飲食干預(yù)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用研究進(jìn)展

肖 佳， 于 婧， 林高節(jié)， 馬家歡， 倪燮鄰， 邵毅恒， 熊智強(qiáng)， 王光強(qiáng)， 艾連中， 夏永軍 上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院， 上海 200093

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種慢性全身性的，以滑膜炎癥、關(guān)節(jié)腫脹積液和疼痛為特征的自身免疫性疾病，患者往往伴隨著全身性關(guān)節(jié)疼痛、軟骨損傷和功能障礙。目前臨床上常用非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs, NSAIDs)、抗風(fēng)濕藥(Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs)緩解或手術(shù)修復(fù)[1]，其中非甾體抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase, COX)的活性或前列腺素水平來抑制炎癥和疼痛，無法根治RA[2]；而抗風(fēng)濕藥甲氨蝶呤、TNF-α拮抗劑和雷公藤多苷等盡管可以在一定程度上減緩RA進(jìn)展和關(guān)節(jié)破壞，但卻具有很強(qiáng)的肝腎毒性等副作用[3]，這些不足和副作用推動(dòng)我們繼續(xù)尋找合適治療策略。

遺傳和環(huán)境刺激是RA發(fā)病的重要原因，其中環(huán)境因素導(dǎo)致的機(jī)體免疫系統(tǒng)應(yīng)答異常是最常見的誘因。許多環(huán)境因素被證明與RA發(fā)病有關(guān)，如藥物濫用、激素刺激、過度勞累、細(xì)菌感染、吸煙和不良飲食等[4]。在這些因素中，飲食因其與人們?nèi)粘Ｉ钕⑾⑾嚓P(guān)，是最值得關(guān)注的RA風(fēng)險(xiǎn)因素，很多研究已經(jīng)證實(shí)高脂、高糖以及高鹽都是導(dǎo)致RA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，地中海飲食、素食及高膳食纖維和不飽和脂肪酸飲食會(huì)對(duì)RA帶來益處。

一項(xiàng)調(diào)查指出[5]有33%～75%的RA患者認(rèn)為食物對(duì)其癥狀的嚴(yán)重程度起著重要作用，20%～50%的患者愿意嘗試通過飲食控制來減輕他們的痛苦?？梢?，盡管藥物治療是RA防治的主要手段，但常因其不良副作用及昂貴價(jià)格而被患者抵觸，相對(duì)的通過飲食調(diào)控RA可能是一種簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的輔助干預(yù)措施。本文總結(jié)了國內(nèi)外近年來關(guān)于飲食干預(yù)對(duì)RA影響的報(bào)道，以期為RA的預(yù)防和治療提供新的思路和證據(jù)。

1 RA的發(fā)病和調(diào)控機(jī)制

雖然RA的病因尚未確定，但是RA的發(fā)病機(jī)制、病理表現(xiàn)和控制手段已經(jīng)比較明確，主流的治療手段主要是從改善炎癥水平、緩解關(guān)節(jié)疼痛和抑制自身免疫過度反應(yīng)等方面入手。RA發(fā)病早期，某些誘導(dǎo)因素長期刺激免疫系統(tǒng)使人體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，此時(shí)巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6等，并呈遞抗原給T細(xì)胞，促炎因子刺激樹突狀細(xì)胞激活并誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為特異性Tfh細(xì)胞與Th17細(xì)胞增殖分化，并轉(zhuǎn)移到全身各處[6]。Tfh細(xì)胞主要作用靶細(xì)胞是B細(xì)胞，可以促使B細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生大量免疫球蛋白和類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)導(dǎo)致免疫復(fù)合物和自身抗體(Anti-citrullinated peptide antibodies, ACPAs)的形成，這些自身抗體沉積在滑膜上或通過血管滲透到關(guān)節(jié)中，進(jìn)一步加劇疾病免疫反饋回路[7]；而Th17細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生特異性細(xì)胞因子IL-17，IL-17對(duì)滑膜細(xì)胞具有刺激作用，使滑液產(chǎn)生蛋白酶，導(dǎo)致軟骨和滑膜組織的分解，這些碎片浸潤關(guān)節(jié)可以進(jìn)一步可加劇軟骨分解和骨骼畸變，使關(guān)節(jié)組織增生惡化[8, 9]，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者病情的進(jìn)展起到重要推動(dòng)。(環(huán)境因素誘導(dǎo)RA發(fā)病的機(jī)制見圖1)。

圖1 環(huán)境因素誘導(dǎo)RA發(fā)病的機(jī)制

其中，飲食在RA發(fā)病中作用尤為值得關(guān)注，一方面受損的腸屏障可能會(huì)使食物成分或微生物進(jìn)入血流，從而直接引發(fā)免疫炎癥；而另一方面，不健康的飲食結(jié)構(gòu)會(huì)帶來營養(yǎng)不良、腸道菌群失調(diào)、低度慢性炎癥、代謝紊亂和機(jī)體氧化水平升高等，影響人體免疫平衡，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

2 不同飲食結(jié)構(gòu)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響

2.1 高脂飲食

長期高脂飲食(High fat diet, HFD)會(huì)導(dǎo)致全身性低度慢性炎癥，引發(fā)內(nèi)分泌失調(diào)和代謝紊亂，降低腸道屏障完整性和菌群多樣性，影響免疫系統(tǒng)平衡，被列為導(dǎo)致RA的危險(xiǎn)因素之一，HFD患者的RA通常比普通的RA更為嚴(yán)重，并且抗TNF-α藥物對(duì)治療肥胖的RA患者無效[10]。

HFD對(duì)RA的風(fēng)險(xiǎn)是多方面的，首先HFD會(huì)促使一些炎癥因子和促炎細(xì)胞水平的增加，給人體造成炎癥環(huán)境。HFD小鼠在膠原誘導(dǎo)RA發(fā)病后的癥狀比正常小鼠更為強(qiáng)烈，血清中抗IgG水平更高，其Th17細(xì)胞數(shù)量和脾細(xì)胞的IL-17 mRNA表達(dá)水平也均升高[11]。HFD會(huì)促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，MOORE等人[12]發(fā)現(xiàn)肥胖的RA小鼠的血清中Th17細(xì)胞的數(shù)目較高，且致炎因子IL-1β、IL-17、TNF-α濃度明顯增加，這引發(fā)了與RA相關(guān)的免疫炎癥。一種可溶性蛋白(AZGP1)與癌癥等惡性病發(fā)生密切相關(guān)，有研究報(bào)道HFD會(huì)導(dǎo)致AZGP1增加，AZGP1作為惡病質(zhì)誘導(dǎo)因子可以介導(dǎo)Th17細(xì)胞活化，加劇RA的嚴(yán)重性[13]。SUZUKI等人[14]發(fā)現(xiàn)HFD小鼠的環(huán)氧合酶-2的表達(dá)高于正常飲食的小鼠，用抗IL-6抗體治療可以緩解其RA病情。2015年的一項(xiàng)包含33 456人的病例研究[15]得出血清膽固醇升高與RA發(fā)生有關(guān)，RA患者的總膽固醇(TC)和甘油三酸酯(TGs)水平比健康組更高，并且這一趨勢(shì)在女性患者中更為顯著，這可能表明高脂飲食對(duì)女性患RA風(fēng)險(xiǎn)更高。

此外，肥胖的RA小鼠具有更高的關(guān)節(jié)炎指數(shù)得分和更嚴(yán)重的病理損傷，JHUN等人[11]認(rèn)為肥胖可以通過Th17細(xì)胞分化及IL-17生成加重小鼠的關(guān)節(jié)炎，肥胖的RA小鼠的血清和滑膜上Th17細(xì)胞數(shù)目較高，IL-17的表達(dá)也很高。這些表明肥胖是一個(gè)重要的RA風(fēng)險(xiǎn)因素，而高脂飲食幾乎不可避免的會(huì)導(dǎo)致肥胖。

2.2 高糖及高鹽飲食

高糖飲食對(duì)RA的危害性同樣不容忽視，一項(xiàng)來自英國NHS(National Health Service)的研究追蹤了79 570名女性20年來的飲料消費(fèi)信息，發(fā)現(xiàn)每天攝入≥1份含糖飲料的婦女的RA陽性風(fēng)險(xiǎn)增加了63%，并且55歲后的婦女該趨勢(shì)與RA關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[16]。DE CHRISTOPHER等人[17]通過對(duì)1209名20歲～30歲年輕人的飲食調(diào)研發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常飲用高果糖甜軟飲料會(huì)引起糖基化產(chǎn)物過多積累，它們?cè)竭^腸道邊界進(jìn)入其他組織會(huì)促進(jìn)炎癥，會(huì)增加年輕人患RA 風(fēng)險(xiǎn)。

而高鈉高鹽的攝入對(duì)RA風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在高鹽飲食會(huì)誘導(dǎo)血清糖皮質(zhì)激素激酶-1(SGK-1)表達(dá)，觸動(dòng)自身免疫，激活更多巨噬細(xì)胞，增加Th17細(xì)胞分化和抑制Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)因子作用[18]。另外鈉鹽的過量攝入可能會(huì)增強(qiáng)其他環(huán)境因素的有害影響，JIANG等人[19]發(fā)現(xiàn)高鈉攝入的吸煙者患RA的風(fēng)險(xiǎn)更高，吸煙和高鈉攝入之間存在顯著加成的相互作用，更易導(dǎo)致出現(xiàn)ACPA陽性。瑞典的一項(xiàng)研究[20]將386例RA患者與1886個(gè)健康人比較，發(fā)現(xiàn)高鈉攝入量使吸煙者患RA的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍。而西班牙對(duì)18 555人的飲食進(jìn)行研究[21]，發(fā)現(xiàn)每日鈉攝入量> 4.55 g的人，容易引發(fā)高血壓、心血管疾病、糖尿病和癌癥等，這些因素混雜使其發(fā)展為RA的風(fēng)險(xiǎn)較高。

2.3 地中海飲食

地中海飲食(Mediterranean Diet, MD)可降低代謝疾病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，目前一些證據(jù)表明這種抗炎性質(zhì)的飲食對(duì)RA同樣有益。這種特殊的飲食結(jié)構(gòu)強(qiáng)調(diào)多吃新鮮蔬菜、水果和全谷類食物，減少紅肉的攝入(富含飽和脂肪酸)，增加對(duì)魚類(富含ω-3多不飽和脂肪酸)、堅(jiān)果(富含ω-6多不飽和脂肪酸)和橄欖油(富含單不飽和脂肪酸)的攝取，并搭配適當(dāng)紅酒。南歐國家的RA患病率比北歐國家要低，除環(huán)境和生活習(xí)慣因素外，很可能與地中海飲食在南歐國家廣泛流行有關(guān)[22]。INGEGNOLI等人[23]發(fā)現(xiàn)高度依從地中海飲食的RA患者具有較低的疼痛、睡眠障礙和疲勞度； SK?LDSTAM等人[24]觀察到堅(jiān)持地中海飲食12周的RA患者，其關(guān)節(jié)活動(dòng)評(píng)分、身體功能和活力得到改善。MC KELLAR等人[25]調(diào)查了貧困地區(qū)的女性RA患者堅(jiān)持地中海飲食的效果，發(fā)現(xiàn)地中海飲食對(duì)疼痛和晨僵有改善效果。另一項(xiàng)針對(duì)法國婦女的大規(guī)模RA發(fā)病情況研究中觀察到[26]，在不吸煙的人群中堅(jiān)持地中海飲食與RA風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，不經(jīng)常攝入魚類的吸煙者患RA的風(fēng)險(xiǎn)最高，這使得飲食與RA的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)得到證明。地中海飲食富含的單不飽和脂肪酸、膳食纖維，還含有抗氧化酚類化合物，有益于緩解RA發(fā)病中的疼痛、關(guān)節(jié)腫脹和觸痛，膠原誘導(dǎo)的RA小鼠攝入地中海飲食后關(guān)節(jié)水腫和軟骨破壞明顯緩解。地中海飲食中的橄欖油和紅酒中富含白藜蘆醇，可以抑制血管生成、環(huán)氧合酶-2和金屬蛋白酶MMPs的產(chǎn)生和蛋白表達(dá)，這是炎癥性慢性關(guān)節(jié)病致病的關(guān)鍵[27]。MD還有益于腸道微生物平衡，大量植物性食品的攝入可以促進(jìn)微生物菌群對(duì)膳食纖維的利用，有利于短鏈脂肪酸的產(chǎn)生[28]。

2.4 限制飲食或素食飲食

素食可以提供抗氧化成分、維生素、膳食纖維，能改善腸道菌群組成，有益于RA患者關(guān)節(jié)疼痛、炎癥和生活質(zhì)量的改善[29]。在一項(xiàng)單盲飲食干預(yù)研究中[30]，有24位中度至重度RA患者接受了低脂素食飲食4周，發(fā)現(xiàn)在此之后患者體重和RA的晨僵持續(xù)時(shí)間顯著降低，RA因子降低了10%，C反應(yīng)蛋白也下降了16%。素食帶來的疾病活動(dòng)性變化可能與糞便微生物改變有關(guān)，一項(xiàng)研究表明[31]素食的RA患者其糞便菌群中雙歧桿菌(Bifidobacterium)和乳桿菌(Lactobacillus)增加，而奇異變形桿菌(Proteusmirabilis)和產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)水平下降，這些發(fā)現(xiàn)可能表明素食飲食治療帶來的有益效果是由飲食變化導(dǎo)致微生物群系變化引起的。

除此之外，進(jìn)行科學(xué)熱量限制的飲食也可以減少RA風(fēng)險(xiǎn)，短暫禁食可以減少RA患者T細(xì)胞的數(shù)量，抑制相關(guān)信號(hào)通路激活，避免Th1和Th17細(xì)胞亞群的分化，從而促進(jìn)RA患者從過度免疫狀態(tài)向正常狀態(tài)逆轉(zhuǎn)[32]。另一項(xiàng)研究[33]報(bào)道了RA患者禁食7 d ～10 d，隨后3.5個(gè)月的無麩質(zhì)限制飲食對(duì)疾病管理的效果，他們觀察到一些RA疾病活動(dòng)性變量的顯著改善，包括關(guān)節(jié)炎指數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量、疼痛評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等，并且這些改善在1年后仍然得以保持。一項(xiàng)發(fā)表在《Cell Metab.》[34]上的文章稱短暫禁食(7 d ～10 d)可能會(huì)造成短暫的免疫應(yīng)答水平降低，表現(xiàn)為T細(xì)胞活化和炎癥因子減少，及患者疼痛程度減輕。

3 飲食干預(yù)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的調(diào)控作用

3.1 益生菌

近年來腸道菌群對(duì)RA的影響得到了很多關(guān)注，2015年北京協(xié)和醫(yī)院和華大基因聯(lián)合報(bào)道[35]，RA患者口腔和腸道中的菌群與健康人群相比出現(xiàn)了菌群失調(diào)，普雷沃氏菌、卟啉單胞菌、擬桿菌等顯著增加但菌種豐富度卻出現(xiàn)下降，使用藥物治療RA后失調(diào)得到了部分緩解。這證明菌群變化是RA發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，并且這種紊亂可能是導(dǎo)致RA易感性和嚴(yán)重程度增加的推手。正常情況下菌群自身不會(huì)穿過腸道上皮屏障，但其衍生的代謝物可進(jìn)入腸道固有層驅(qū)動(dòng)其中T細(xì)胞亞群分化并遷移到全身各處，作為腸道發(fā)出的“遠(yuǎn)程控制信號(hào)”最終誘發(fā)全身性免疫疾病[36]。腸道菌群還可以通過影響腸免疫組織(GALTs)的發(fā)育和成熟來正常免疫，WU等人[37]發(fā)現(xiàn)無菌動(dòng)物(GF)就因缺乏腸道菌群而存在發(fā)育和免疫缺陷，在日常環(huán)境下易患關(guān)節(jié)炎，而重新定殖菌群后GF小鼠關(guān)節(jié)炎得到改善。

健康個(gè)體的腸道菌群一般是相對(duì)穩(wěn)定的，然而若期大量攝入單一營養(yǎng)成分會(huì)導(dǎo)致有害菌及一些中性菌比例增加，而雙歧桿菌、乳酸菌和腸乳球菌等益生菌數(shù)目減少[38]，給RA發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造了條件(RA患者患病前后腸道微生物種群變化見表1)。針對(duì)腸道菌群紊亂導(dǎo)致的RA，有證據(jù)表明補(bǔ)充益生菌可以恢復(fù)菌群、緩解炎癥、抑制有害菌及激活免疫細(xì)胞等，以控制RA病情[39, 40]。例如給高脂小鼠灌胃植物乳桿菌有效改善了小鼠代謝組織中脂肪積累和低度炎癥，提高了其總短鏈脂肪酸的水平[41]。某些乳酸菌菌株可通過產(chǎn)生色氨酸的吲哚衍生物來激活腸固有層的CD4+T細(xì)胞分化為免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)，并產(chǎn)生大量轉(zhuǎn)化生長因子(IGF-β)，緩解了RA炎癥水平[42]。益生菌還可以調(diào)控免疫通路，如清酒乳桿菌OK67通過抑制NF-κB活化，恢復(fù)Th17和Treg細(xì)胞平衡從而改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎性癥狀[43]。益生菌中對(duì)RA的治療作用研究最廣泛的是干酪乳桿菌，一系列的動(dòng)物試驗(yàn)表明干酪乳桿菌治療后大鼠的腸道微生物群失調(diào)得到改善，活的和死的干酪乳桿菌都能減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，干酪乳桿菌預(yù)防性干預(yù)對(duì)RA的控制效果要好于治療性干預(yù)，而干酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌的混合制劑在調(diào)節(jié)RA大鼠的炎癥通路及改善抗氧化狀態(tài)效果更佳[44]。

表1 RA患者患病前后腸道微生物種群變化研究

除了補(bǔ)充活的益生菌，GOHIL等人[45]發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌細(xì)胞壁成分同樣具有抗關(guān)節(jié)炎作用，植物乳桿菌細(xì)胞壁治療的大鼠減少了CRP、ESR、RF和TNF-a等炎性因子釋放，并且還改善大鼠關(guān)節(jié)僵硬和活動(dòng)度。而同樣的JIA等人[46]發(fā)現(xiàn)熱滅活的羅伊氏乳桿菌也可以調(diào)節(jié)宿主免疫，降低了大鼠血清RF、IL-6和CXCL1水平，升高了IL-10水平，降低了關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度和發(fā)病率，極大減輕了大鼠自身免疫性關(guān)節(jié)炎帶來的影響?？傊?，利用益生菌輔助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種很有前途的策略，尤其是在疾病早期，可以有效抑制關(guān)節(jié)腫脹、骨質(zhì)破壞和改善炎癥水平。

3.2 膳食纖維與脂肪酸

膳食纖維存在于許多食品中，對(duì)人體健康和一些特定疾病具有有益作用。膳食纖維對(duì)RA等自身免疫性疾病的作用主要體現(xiàn)在，其作為一種益生元成分可以改善RA患者的腸道細(xì)菌組成并增加細(xì)菌多樣性，從而減輕其炎癥和關(guān)節(jié)痛[48]。膳食纖維攝入后可以影響人體腸道微生物群和營養(yǎng)物質(zhì)吸收，并且可以通過胃腸道特定表面受體與胃腸道上皮和免疫細(xì)胞直接相互作用，調(diào)節(jié)腸屏障和免疫功能。膳食纖維可以調(diào)節(jié)腸道健康，可以改善人體免疫功能和炎癥水平，很多情況下膳食纖維對(duì)RA的有益作用通常與其間接代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFAs)有關(guān)。SCFAs是人體必需脂肪酸，無法自身合成，必須從食物中獲取，或者由腸道菌群發(fā)酵攝入的膳食纖維產(chǎn)生。來自倫敦大學(xué)的一項(xiàng)研究報(bào)道[49]，向RA小鼠補(bǔ)充一種短鏈脂肪酸--丁酸，可以抑制RA病情發(fā)展，丁酸是膳食纖維在微生物分解后產(chǎn)生的一種短鏈脂肪酸，研究者認(rèn)為補(bǔ)充丁酸增加了某些菌群代謝衍生物5-羥基吲哚-3-乙酸(5-HIAA)的水平，可以激活芳香烴受體并改變B細(xì)胞分化方向，從而抑制RA發(fā)展。單不飽和脂肪酸(Monounsaturated fatty acid, MUFA)被認(rèn)為是地中海飲食可以保持健康和抗炎的關(guān)鍵成分[50]，MUFA可抑制人中性粒細(xì)胞的炎癥標(biāo)志物和28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)評(píng)分，飲食調(diào)研中發(fā)現(xiàn)RA患者的MUFA攝入量顯著低于健康人群。同時(shí)，多不飽和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acid, PUFAs)也被證明對(duì)改善RA有效，一些研究發(fā)現(xiàn)花生四烯酸與前列腺素的生物合成有關(guān)，而二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸被證明可減少炎癥。由于疼痛和炎癥是RA的一個(gè)重要問題，這可能意味著這些多不飽和脂肪酸可以通過調(diào)控患者疼痛狀態(tài)來改善病情。ABDULRAZAQ等人[51]發(fā)現(xiàn)攝入ω-3 PUFAs (EPA和DHA)，劑量為>3 g/d，持續(xù)12周，可降低RA患者和醫(yī)生對(duì)疼痛的評(píng)估，該研究支持了不飽和脂肪酸在緩解關(guān)節(jié)炎疼痛中具有的有益作用。

3.3 抗氧化食品

氧化應(yīng)激造成的炎癥反應(yīng)在非傳染性疾病的病因中起著重要作用，氧化損傷會(huì)產(chǎn)生過量的活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和自由基，續(xù)釋放腫瘤壞死因子和白介素等促炎介質(zhì)，刺激發(fā)炎并破壞組織結(jié)構(gòu)。這些氧化自由基如果不能被機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)完全清除，從而可能對(duì)人體的一些生物大分子組成造成損害，而導(dǎo)致癌癥、自身免疫性疾病和II型糖尿病的發(fā)展[52]。正常情況下，機(jī)體的抗氧化防御機(jī)制除了一些酶類外，還有可以通過飲食補(bǔ)充L-抗壞血酸、生育酚、谷胱甘肽(GSH)、類胡蘿卜素、類黃酮等抗氧化成分。

食用外源性抗氧化成分在抗RA的氧化炎癥中是很重要的，滑膜中的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞遷移是由一些氧化還原敏感信號(hào)通路的異常表達(dá)而誘導(dǎo)的。據(jù)報(bào)道，一種從大豆中提取的異黃酮，被證明能減輕小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，并有治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛力，這種類黃酮化合物可以抑制調(diào)節(jié)酶或轉(zhuǎn)錄因子，可以減輕組織損傷或纖維化[53]，這對(duì)控制參與炎癥反應(yīng)的介質(zhì)非常重要，被認(rèn)為是一種有效的抗氧化劑，可以用于改善RA炎癥水平。多酚類化合物同樣被認(rèn)為具有很大對(duì)抗RA的潛力，白藜蘆醇作為一種多酚類物質(zhì)已被證明能改善大鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎，在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其可抑制血管生成并改善細(xì)胞氧化損傷。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)了50例RA患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用白藜蘆醇，另50例作為對(duì)照組僅接受常規(guī)治療，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇治療組的關(guān)節(jié)炎評(píng)估指數(shù)和血清炎癥標(biāo)志物降低[54]。姜黃素是提取于香料姜黃中的一種多酚類物質(zhì)，是一種具有多種功效的強(qiáng)抗氧化劑和抗炎劑，目前姜黃素已成功應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的治療，一種抗氧化制劑將姜黃素和白藜蘆醇共包埋在脂質(zhì)核心納米粒中提高和穩(wěn)定了它們的抗氧化能力，經(jīng)過臨床評(píng)估，RA患者在輔助使用治療后，血清炎癥因子水平顯著降低[55]。

3.4 維生素D與鈣

鈣與骨骼的強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，補(bǔ)充充足的鈣可以提高人體骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，這一點(diǎn)在兒童骨骼健康中尤為重要[56]。RA 在疾病發(fā)展過程中容易并發(fā)骨質(zhì)疏松，研究發(fā)現(xiàn)鈣補(bǔ)充治療能夠降低多個(gè)測(cè)定骨骼位置的骨丟失率，增加鈣攝入量至1200 mg/d可顯著降低骨質(zhì)流失，緩解了RA帶來的骨質(zhì)疏松情況[57]。因此考慮到RA患者中普遍存在的骨質(zhì)破壞，應(yīng)當(dāng)考慮保證飲食中充足的鈣的攝入。

維生素D是一種固醇類脂溶性維生素，其經(jīng)典功能是調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)骨質(zhì)代謝，刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化，與人體骨骼健康密切相關(guān)，缺乏維生素D還可能會(huì)增加各種慢性病和自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[58]。在2017年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)預(yù)防和治療指南就建議，健康成年人應(yīng)每天攝入600 IU ～800 IU的維生素D，以避免RA或骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)[59]。維生素D還可以在多個(gè)層面和機(jī)制上影響免疫系統(tǒng)，維生素D受體在多個(gè)免疫細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)，維生素D可以直接影響T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫激活反應(yīng)，會(huì)抑制Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞增殖，減少IL-6、IL-2和IFN-γ，促進(jìn)抗炎因子IL-5和IL-10的產(chǎn)生，因此適量補(bǔ)充維生素D能夠調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)[60]?；诰S生素D在骨骼健康和免疫穩(wěn)態(tài)兩方面的作用，很容易就使人將其應(yīng)用到RA疾病的改善中來。一項(xiàng)流行病學(xué)報(bào)告指出，RA患者維生素D缺乏比健康人更為常見，76.3%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和78.6%的骨關(guān)節(jié)炎患者存在維生素D缺乏癥[61]，這證明維生素D確實(shí)是與RA活動(dòng)有聯(lián)系。RA患者中存在骨吸收增加的事實(shí)，在施用維生素D的干預(yù)后，RA預(yù)后改善顯著，主要表現(xiàn)在疼痛緩解和C反應(yīng)蛋白水平降低，并且在使用抗風(fēng)濕藥物甲氨喋呤(MTX)的同時(shí)在飲食中補(bǔ)充維生素D，可能對(duì)RA早期患者的治療效果更好[62]。補(bǔ)充維生素D可以增強(qiáng)骨密度和骨活力，一項(xiàng)針對(duì)亞洲人的研究報(bào)告建議[63]，成年人體內(nèi)維生素D的水平在36 ng/mL ～40 ng/mL范圍內(nèi)對(duì)于骨骼健康最有益，可以有效降低慢性病風(fēng)險(xiǎn)。

4 總結(jié)

RA的治療機(jī)會(huì)存在于早期階段，并且RA早期的患者更傾向于非藥物干預(yù)[64]，因此采取飲食干預(yù)和腸道菌群調(diào)控在輔助治療RA方面具有很大空間和價(jià)值。腸道黏膜是人體內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境物質(zhì)交換的重要場(chǎng)所，作為人體的第一道免疫防線能阻止外界微生物進(jìn)入以及調(diào)控人體免疫，其中腸道黏膜淋巴組織可以第一時(shí)間識(shí)別并呈遞飲食刺激和菌群失調(diào)造成的炎癥信息，從而激起全身性的免疫炎癥反應(yīng)，因此高脂、高糖與高鹽飲食導(dǎo)致的營養(yǎng)不良，慢性低度炎癥和腸道微環(huán)境破壞會(huì)激起免疫應(yīng)答，從而被認(rèn)為是觸發(fā)RA的風(fēng)險(xiǎn)因素，RA患者應(yīng)當(dāng)減少攝入這種結(jié)構(gòu)的飲食。而地中海飲食、限制性飲食或高膳食纖維飲食則對(duì)RA的炎癥水平、疼痛以及精神狀態(tài)起到了顯著的積極作用，這些健康的飲食習(xí)慣對(duì)RA的功效性可能來源于其中的不飽和脂肪酸、膳食纖維、維生素D、抗氧化劑及益生元成分帶來的抗炎作用和對(duì)患者腸道菌群恢復(fù)作用，在這些要素的干預(yù)下，RA患者的關(guān)鍵性炎癥因子和自由基水平降低了。

另外，RA患者患病前后腸道菌群就發(fā)生了顯著改變，這些在腸粘膜上附著的菌群雖然自身不會(huì)穿過腸上皮屏障，但其共生衍生的代謝物可進(jìn)入腸道固有層并作用于免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)腸固有層細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞分化并遷移到全身各處，從而誘發(fā)全身性的免疫炎癥?；诖耍恍┭芯恐С挚梢酝ㄟ^補(bǔ)充益生菌來平衡和恢復(fù)人體菌群結(jié)構(gòu)，從而改善患者自身免疫和RA炎癥水平。 飲食會(huì)影響患者自身免疫水平、炎癥狀態(tài)以及腸道菌群平衡，因此加強(qiáng)對(duì)RA患者的飲食指導(dǎo)是有必要的，未來應(yīng)當(dāng)繼續(xù)探究飲食對(duì)RA的作用和機(jī)理，為RA的飲食管理策略提供可靠的指導(dǎo)。