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    高效液相色譜法測定富馬酸比索洛爾原料藥及其制劑中的有關(guān)物質(zhì)

    2021-09-01 03:13:54程智王孝艷雍子宜謝華四川省藥品檢驗研究院成都673成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院成都60500
    中南藥學(xué) 2021年7期
    關(guān)鍵詞:富馬酸比索刻度

    程智,王孝艷,雍子宜,2,謝華*(.四川省藥品檢驗研究院,成都 673;2.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,成都60500)

    富馬酸比索洛爾是目前臨床上治療心血管疾病常見的一種選擇性β1-腎上腺素受體拮抗劑[1-3],在《中國藥典》2020年版(ChP2020)、美國藥典(USP42)、歐洲藥典(EP10.0)、英國藥典(BP2020)以及日本藥典(JP17)中均有收載。富馬酸比索洛爾片在ChP2020、美國藥典(USP42)、英國藥典(BP2020)以及日本藥典(JP17)中均有收載,國內(nèi)有批準文號的3 家生產(chǎn)企業(yè)均通過了仿制藥一致性評價研究,并獲批了新的藥品標準[4-7]。富馬酸比索洛爾膠囊為我國特有劑型,只在ChP2020 中收載。

    在有關(guān)物質(zhì)檢測方面,除美國藥典(USP42)在片劑中無規(guī)定外,其他標準均為有關(guān)物質(zhì)檢測提供了方法和參考,但各標準在已知雜質(zhì)、色譜條件和雜質(zhì)限度等方面均存在著很大的差異,特別是在國內(nèi)各企業(yè)通過仿制藥一致性評價獲得新的注冊標準后,其有關(guān)物質(zhì)測定方法及限度均高于ChP2020,故存在注冊標準與藥典并行檢驗的情況。為統(tǒng)一和提高我國藥品標準,參考國內(nèi)外各標準中有關(guān)物質(zhì)的測定方法,結(jié)合國內(nèi)原料藥及其制劑中雜質(zhì)含量的實際情況,建立HPLC 法測定富馬酸比索洛爾及其制劑中的有關(guān)物質(zhì)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Waters 2695 高效液相色譜儀(美國Waters公司);島津LC-20AD 高效液相色譜儀(島津中國有限公司);CPA225D 十萬分之一電子天平、XPR6UD5 百萬分之一電子天平、SevenExcellence 多參數(shù)測量酸度計(梅特勒-托利多公司);Sartorius arium pro 純水儀(德國Sartorius 公司)。

    1.2 試藥

    富馬酸比索洛爾對照品(批號:100711-201602,純度:99.7%)、富馬酸對照品(批號:111541-201803,純度:99.9%)(中國食品藥品檢定研究院),雜質(zhì)A(批號:A-J20161128-01,純度:99.7%)、雜質(zhì)B(批號:LGC,MM0460.07,純度:100%)、雜質(zhì)E(批號:19085,純度:99.5%)、雜質(zhì)G(批號:1455-093A2,純度:99.2%)、雜質(zhì)K(批號:3015-0692A2,純度:99.3%)、雜質(zhì)L(批號:150401,純度:97.1%)、雜質(zhì)M(批號:VST019,純度:97.0%)、雜質(zhì)N-醛(批號:VST009,純度:97.0%)、雜質(zhì)酸(批號:VST020,純度:97.0%)、雜質(zhì)羥乙酯(批號:VST021,純度:97.0%)(自制)。磷酸二氫銨(分析純)、磷酸(分析純)、乙腈(色譜純)、水為純化水。

    圖1 富馬酸比索洛爾及其雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig 1 Chemical structure formula of bisoprolol fumarate and its impurity

    富馬酸比索洛爾原料藥(企業(yè)A,批號:1712241;企業(yè)B,批號:9351059、9351060、9351061;企業(yè)C,批號:20160202、180402、181201);富馬酸比索洛爾片(企業(yè)A,批號:1903115、1808281;企業(yè)B,批號:NT001201、NT001882;企業(yè)C,批號:200306、180802);富馬酸比索洛爾膠囊(企業(yè)D,批號:190101、190201、190702,規(guī)格:2.5 mg)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱Kromasil C18(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動相A 為磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫銨3.45 g,加水900 mL,磷酸調(diào)節(jié)pH 值至2.5,加水至1000 mL),流動相B 為磷酸鹽緩沖液-乙腈(20∶80,V/V),梯度洗脫,流速1.0 mL·min-1,檢測波長225 nm,柱溫30℃,進樣量20 μL。梯度洗脫程序見表1。

    表1 梯度洗脫程序Tab 1 Gradient elution program

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 對照品溶液的制備 分別稱取雜質(zhì)A、雜質(zhì)酸、雜質(zhì)L、雜質(zhì)羥乙酯、雜質(zhì)G、雜質(zhì)K、雜質(zhì)M、雜質(zhì)N-醛和富馬酸比索洛爾對照品適量,用溶劑(磷酸鹽緩沖液)溶解并定量稀釋制成每1 mL 約含比索洛爾1 μg、雜質(zhì)A 1.5 μg、雜質(zhì)羥乙酯和雜質(zhì)酸2 μg、其他雜質(zhì)2.5 μg 的混合對照品溶液,即得。

    2.2.2 供試品溶液的制備 取本品細粉適量(約相當于富馬酸比索洛爾25 mg),精密稱定,置50 mL 量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液即得。

    2.2.3 對照溶液的制備 精密量取“2.2.2”項下供試品溶液1 mL,分別置于100 mL 量瓶中,加溶劑稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.4 系統(tǒng)適用性試驗溶液 分別稱取雜質(zhì)A、雜質(zhì)酸、雜質(zhì)L、雜質(zhì)羥乙酯、雜質(zhì)G、雜質(zhì)K、雜質(zhì)M、雜質(zhì)N-醛和富馬酸比索洛爾對照品適量,用溶劑溶解并定量稀釋制成每1 mL 約含比索洛爾500 μg 和其他各已知雜質(zhì)2 μg 的溶液,即得。

    2.2.5 空白輔料溶液 取混合輔料約0.75 g,置50 mL 量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液即得。

    2.3 方法學(xué)考察

    2.3.1 系統(tǒng)適用性試驗 精密量取“2.2.4”項下的系統(tǒng)適用性溶液,按“2.1”項下色譜條件進樣分析,記錄色譜圖。結(jié)果空白輔料峰無干擾,比索洛爾峰與各雜質(zhì)峰分離度均>1.5,理論板數(shù)均>3000,見圖2。

    圖2 系統(tǒng)適用性試驗色譜圖Fig 2 Chromatogram of system suitability

    2.3.2 專屬性試驗 取富馬酸比索洛爾原料(企業(yè)B,批號:9351060)約25 mg,加混合輔料(均為片劑與膠囊的混合輔料)0.75 g 置50 mL 量瓶中,分別按以下方式處理:

    ① 加水溶解稀釋至刻度,搖勻,作為未破壞供試品溶液;② 酸破壞:加入1 mol·L-1鹽酸溶液2 mL,室溫放置1.5 h 后,加入1 mol·L-1氫氧化鈉溶液2 mL 中和,加水稀釋至刻度,搖勻,作為酸破壞供試品溶液;③ 堿破壞:加2 mol·L-1氫氧化鈉溶液2 mL,100℃水浴加熱3 h,加入2 mol·L-1鹽酸溶液2 mL 中和,加水稀釋至刻度,搖勻,作為堿破壞供試品溶液;④ 氧化破壞:加30%的過氧化氫溶液2 mL,水浴80℃加熱2 h,加水稀釋至刻度,搖勻,作為氧化破壞供試品溶液;⑤ 高溫破壞:加水適量溶解,于100℃水浴加熱4 h,加水稀釋至刻度,搖勻,作為高溫破壞供試品溶液;⑥ 光照破壞:置日光燈下照射48 h,取出,加水稀釋至刻度,搖勻作為強光破壞供試品溶液。

    精密量取上述供試品溶液各20 μL,進樣測定,對比未破壞供試品溶液色譜圖,酸破壞檢出8 個雜質(zhì),其中雜質(zhì)A 含量較高(10.18%);堿破壞檢出9 個雜質(zhì),其中雜質(zhì)A 含量較高(0.29%);氧化破壞產(chǎn)生雜質(zhì)較多;高溫破壞、光照破壞未產(chǎn)生新雜質(zhì)。結(jié)果見圖3。

    圖3 專屬性試驗色譜圖Fig 3 HPLC chromatogram of related substances in bisoprolol fumarate from specificity test

    2.3.3 線性關(guān)系考察 精密稱取雜質(zhì)A、G、K、L、M、N-醛、羥乙酯、酸及富馬酸比索洛爾對照品各約2.5 mg,分別置10 mL 量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,分別精密量取各溶液適量置同一10 mL 量瓶中,加溶劑稀釋制成每1 mL 中分別約含富馬酸比索洛爾15 μg、雜質(zhì)A 15 μg、雜質(zhì)G 25 μg、雜質(zhì)K 25 μg、雜質(zhì)L 25 μg、雜質(zhì)M 25 μg、雜質(zhì)N-醛 25 μg、雜質(zhì)羥乙酯20 μg、雜質(zhì)酸20 μg 的溶液,作為混合對照品儲備液,取適量稀釋成限度濃度的1000%、500%、200%、100%、50%、20%的線性溶液。分別精密量取20 μL,照“2.1”項下色譜條件測定,結(jié)果見表2。

    表2 已知雜質(zhì)線性范圍Tab 2 Linearity of the known impurity

    2.3.4 精密度試驗 取“2.3.3”項下100%質(zhì)量濃度線性溶液20 μL,按“2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣6 次,結(jié)果比索洛爾及各雜質(zhì)峰面積的RSD均小于1.2%(n=6),表明該方法精密度良好。

    2.3.5 檢測限與定量限考察 取“2.3.3”項下富馬酸比索洛爾及各雜質(zhì)的對照品溶液,逐級稀釋,按“2.1”項下色譜條件進樣分析。以信噪比為3∶1,計算檢測限,以信噪比為10∶1計算定量限。結(jié)果,雜質(zhì)A、G、K、L、M、N-醛、羥乙酯、酸及比索洛爾的檢測限分別為0.031、0.049、0.057、0.054、0.043、0.048、0.043、0.051、0.032 μg·mL-1,定量限分別為0.152、0.246、0.286、0.268、0.216、0.241、0.214、0.257、0.159 μg·mL-1。

    2.3.6 穩(wěn)定性試驗 取“2.3.3”項下100%質(zhì)量濃度線性溶液及“2.2.2”項下供試品溶液,分別于5℃放置0、6、12、17、24 h 后按“2.1”項下色譜條件進樣分析,結(jié)果混合對照品和供試品溶液在5℃下放置24 h 內(nèi)雜質(zhì)個數(shù)及雜質(zhì)量均無明顯變化。

    2.3.7 加樣回收試驗 精密稱取片劑細粉和膠囊劑內(nèi)容物細粉適量(本底中含0.152 μg·mg-1的雜質(zhì)A 及1.562 μg·mg-1的雜質(zhì)G),共9 份,分別置10 mL 量瓶中,分別精密量取“2.3.3”項下混合對照 品儲備液0.5、1.0、1.5 mL 各3 份,置上述量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液,按“2.1”項下色譜條件測定,計算回收率。結(jié)果雜質(zhì)A 回收率在100.74%~104.86%,RSD為1.3%;雜質(zhì)G 回收率在98.15%~106.21%,RSD為2.5%;雜質(zhì)K 回收率在100.44%~105.23%,RSD為1.6%;雜質(zhì)L 回收率在104.68%~108.82%,RSD為1.2%;雜質(zhì)M回收率在100.61%~105.63%,RSD為1.5%;雜質(zhì)N-醛回收率在98.80%~103.92%,RSD為1.5%;雜質(zhì)羥乙酯回收率在100.13%~104.44%,RSD為1.3%;雜質(zhì)酸回收率在90.45%~94.42%,RSD為1.4%。

    2.3.8 耐用性試驗 分別調(diào)整各色譜參數(shù):流速[(1.0±0.05)mL·min-1]、柱溫(35℃、40℃)、流動相pH 值(2.5±0.1),取系統(tǒng)適用性溶液注入色譜儀,記錄色譜圖,各條件下8 個已知雜質(zhì)與主峰之間的分離度均能不低于1.2,結(jié)果重現(xiàn)性較好,方法耐用性良好。

    2.3.9 樣品測定 分別取各生產(chǎn)企業(yè)的原料藥或制劑樣品適量,按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液,按“2.1”項下色譜條件進樣分析,結(jié)果見表3。

    表3 樣品中各雜質(zhì)含量檢測結(jié)果(%)Tab 3 Impurity determination in the samples(%)

    3 討論

    3.1 色譜條件的篩選與確定

    BP2020 中收載的已知雜質(zhì)最多,故本次研究大部分雜質(zhì)沿用了BP2020[8]中的雜質(zhì)命名,雜質(zhì)酸、雜質(zhì)羥乙酯和雜質(zhì)N-醛沿用的是進口注冊標準JX20150419[9]。收集目前標準中收載的共10 個已知雜質(zhì)對照品進行系統(tǒng)適用性研究,在參照目前獲批的4 個片劑最新國家藥品標準(分別沿用的ChP2020 原料有關(guān)物質(zhì)檢測系統(tǒng)和進口注冊標準JX20150419 有關(guān)物質(zhì)檢測系統(tǒng))和1 個原料最新藥品標準[10]的基礎(chǔ)上,對色譜條件進行了篩選。結(jié)果表明,進口注冊標準JX20150419 的色譜系統(tǒng)優(yōu)化后可以在一個色譜系統(tǒng)中實現(xiàn)10 個已知雜質(zhì)的良好分離,色譜圖見圖4。

    圖4 系統(tǒng)適用性試驗色譜圖Fig 4 System suitability chromatogram of bisoprolol fumarate

    3.2 已知雜質(zhì)的收載

    對比國內(nèi)外標準表明:BP2020 富馬酸比索洛爾原料中收載了15 個已知雜質(zhì),明確控制了3 個已知雜質(zhì);BP2020 片劑中收載并明確控制了6 個已知雜質(zhì);片劑進口注冊標準JX2015019 中明確控制了7 個已知雜質(zhì);片劑標準YBH06092019 及YBH07222020 中收載并明確控制了9 個已知雜質(zhì);片劑標準YBH05892018 中收載并明確控制了3 個已知雜質(zhì)。各標準收載的已知雜質(zhì)多有交叉,且基本在BP2020 中有收載。結(jié)合本品的實際處方及生產(chǎn)工藝分析,本研究初期對有關(guān)物質(zhì)中需要重點控制的8個已知雜質(zhì)進行了研究。但由于各雜質(zhì)的特性各異,研究中未找到合適的破壞條件制備同時含多個雜質(zhì)的系統(tǒng)適用性溶液,考慮到后期標準執(zhí)行中各雜質(zhì)對照品的獲取問題,在最后的擬訂標準中收載了在樣品普遍存在且最能反映樣品質(zhì)量的4 個雜質(zhì)(雜質(zhì)A、雜質(zhì)L、雜質(zhì)G、雜質(zhì)K)作為已知雜質(zhì)控制,其余各雜質(zhì)均作為“其他雜質(zhì)”一并控制。

    3.3 雜質(zhì)限度的擬訂

    參考人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)的要求[11-12],擬訂原料限度如下:除富馬酸及富馬酸之前的色譜峰不計外,如有與雜質(zhì)A、雜質(zhì)L、雜質(zhì)G、雜質(zhì)K 保留時間一致的色譜峰,按外標法以峰面積計算,分別不得過0.3%、0.1%、0.1%、0.1%,其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液中比索洛爾峰面積的0.1 倍(0.10%),雜質(zhì)總量不得過0.5%;擬訂制劑限度如下:除富馬酸及富馬酸之前的色譜峰不計外,如有與雜質(zhì)A、雜質(zhì)L、雜質(zhì)G、雜質(zhì)K 保留時間一致的色譜峰,按外標法以峰面積計算,分別不得過0.3%、0.5%、0.5%、0.5%,其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液中比索洛爾峰面積的0.2 倍(0.2%),雜質(zhì)總量不得過2.0%。

    3.4 影響因素試驗

    參照ChP2020 四部指導(dǎo)原則<9001>《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》,考察3 家企業(yè)富馬酸比索洛爾片(各1 批)的雜質(zhì)變化情況。在高溫下放置10 d 后,3 家企業(yè)的雜質(zhì)總量均明顯增大(A 企業(yè)0.19%→0.71%,B 企業(yè)1.17%→2.21%,C 企業(yè)0.30%→1.15%),但已知雜質(zhì)變化情況各異(A 企業(yè)主要是雜質(zhì)L 由0.05%→0.19%,B 企業(yè)主要是雜質(zhì)K 由0.42%→1.00%,C 企業(yè)主要是雜質(zhì)L 由0.05%→0.15%)。在高濕下放置10 d 后,A 企業(yè)和C 企業(yè)樣品的雜質(zhì)總量均無明顯變化,但B 企業(yè)的雜質(zhì)總量明顯增大(1.17%→1.95%),主要是由于雜質(zhì)L 和雜質(zhì)G 的增大引起的。在光照下放置10 d 后,A 企業(yè)和C 企業(yè)樣品的雜質(zhì)總量均無明顯變化,但B 企業(yè)的雜質(zhì)總量明顯增大(1.17%→2.03%),主要是由于雜質(zhì)L、雜質(zhì)G、雜質(zhì)M 和雜質(zhì)N-醛的增大引起的。各企業(yè)樣品在影響因素試驗中表現(xiàn)差異較大。

    綜上所述,本次研究為富馬酸比索洛爾原料、片劑及膠囊提供了一個科學(xué)、合理及全面的有關(guān)物質(zhì)分析方法,可以為該品種的系統(tǒng)質(zhì)量控制提供參考。

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