乳腺癌化療167例的質(zhì)子泵抑制劑使用合理性分析

汪永宏

作者單位：安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院、合肥市第一人民醫(yī)院藥學部，安徽合肥230061

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）吸收進入血液后，濃集于胃黏膜壁細胞的微管和微囊，在酸性環(huán)境中活化為亞磺酰胺代謝物與質(zhì)子泵特異性結(jié)合，使質(zhì)子泵不可逆的失活，對基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很強的抑制作用，是現(xiàn)今減少胃酸分泌最強效的藥物。適應證主要為治療急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病，包括胃食管反流病、消化性潰瘍、卓-艾綜合征、上消化道出血及相關(guān)疾病，預防和治療應激性胃黏膜病變，根除幽門螺桿菌感染等。隨著PPIs的廣泛應用，臨床過度使用等現(xiàn)象日益突顯。雖然該類藥物相對安全，但是不合理使用仍然存在諸多風險，如：感染、骨折、維生素B缺乏、低鎂血癥等，同時加重病人經(jīng)濟負擔?；煵∪擞形缸茻?、返酸等上消化道癥狀的情況下，可以治療性使用PPIs，惡心嘔吐預防失敗時可加用PPIs，或者存在應激性黏膜病變危險因素的病人可在化療過程中應用PPIs，不建議常規(guī)化療前預防性使用PPIs。本研究通過調(diào)查合肥市第一人民醫(yī)院乳腺癌化療病人應用PPIs情況，分析使用合理性并提出改進建議，以期為臨床合理使用PPIs提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從合肥市第一人民醫(yī)院HIS電子病歷系統(tǒng)中，檢索收集2018年6月至2019年5月所有乳腺癌化療病人的病歷，納入標準：乳腺癌未手術(shù)化療病人；術(shù)后化療病人；術(shù)后轉(zhuǎn)移并化療病人。排除標準：聯(lián)合進行放療的乳腺癌病人；有精神疾病的乳腺癌病人。共167例。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，對病人的年齡、性別、用藥方案、胃腸道疾病、惡心嘔吐反應、是否使用PPIs等情況進行統(tǒng)計，依據(jù)中國《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）》、

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis

、《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識（2019年版）》、《應激性潰瘍防治專家建議（2018版）》、《質(zhì)子泵抑制劑臨床應用指導原則（2020年版）》，及藥品說明書，建立乳腺癌化療病人PPIs使用的評價標準（見表1），以評價病人使用PPIs的合理性。

表1 乳腺癌化療病人質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）使用的評價標準

2 結(jié)果

2.1 病人的基本資料

167例病人均為女性，年齡（49.8±7.9）歲，范圍為31～76歲；乳腺癌未轉(zhuǎn)移化療的148例，轉(zhuǎn)移并化療19例，無暴發(fā)性惡心嘔吐病例，詳見表2。

表2 乳腺癌化療病人基本資料/例（%）

2.2 PPIs使用情況

167例乳腺癌化療病人中：（1）134例使用了PPIs，使用率為80.24%，病程記錄主要用藥目的為化療時預防性使用；（2）114例病例使用了1種PPIs，15例病例前后使用了2種PPIs，5例病例前后使用了3種PPIs，分別按使用品種統(tǒng)計為例次數(shù)；（3）55例化療前1～3 d開始使用，73例化療當天開始使用，6例化療后使用；（4）給藥途徑：126例靜脈滴注，7例口服，1例靜脈滴注3 d后改口服；（5）134例病例療程（4.11±1.56）d。具體用法用量見表3，病程記錄PPIs使用情況見表4。

表3 質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的用法用量情況

表4 乳腺癌化療167例病例病程記錄中質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）使用情況

2.3 PPIs使用不合理情況分析

167例乳腺癌化療病人，化療前或同時預防性使用PPIs及病程未記錄PPIs使用目的的，如病歷診斷無急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病以及病程記錄無消化系統(tǒng)不適等癥狀，亦未有預防惡心嘔吐方案失敗再調(diào)整方案記錄，共101例，為適應證不適宜，占60.48%；不符合說明書推薦的用法用量，均為用法用量不適宜，共109例，占65.27%；另2例（1.20%）有指征使用而未使用，為其他不適宜，其中1例病例長期使用阿司匹林同時合用地塞米松10 mg靜脈注射，應預防使用PPIs而未使用，1例有胃部疾病應治療用PPIs而未使用；33例有指征使用病例無同時聯(lián)合使用抑酸劑情況，療程亦均合理。

2.4 干預建議

有胃部疾病的病人加用PPIs，使用高度及中度催吐風險化療藥物的病人，惡心嘔吐預防失敗時可加用PPIs，或者存在應激性黏膜病變危險因素的病人可在化療過程中應用PPIs，不建議常規(guī)化療前預防性使用PPIs。預防惡心嘔吐方案概要見表5，有指征使用PPIs的35例病例具體PPIs推薦使用方案見表6。

表5 167例乳腺癌化療病例化療方案各催吐危險級別及相應預防惡心嘔吐方案概要

表6 35例乳腺癌化療有質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）使用指征病人的抗腫瘤方案及相應PPIs推薦方案

3 討論

3.1 無適應證用藥

中國《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）》、

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis

指出，在腫瘤化療過程中，PPIs選擇性用于有胃部疾病的病人，或者存在應激性黏膜病變危險因素時預防使用PPIs；另因嘔吐導致的賁門撕裂、反流性食管炎等可治療使用PPIs。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)PPIs對誘導乳腺癌細胞凋亡、提高化療藥物效果以及對三陰性乳腺癌細胞的抗轉(zhuǎn)移活性等有一定作用，但還需進一步證實。另有研究表明PPIs可能損害乳腺癌幸存者的認知功能，包括記憶和注意力?，F(xiàn)有的證據(jù)及PPIs潛在的不良反應，不建議化療前常規(guī)使用PPIs。

（1）化療藥物引起的胃黏膜損傷通常限于淺層，糜爛較多，潰瘍較少，通過內(nèi)鏡檢查評估的黏膜損傷發(fā)生率較高，但臨床癥狀與內(nèi)鏡黏膜損傷的表現(xiàn)無關(guān)，很少有嚴重的后果，在停止化療后可能會自行消退。當已經(jīng)使用最佳止吐方案，仍有胃灼熱或上消化道癥狀的情況下，可以治療性使用PPIs。（2）根據(jù)化療方案，部分病例化療前需要使用糖皮質(zhì)激素預處理預防過敏、止吐、體液潴留等。167例病例中，144例使用了地塞米松，給藥方案為地塞米松注射液5～10 mg化療前靜脈注射或地塞米松片7.5 mg每日兩次口服2～4 d。根據(jù)《應激性潰瘍防治專家建議（2018版）》，大劑量使用糖皮質(zhì)激素（相當于地塞米松＞9.375 mg/d）合用非甾體抗炎藥或者糞便隱血持續(xù)時間＞3 d，應預防使用PPIs。（3）化療病人出現(xiàn)惡心嘔吐的高危因素一般有兩個方面：病人因素和治療因素，病人因素主要有年齡、性別、飲酒史、焦慮、既往惡心嘔吐史等，治療因素在于乳腺癌化療藥物大部分為高催吐危險級別藥物?！犊鼓[瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預防和治療指南（CSCO）2019.V1.0》《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識（2019年版）》均提出，CINV的治療原則以預防為主，注重全程及個體化管理，制定合適的預防惡心嘔吐方案，惡心嘔吐預防失敗時可加用PPIs。本研究167例病例，病程記錄無惡心嘔吐預防失敗需調(diào)整方案記錄。

3.2 用法用量不適宜

PPIs僅能與激活狀態(tài)的質(zhì)子泵結(jié)合，體內(nèi)消除半衰期較短，通常在1 h以內(nèi)，當達到單次最佳給藥劑量后，進一步提高劑量對抑酸作用沒有明顯的提高，增加給藥次數(shù)可以增加PPIs捕獲活性泵的概率，效果優(yōu)于提高單次劑量。臨床應明確用藥指征，制定個體化給藥方案，注意藥物之間的相互作用及特殊人群的劑量問題，在不影響療效的前提下，盡可能選擇小劑量、短療程。有奧美拉唑?qū)Χ辔魉愒谌橄侔┐笫篌w內(nèi)藥動學影響的研究，口服奧美拉唑可顯著提高多西他賽在乳腺癌大鼠體內(nèi)的生物利用度，減緩消除速率，所以乳腺癌病人化療方案含多西他賽時，合用奧美拉唑可能會導致多西他賽藥效及毒副作用增加，可優(yōu)先選擇其他PPIs。

化療病人有胃灼熱、返酸等上消化道癥狀的情況下，可以治療性使用PPIs，PPIs的用法用量根據(jù)病人的癥狀，參照藥品說明書推薦的劑量使用，注射劑用于上消化道出血、禁食或吞咽困難的病人?；煵∪颂瞧べ|(zhì)激素相關(guān)的高危人群應激性潰瘍預防用藥，標準劑量PPIs每日1次即可，不能口服的方可考慮靜脈用藥。本研究109例用法用量不適宜，普遍單次劑量過大。

綜上情況，該院乳腺癌化療病人PPIs的使用存在諸多不合理現(xiàn)象，主要在使用指征和用法用量方面，用藥指征不明確，使用劑量過大。主要原因是臨床醫(yī)生對PPIs的藥理作用及臨床適應證掌握不確切。不合理使用增加了病人用藥風險，同時，PPIs因升高胃液PH，會影響一些藥物的溶解和吸收如卡培他濱等，影響化療效果。建議該院采取整改措施，通過多部門聯(lián)動，實施用藥干預，規(guī)范PPIs在乳腺癌化療病人中的應用。