫瘤的合成致死性。除

BRCA

突變之外，其他機制也可能導致HRR 途徑改變，推進PARP 抑制劑在臨床上更為廣泛地應(yīng)用。如今，關(guān)于PARP 抑制劑抗惡性腫瘤治療的臨床試驗，無論是單藥維持治療還是聯(lián)合其他抗腫瘤治療，均顯示出一定的優(yōu)越性。本文回顧了近年來PARP抑制劑在各種惡性腫瘤中的應(yīng)用研究，探討了能從PARP 抑制劑中受益的潛在人群，為以后優(yōu)化PARP抑制劑的應(yīng)用提供參考。

1 PARP 及PARP 抑制劑的作用機制

PARP 是一類存在于多數(shù)真核細胞內(nèi)，參與DNA修復、復制和轉(zhuǎn)錄等多種細胞功能的蛋白酶。到目前為止，PARP 家族共包括17 名成員，其中PARP1 是PARP 家族中最重要的成員。在堿基切除修復（base excision repair，BER）介導的DNA 單鏈斷裂（single strand break，SSB）修復途徑以及其他DNA 損傷修復（DNA damage repair，DDR）途徑中都起到一定的作用。

目前PARP 抑制劑主要作用于PARP1，阻止細胞DNA 損傷修復的機制主要有以下兩個：首先，PARP 抑制劑直接抑制PARP 的酶活性。當DNA出現(xiàn)損傷，PARP1/2 作為DNA 損傷傳感器，其DNA結(jié)合區(qū)域中鋅指結(jié)構(gòu)能與受損DNA 結(jié)合，導致自身構(gòu)象變化，抑制輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）與ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶（ADP-ribosyl transferase，ART）結(jié)合的狀態(tài)發(fā)生改變，PARP 的酶活性得以激活，裂解NAD+為煙酰胺和ADP-核糖。在ART 的催化激活下于PARP1 受體蛋白上形成聚ADP-核糖長鏈，為DNA 修復招募關(guān)鍵蛋白，如DNA 聚合酶β和X 射線交錯互補修復基因1（X-ray repair cross complementing 1，XRCC1）。PARP 抑制劑與PARP1/2 催化域中NAD+的結(jié)合位點相互作用，通過抑制酶活性導致DNA 損傷修復失敗。同時，PARP 抑制劑阻止PARP1 從DNA 結(jié)合處脫落以及自身PAR 化，在損傷部位“捕獲”PARP。DNA 修復蛋白無法在DNA 缺口位點結(jié)合完成修復過程，PARP 介導的SSB 修復無法完成，在進入下一復制周期后則轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈斷裂（double strand break，DSB）。DNA DSB的修復主要通過HRR 途徑完成，HRR 修復的DNA雙鏈擁有較高的還原度。若HRR 通路中的關(guān)鍵因子如

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發(fā)生突變，細胞不能有效啟動HRR修復，則選擇非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）等方式進行修復。這些方式修復的DNA 同源性不高，DNA 序列常錯誤修復，導致基因組不穩(wěn)定，最終細胞死亡。由上可知，細胞HRR 修復缺失，即導致細胞DNA 損傷無法正常完成。利用PARP 抑制和HRR 缺陷共同作用導致腫瘤細胞死亡，即所謂的“合成致死”效應(yīng)。

2 PARP 抑制劑的種類

目前，臨床上已有4 種PARP 抑制劑獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和（或）歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準上市，分別為奧拉帕利（Olaparib）、魯卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib），更多的抑制劑如維拉帕利（Veliparib）、帕米帕利（Pamiparib）正在臨床試驗中。Olaparib 是第一個在臨床試驗中被驗證PARP抑制劑對

BRCA1

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缺陷卵巢癌治療有效的藥物。而Niraparib 無需檢測BRCA 或其他生物標志物可直接用于臨床治療。這些PARP 抑制劑盡管作用于相同的結(jié)合位點，但化學結(jié)構(gòu)、藥物效力及治療劑量不盡相同。在捕獲PARP 的能力方面，Niraparib 大于Olaparib 和Veliparib，而目前觀察到捕獲能力最強的為Talazoparib。

3 PARP 抑制劑的臨床應(yīng)用

PARP 抑制劑的臨床應(yīng)用不僅局限于

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突變的腫瘤。除了

BRCA1

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突變外，HRR 修復缺陷也可以由通路中其他分子如重組蛋白A（recombination protein A，Rad51）、共濟失調(diào)-毛細血管擴張突變蛋白（ataxia telangiectasia-mutated，ATM）、共濟失調(diào)毛細血管擴張Rad3 相關(guān)蛋白（ATM and Rad3 related，ATR）功能缺失所介導。存在這些異常的散發(fā)腫瘤與攜帶

BRCA1

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2

突變的腫瘤有某些共同的表型及共性表現(xiàn)，被稱為“BRCAness”，同樣對PARP 抑制劑敏感。除此之外，PARP 抑制劑作為一種治療增敏劑，與腫瘤細胞DNA 損傷療法（如放療和化療）聯(lián)合使用，通過削弱DNA 損傷修復的能力增強對腫瘤細胞的殺傷作用。大量臨床前證據(jù)表明PARP 抑制劑能發(fā)揮化療增敏作用，同時還可以逆轉(zhuǎn)耐藥過程的發(fā)生。最佳藥物組合、作用劑量與時間都需要進一步研究探討。放療與細胞毒性藥物一樣，誘導腫瘤細胞DNA 損傷，在體內(nèi)產(chǎn)生大量的SSB。DNA 斷裂后啟動的修復過程很大程度上導致了輻射抵抗的發(fā)生。PARP 抑制劑可以延緩輻射誘導的DSB 的修復，并增加內(nèi)源性單鏈斷裂向DSB 轉(zhuǎn)化。另外，腫瘤在缺氧狀態(tài)下抑制同源重組通路基因的表達?？寡苌伤幬锱cPARP 抑制劑組合可能會改善非

BRCA

突變腫瘤的治療反應(yīng)。研究表明，PARP 抑制劑介導的DNA 損傷能改善免疫微環(huán)境，細胞質(zhì)內(nèi)蓄積的雙鏈DNA（double-stranded DNA，dsDNA）通過激活環(huán)狀GMP-AMP 合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）-干擾素基因刺激蛋白（stimulator of interferon gene，STING）-TANK 結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）-干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）途徑，增強免疫細胞殺瘤活性，同時增加腫瘤突變負荷及程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的表達。這提示PARP 抑制劑可能改善免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）對腫瘤治療的反應(yīng)。

3.1 PARP 抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用

3.1.1 單藥治療 Ⅲ期臨床研究SOLO-2 試驗評估了Olaparib 作為對

BRCA1

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2

突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者二線維持治療的療效。結(jié)果顯示Olaparib 組患者的中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）為19.1 個月，明顯長于安慰劑組的5.5 個月。隨后Rucaparib 在ARIEL3 試驗中也顯著改善了鉑敏感型卵巢癌患者的PFS。在新診斷的晚期

BRCA

突變卵巢癌患者中，接受Olaparib 維持治療表現(xiàn)出比安慰劑低70%的疾病進展或死亡風險。而在Niraparib 對晚期卵巢癌患者的維持治療中觀察到，無論是否存在HRR 缺陷，PFS均明顯長于安慰劑組。除了維持治療的應(yīng)用，SOLO-3 研究顯示PARP 抑制劑能為復發(fā)性卵巢癌患者帶來比化療更大的收益。Olaparib 組單藥治療相比化療提高客觀緩解率（objective response rate，ORR）（72.2%

vs

51.4%），同時延長中位PFS（13.4 個月

vs

9.2 個月）。3.1.2 聯(lián)合應(yīng)用 有關(guān)研究顯示，在標準化療基礎(chǔ)上加用Veliparib 并維持用藥與單用化療相比，患者臨床獲益更大。最終在

BRCA

突變患者中，加用Veliparib 組的患者中位PFS 為34.7 個月，較單用化療組患者長12 個月。即使意向治療組也延長至23.5 個月，改善了患者預(yù)后。然而試驗并沒有研究Veliparib 維持治療對化療聯(lián)合Veliparib 組是否有單獨益處，在化療中加入Veliparib 而不進行維持治療的獨立價值尚不清楚。新診斷晚期卵巢癌的患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合Olaparib/安慰劑維持治療后，結(jié)果顯示Olaparib 組與安慰劑組患者中位PFS 分別為22.1 個月及16.6 個月。尤其在

BRCA

突變患者中Olaparib 組相比安慰劑組中位PFS 明顯延長（37.2 個月

vs

21.7 個月）。同樣在鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌中，患者中位PFS 在Niraparib 和貝伐珠單抗的聯(lián)合治療后也有明顯改善，與單用Niraparib 相比中位PFS 延長1倍。目前正在計劃進行的一項隨機Ⅲ期臨床試驗，比較Niraparib 聯(lián)合貝伐珠單抗與化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的療效。Niraparib 聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑Pembrolizumab 治療鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的研究中，患者總體ORR 為25%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為68%。MEDIOLA 試驗采用Olaparib 聯(lián)合Durvalumab 治療

BRCA

突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，可評估的32 例患者28 周DCR 為65.6%，ORR 為71.9%，整體顯示出良好的中位PFS（11.1 個月）和中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）（10.2 個月），但在既往化療較少的患者中未達到中位PFS 和中位DOR，間接反映患者可能從聯(lián)合治療中獲益更大。以上PARP 抑制劑與ICI 的聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出可觀的臨床數(shù)據(jù)。這種不用化療的聯(lián)合治療值得進一步探索。

3.2 PARP 抑制劑在乳腺癌中的應(yīng)用

3.2.1 單藥治療 在

BRCA

突變、人表皮生長因子受體2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Olaparib組患者中位PFS 長于標準治療組（7.0 個月

vs

4.2 個月），ORR為59.9%。而OlympiAD 研究提供的數(shù)據(jù)顯示，Olaparib 與卡培他濱/艾瑞布林/長春瑞濱治療患者的中位生存期無差異。同樣，Talazoparib 與化療相比，將

BRCA

突變晚期患者的ORR 提高至62.6%，但EMBRACA 試驗最終結(jié)果表明Talazoparib 對患者生存期并無顯著改善。3.2.2 聯(lián)合應(yīng)用 Han 等進一步比較了Veliparib聯(lián)合替莫唑胺（VT）或卡鉑/紫杉醇（VCP）與安慰劑聯(lián)合卡鉑/紫杉醇（PCP）對

BRCA

突變的晚期乳腺癌人群的安全性和有效性。VCP 和PCP 組患者的中位生存期分別為28.3 個月和25.9 個月，ORR分別為78.0%和61.3%；與PCP 相比，接受VCP 治療的患者ORR 顯著提高，PFS 和生存期均延長。在隨后進行的第3 階段試驗旨在進一步比較Veliparib/安慰劑與卡鉑+紫杉醇的療效。與第2 階段試驗不同的是，患者停止化療后可以繼續(xù)使用Veliparib/安慰劑單劑維持治療，其中Veliparib 組與安慰劑組患者相比PFS 得到了一定改善。

具有炎性反應(yīng)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者或手術(shù)后有殘留的三陰性乳腺癌患者，在接受胸部或胸壁50 Gy 放療的同時聯(lián)合Olaparib 進行Ⅰ期評估，結(jié)果顯示患者耐受性良好，可接受Olaparib 的最大劑量為每日2 次，每次200 mg，未觀察到劑量限制毒性。淋巴細胞減少為最常見的不良反應(yīng)，但由于評估時間短，晚期不良反應(yīng)待進一步隨訪評估。其他PARP 抑制劑Rucaparib 和Niraparib 在三陰性乳腺癌患者中聯(lián)合放療的Ⅰ期試驗（NCT03542175 和NCT03945721）目前正在進行中。另外還有針對新輔助化療反應(yīng)不完全的患者術(shù)前予 Veliparib 聯(lián)合放療的臨床試驗（NCT01618357），皆在探索聯(lián)合治療的安全性及初步療效結(jié)果。

Domchek 等報道了Olaparib 聯(lián)合Durvalumab治療

BRCA1

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2

突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性，30 例患者12 周的DCR 為80%，28 周的DCR 為50%，總體中位DOR 為9.2 個月；其中三陰性乳腺癌亞組患者中位PFS 為4.9 個月，中位生存期為20.5 個月；激素受體陽性亞組患者中位PFS 為9.9 個月，中位生存期為22.4 個月。

3.3 PARP 抑制劑在前列腺癌中的應(yīng)用

有研究顯示，轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者接受Olaparib 治療相比苯扎魯胺/阿比特龍有更好的療效指標出現(xiàn)，尤其是

BRCA1

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或

ATM

突變患者中位PFS 長于對照組一倍（7.4 個月

vs

3.6 個月）。在客觀有效率、疼痛進展時間等其他方面均有明顯改善。TOPARP-B 試驗進一步將人群擴大至有

DDR

基因異常的mCRPC 患者，評估Olaparib 的抗腫瘤活性。除了單藥治療外，mCRPC 患者接受Olaparib 聯(lián)合阿比特龍內(nèi)分泌治療的試驗（NCT01972217）顯示，聯(lián)合應(yīng)用與單用阿比特龍相比，患者中位PFS 有明顯延長。

3.4 PARP 抑制劑在胰腺癌中的應(yīng)用

3.4.1 單藥治療 POLO研究對Olaparib在

BRCA1

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2

突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌中的維持效果進行了評估，Olaparib 改善了患者中位PFS，使疾病進展和死亡風險降低了47%；維持治療6 個月起，Olaparib 組患者生存率和無疾病進展生存率是安慰劑組的兩倍多；患者發(fā)生第二次疾病進展或死亡的中位時間為13.2 個月，長于安慰劑組的9.2 個月。

3.4.2 聯(lián)合應(yīng)用 Veliparib 聯(lián)合5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑（FOLFOX）方案治療轉(zhuǎn)移胰腺導管腺癌（metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma，mPDAC）的Ⅰ期劑量遞增研究中確定Veliparib 使用劑量為每天2 次，每次200 mg。在Ⅱ期療效分析中表明聯(lián)合治療mPDAC 是安全的，尤其是對攜帶

HRR

-

DDR

突變的鉑類初治患者有較好的治療反應(yīng)。

Veliparib 聯(lián)合放療的第1 例報告是在局部進展期 胰 腺 癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）中進行的吉西他濱、放療和劑量遞增的Veliparib 的Ⅰ期試驗（NCT01908478）。LAPC 患者在接受吉西他濱（400 mg/m）與放療（36 Gy/15 f）的同時服用Olaparib 的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）為每天2 次，每次40 mg?！? 級不良反應(yīng)包括淋巴細胞減少（96%）和貧血（36%）。該方案患者有積極的臨床反應(yīng)，總體中位PFS 和中位生存期分別為9.8、14.6 個月。

3.5 PARP 抑制劑在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的應(yīng)用

3.5.1 單藥治療 Ji 等通過分析cBioPortal 數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的DNA 修復基因突變率在NSCLC 與小細胞肺癌患者中高達30%。隨后進行的臨床前研究發(fā)現(xiàn)PARP 抑制劑對

BRCA1

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缺失、ATM 下調(diào)的A549 細胞表現(xiàn)出高度的敏感性。該研究證實了PARP 抑制劑對HRR 缺陷肺癌的有效性，為NSCLC 中應(yīng)用PARP 抑制劑的可能性提供依據(jù)。目前，關(guān)于PARP 抑制劑在NSCLC 中的單藥應(yīng)用尚處于臨床前探索階段。

3.5.2 聯(lián)合應(yīng)用 PARP 抑制劑在NSCLC 中更多的是作為一種增敏劑與其他抗腫瘤治療的聯(lián)合效應(yīng)。一項Veliparib 聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的試驗中，盡管聯(lián)合組與單化療組患者ORR 無明顯差異，但聯(lián)合組的反應(yīng)持續(xù)時間明顯長于單化療組，其中多為鱗狀細胞癌患者。針對該組合治療晚期肺鱗狀細胞癌的第3 階段研究正在進行。

在NSCLC 中開展的PARP 抑制劑聯(lián)合放療的臨床試驗最早應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移患者。Veliparib 聯(lián)合全腦放療的Ⅰ期試驗患者中位生存期為10 個月，比預(yù)期值有明顯增加。然而后期研究顯示與單純?nèi)X放療相比，加入Veliparib 治療患者預(yù)后沒有顯著改變。荷蘭的一項對Olaparib 聯(lián)合根治性放療治療NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌及乳腺癌的Ⅰ期試驗，探索Olaparib的最大耐受量，還包括加入小劑量順鉑三聯(lián)療法在NSCLC中的安全性評估。

關(guān)于PARP 抑制劑和ICI 在NSCLC 中聯(lián)合應(yīng)用的研究，目前有幾項正在進行中，但尚未有公開的數(shù)據(jù)。其中Olaparib 相關(guān)的試驗中，有1 項在觀察與Durvalumab 聯(lián)合的維持療效。還有2 項研究其與Pembrolizumab 聯(lián)合在鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌患者中的維持療效（NCT03976323 和NCT03976362）。另外還有Rucaparib 聯(lián)合Pembrolizumab 對非鱗狀細胞癌患者維持療效的評估（NCT03559049）。

4 小結(jié)

PARP 抑制劑是一類通過阻斷腫瘤細胞DNA損傷修復通路以發(fā)揮抗腫瘤作用的靶向藥物。一方面，PARP 抑制劑在HRR 缺陷（包括

BRCA1

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2

突變）腫瘤中利用DNA 修復途徑的雙重阻斷達到合成致死作用。在存在這些改變的惡性腫瘤中表現(xiàn)出顯著的臨床療效，改變了以往治療策略。另一方面，PARP 抑制劑與其他抗腫瘤治療聯(lián)合應(yīng)用，增強損傷腫瘤DNA 的作用。如何在聯(lián)合應(yīng)用中發(fā)揮PARP 抑制劑最大化的臨床益處，同時不增加相關(guān)風險是臨床研究的重點。隨著對合理組合的探索，有望擴大PARP 抑制劑應(yīng)用人群。這一新型藥物為惡性腫瘤治療開辟了新道路，望將來可以通過與其他治療聯(lián)合給難治性腫瘤患者帶來希望。一系列臨床前及臨床研究正在有序進行中，等待進一步探索發(fā)現(xiàn)。