基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征的用藥規(guī)律分析

侯阿美，儲繼軍

1.安徽中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院（合肥 230031）；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 婦科二（合肥 230031）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，是婦女不孕的主要原因之一，患病率約為5%～10%[1]，臨床以慢性無排卵和高雄激素血癥為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛、痤瘡等。其發(fā)病機制至今尚不明晰，在女性的生殖能力以及心理健康、家庭關(guān)系等方面都產(chǎn)生了嚴重的影響[2]。近年來，西醫(yī)主要采取服用雌孕激素避孕藥及促性腺激素釋放激素類似物、改變生活方式、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)等手段治療[3]，但此治療方法并發(fā)癥較多、復發(fā)率高且患者妊娠率整體較低，不能滿足患者及其家庭的治療要求。而中醫(yī)藥對治療多囊卵巢綜合征表現(xiàn)出的月經(jīng)不調(diào)、不孕、閉經(jīng)等療效顯著，優(yōu)勢明顯，可與之結(jié)合作為新的治療方法，于臨床大有裨益。本文通過搜集現(xiàn)代文獻中使用中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征的文獻，并借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討中醫(yī)藥治療該病的用藥特點及組方規(guī)律，以期為其臨床治療提供有力的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過檢索2010年1月至2020年3月期間在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫發(fā)表的中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征的臨床文獻。分別以“多囊卵巢綜合征、PCOS、閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、崩漏、不孕、中醫(yī)、中醫(yī)藥、醫(yī)家、經(jīng)驗”等詞作為主題詞和中文關(guān)鍵詞進行精確擴展檢索。經(jīng)過篩選，最終納入文獻232 篇。搜集到夏桂成、任青玲、張良英、王佩娟、胡國華、羅頌平、談勇等治療PCOS的醫(yī)案、處方共計702例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：所選文獻均為中醫(yī)藥治療PCOS的臨床或驗案研究；診斷為PCOS 且無其他并發(fā)癥；方藥組成完備；具有確切的療效；僅采用中藥湯劑內(nèi)服治療者。排除標準：綜述、動物研究類文獻；護理、食療、西藥等手段治療PCOS的文獻；以針灸治療為主的醫(yī)案；醫(yī)案中方劑藥物組成與劑量不詳細的文獻；重復收集的醫(yī)案及重復運用的處方；療效不確切的醫(yī)案。

1.3 方劑錄入及數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

采用雙人錄入原則，將所選文獻醫(yī)案、處方中的中藥逐一輸入Excel 2010，經(jīng)過篩選、核對、規(guī)范化處理，建立中藥治療PCOS的數(shù)據(jù)庫。

參照《中藥學》[4]及2015 年版《中國藥典》[5]將數(shù)據(jù)庫中的中藥名稱、類別、性味歸經(jīng)等進行規(guī)范化處理，將一藥多名者統(tǒng)一名稱，如“制萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“廣木香”統(tǒng)一為“木香”，“全當歸”統(tǒng)一為“當歸”、“阿膠珠”統(tǒng)一為“阿膠”，“公丁香”改為“丁香”等。同時，據(jù)《中藥學》[4]將中藥四性進行規(guī)范化，如將溫、微溫都歸為溫，將大寒、寒、微寒都歸為寒等。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘分析方法

中藥數(shù)據(jù)庫建立后，利用相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘軟件對其做出如下分析：①利用Microsoft Excel 2010 對數(shù)據(jù)庫中藥物進行使用位次、性味歸經(jīng)、藥物功效分類等頻次頻率分析；②利用SPSS Statistics 22.0 對高頻藥物進行常用藥物關(guān)聯(lián)分析，挖掘出治療PCOS的常用藥物組合；③利用SPSS Statistics 22.0 軟件對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析等。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物頻次分布

對符合條件的702 首治療PCOS 的方劑中的藥物頻次進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示本研究共涉及303味中藥，累計使用總頻次達10 490次。其中，使用頻率較高（n ≥100）的中藥有38 味，累計使用頻次為7 059次，使用頻次位于前10位的分別是當歸、菟絲子、茯苓、香附、川芎、白術(shù)、熟地黃、甘草、丹參、白芍，見表1。

表1 使用頻次100次以上的單味中藥頻次分析

2.2 藥物性味、歸經(jīng)分析

性味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析顯示，治療PCOS 的處方中的中藥主要為溫性（97味，4 407次）、平性（77味，3 054次）、甘味（143 味，5 939 次）、苦味（142 味，4 778 次）為主；歸經(jīng)以歸肝（膽）經(jīng)、脾（胃）經(jīng)、腎（膀胱）經(jīng)為主，其次為心（小腸）經(jīng)、肺（大腸）經(jīng)、三焦（心包）經(jīng)，見表2。

表2 單味中藥性味、歸經(jīng)分析

2.3 藥物分類分析

根據(jù)《中藥學》[4]將本研究涉及的303 味中藥按功效分類，共計分類19 種，其中補虛藥和活血化瘀藥的使用頻次最多，分別占全部用藥頻數(shù)的37.89%和15.32%，清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥的使用頻次次之，見表3。表1 使用頻次超過200 次的14 味高頻藥物中（當歸、菟絲子、茯苓、香附、川芎、白術(shù)、熟地黃、甘草、丹參、白芍、陳皮、淫羊藿、牛膝、山藥），其中8 味（當歸、菟絲子、白術(shù)、熟地黃、甘草、白芍、淫羊藿、山藥）為補虛藥，3味（川芎、丹參、牛膝）為活血化瘀藥。

表3 藥物類別使用情況分析

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

2.4.1 藥對關(guān)聯(lián)分析依據(jù)藥物組合支持度從高到低排列，支持度20%以上的藥對共有13對，前5位分別是當歸-川芎、當歸-熟地黃、當歸-白芍、茯苓-陳皮、菟絲子-淫羊藿見表4。

表4 常用藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞20%）

2.4.2 3 味藥聯(lián)用藥組的關(guān)聯(lián)分析支持度在10%以上的共有19組，其中支持度前5名藥組為當歸、川芎、菟絲子（17.40%），菟絲子、枸杞子、當歸（19.54%），茯苓、半夏、陳皮（17.12%），茯苓、陳皮、香附（16.69%），茯苓、蒼術(shù)、陳皮（16.12%），見表5。

2.4.3 多項關(guān)聯(lián)分析將治療PCOS 的高頻藥物進行藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖分析，見圖1，并結(jié)合表4、表5 關(guān)聯(lián)分析可以看出，PCOS中藥配伍以當歸、川芎、熟地黃、菟絲子、香附、茯苓、白術(shù)、丹參、白芍配伍使用為主，與高頻藥物頻次分布表（表1）相符。

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表5 常用3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞10%）

2.5 高頻藥物聚類分析

采用SPSS Statistics 22.0對高頻藥物進行聚類分析，結(jié)合相關(guān)知識，生成樹狀聚類圖，見圖2。對樹狀圖所示中藥進行分類，共可得到10 組藥物聚類組合，見表6。

表6 PCOS處方聚類分析中藥分類

圖2 PCOS處方聚類分析樹狀圖

3 討論

PCOS是由于下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，月經(jīng)調(diào)節(jié)機制及性腺激素分泌量比例失調(diào)而引起的慢性排卵功能障礙性疾病[6]。中醫(yī)在PCOS 有豐富的治療經(jīng)驗，本研究通過現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究醫(yī)學文獻，總結(jié)中醫(yī)藥治療PCOS 的用藥規(guī)律，以便于更好指導臨床用藥。

本研究涉及的303 味中藥中，補虛藥和活血化瘀藥的使用頻次最多，其次是清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥（表3）。如使用頻次前10味（表1）的有6味補虛藥（當歸、菟絲子、白術(shù)、熟地黃、甘草、白芍），2味為活血化瘀藥（川芎、丹參），其余兩味分別是理氣藥（香附）和利水滲濕藥（茯苓）。支持度20%以上的常用藥對共13 對，其中5 組為補虛藥和補虛藥聯(lián)用，2組為補虛藥和活血化瘀藥聯(lián)用，3組為化痰藥、化濕藥與利水滲濕藥的相互配伍（表4）。支持度在10%以上的3味藥聯(lián)用的19對藥組中，有8組為2味補虛藥配伍1味活血化瘀藥，2組利水滲濕藥、化濕藥、補氣藥配伍組合；2組利水滲濕藥、化痰藥、理氣藥配伍組合。在補虛藥與活血化瘀藥配伍的藥組中，3組為補血藥與活血化瘀藥的相互配伍，2組為補陽藥與補血藥、活血化瘀藥的相互配伍，3組為活血化瘀與補血藥、補氣藥、補陰藥的配伍組合。綜上可知，中醫(yī)藥治療PCOS 以補虛藥和活血化瘀藥為主，輔以清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、化濕藥。提示現(xiàn)代醫(yī)家多認為PCOS 的病因病機是以腎虛為本，肝郁為誘因，脾虛亦為重要病因；血瘀、痰濕為標，二者既是病理產(chǎn)物，亦是重要的發(fā)病因素。結(jié)合現(xiàn)有文獻研究，目前關(guān)于PCOS 的中醫(yī)分型主要有腎虛血瘀型、腎虛痰濕、腎虛肝郁型、脾虛痰濕型、痰瘀互結(jié)型[7]。而補虛藥中涵蓋了補氣藥、補血藥、補陰藥及補陽藥，體現(xiàn)了治療婦科疾病時氣血同調(diào)、陰陽平衡的重要性。如國醫(yī)大師夏桂成教授[8]在治療PCOS 時提出了補腎調(diào)周法，以順應(yīng)月經(jīng)周期中氣血、陰陽的變化，分期論治，平衡氣血陰陽，恢復腎-天癸-沖任-胞宮軸正常功能。此外，在藥物分類分析中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家在大量運用補虛藥的同時，注重配合理氣藥的使用，使其補而不滯，促進氣血運行，以達到氣暢、水行、痰消、瘀散的治療效果。

性味、歸經(jīng)分析（表2）顯示使用藥物以溫性、平性藥物為主，味多甘、苦，歸肝（膽）經(jīng)、脾（胃）經(jīng)、腎（膀胱）經(jīng)較多。葉天士言：“奇情八脈固屬扼要，其次最重調(diào)肝，因女子以肝為先天”。女子以血為本，肝主藏血，主疏泄，調(diào)暢氣機，肝郁則氣機不暢，氣血失和，沖任失調(diào)而發(fā)疾病。研究表明，PCOS的外在特征如多毛、痤瘡、肥胖等易使患者陷入抑郁、焦慮的狀態(tài)，對女性的社會交往及生活質(zhì)量有著嚴重影響[9]。現(xiàn)有研究表明，精神、心理因素與PCOS關(guān)系密切，且可能是導致PCOS 并發(fā)癥的重要因素[10]。據(jù)調(diào)查，我國PCOS患者約67.53%受到精神、心理因素的影響[11]。研究中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家在補腎活血、健脾化痰的同時，注意配伍理氣藥及清熱藥，正與肝郁之病因相合。腎為先天之本，元氣之根，主藏精而寓元陽，主生殖而系胞胎，腎虛無論是腎陰虛亦或是腎陽虛都會導致人體氣血陰陽的失衡，腎陽無法溫煦鼓動卵子排出，腎陰無法涵養(yǎng)卵子，都會引起卵子發(fā)育遲緩及排除障礙[12]。瘀血、痰濕是PCOS的關(guān)鍵病因之一，也是其重要的發(fā)病因素[13]。女子以血為本，血以通為用，血行無滯，氣血和調(diào)，女子方可有孕。古代名醫(yī)治療婦科疾病尤重視“調(diào)血”的重要性，如《婦人大全良方》言：“婦人以血為基本”，又言“男子調(diào)其氣，女子調(diào)其血”，《竹泉生女科集要》言：“血脈不調(diào)，小則常抱血病諸證，大則竟成勞瘵，男子且然，婦女尤甚”等。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥具有降低PCOS患者血清FSH，LH和T水平、增高E2水平的作用，因此可提高排卵率及受孕可能性，對治療PCOS有顯著療效[14-15]。脾虛不運，濕聚成痰，痰濁阻滯，沖任不暢，氣血結(jié)聚，氣滯不行，其瘀更重，其病必至[16]。正如《金匱要略》言：“病痰飲者，當以溫藥和之”，溫熱藥既可使水行濕去痰消，又可促進氣血流動以散瘀血、行氣滯，研究中發(fā)現(xiàn)溫性藥物的使用頻次最高，其因亦可見。

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘是現(xiàn)代醫(yī)療研究數(shù)據(jù)挖掘中的重要課題，能從海量的醫(yī)療數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律及所蘊含的信息，主要用于尋找和挖掘數(shù)據(jù)庫中各項目集之間關(guān)聯(lián)性以及內(nèi)在關(guān)系，其本質(zhì)是從數(shù)據(jù)背后發(fā)現(xiàn)事物之間可能存在的關(guān)聯(lián)或者聯(lián)系[17]。對中醫(yī)藥治療PCOS 方劑中的核心藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，分析結(jié)果可見，支持度較高的藥物組合中當歸-川芎、當歸-熟地黃、當歸-白芍居前3 位，體現(xiàn)了治療PCOS 的補腎活血、滋陰補腎、溫腎壯陽等治則治法，亦表明當歸、川芎、熟地黃、白芍在治療PCOS 的過程中發(fā)揮著重要作用。此4 藥恰為補血名方四物湯的組成?！冻煞奖阕x》曰：“夫人之所賴以生者，血與氣耳。故一切補氣諸方，皆從四君化出，一切補血之方，又當從此四物而化也”，肯定了四物湯血病通用方的重要地位。四物湯首載于《太平惠民和劑局方》，有補血調(diào)血之功，主要用于治療沖任虛損、月經(jīng)不調(diào)、崩中漏下、血瘕塊硬、妊娠胎動不安、產(chǎn)后惡露不下等癥。結(jié)合本次研究，可知現(xiàn)代中醫(yī)藥治療PCOS尤為重視“女子以血為本”的理論基礎(chǔ)，治療時亦遵循“血以通為用”的治療大法。此外，結(jié)合3味藥聯(lián)用藥組的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)茯苓常與半夏、陳皮、蒼術(shù)、香附等構(gòu)成規(guī)則，從而發(fā)揮理氣健脾、祛濕化痰、健脾疏肝的功效。其中陳皮、半夏、茯苓為化痰名方二陳湯的主要組成，三藥配伍理氣、化痰滲濕并舉，行氣滯、痰濁，通暢血脈，使沖任氣血和調(diào)[18]。

聚類分析是一種無先前知識、無監(jiān)督的學習過程，可根據(jù)類似或相似的對象將物理或者抽象對象的集合劃分為多個組別進行分析，是數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域的一項應(yīng)用廣泛的重要工具[19]。對中醫(yī)治療PCOS方劑中的核心藥物進行聚類分析（表6），共得到10 組聚類方。其中，C1、C4、C10為活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、補血藥相配伍，主要針對血瘀、肝郁這兩種病因進行治療；C3、C5至C8主要為補虛藥、收澀藥、祛風濕強筋骨藥相配伍，主要針對腎虛的本原進行治療；C9為理氣藥、化痰藥、化濕藥及利水滲濕藥的配伍，主要是對濕勝、痰阻這兩種病因的針對性治療。此外，C2 中三藥均為清熱涼血藥，除具有清熱涼血的功效外，牡丹皮還可活血化瘀，生地黃又可養(yǎng)陰生津，赤芍既可散瘀止痛又能清肝瀉火，三藥合用，既可涼血而不留瘀，又有清肝、滋陰之效，主要用于治療具有肝郁化火證候特點的患者，尤其是青春期以及具有精神焦慮狀態(tài)的患者[20]。聚類分析結(jié)果主要體現(xiàn)了活血化瘀、理氣疏肝、補腎、除濕、化痰五種治法。

4 結(jié)論

本文運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中醫(yī)藥治療PCOS 的用藥頻次、性味歸經(jīng)及藥物種類、常用藥對及藥組等進行全面、客觀地總結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療PCOS的用藥規(guī)律為補腎活血通經(jīng)、健脾化痰祛濕、理氣養(yǎng)血調(diào)肝，與PCOS 的病因病機相符，對指導臨床用藥有一定的參考價值。