腸道益生菌治療銀屑病研究進展

張會健，母 丹，黎昌強

1.西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院（瀘州646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 皮膚科（瀘州 646000）

銀屑病是一種以慢性炎癥為特點的全身心身疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，易復(fù)發(fā)。其反復(fù)發(fā)作與個體遺傳易感性和感染等內(nèi)外因素密切相關(guān)。銀屑病全球發(fā)病率逐漸上升，已從1990年的每10萬人758例上升到2017年的每10萬人812例，嚴重損害患者的生活質(zhì)量[1]。

銀屑病通常被認為是僅僅表現(xiàn)在皮膚上的疾病。但有研究表明，腸道菌群紊亂與慢性低度炎癥的發(fā)生和（或）發(fā)展有關(guān)。同時銀屑病患者的血清存在大量失調(diào)的細胞因子和炎癥標志物[2]。因此，銀屑病的全身性炎癥可能與腸道和皮膚微生物的失調(diào)關(guān)系密切。

目前，從微生物的角度探索健康和疾病的關(guān)系逐漸成為重點和熱點。益生菌可定殖于腸道，通過調(diào)節(jié)腸道菌群以及增加黏附蛋白的表達與腸黏膜形成天然的生物屏障[3]?，F(xiàn)已證實益生菌可以抑制特應(yīng)性皮炎的炎癥反應(yīng)，有明確的治療效果[4]，對益生菌治療銀屑病起到啟示作用。在國內(nèi)，關(guān)于益生菌治療銀屑病的研究較少。本文通過研究國內(nèi)外關(guān)于益生菌治療銀屑病的相關(guān)文獻，為治療銀屑病提供新思路。

1 微生物群與銀屑病概述

銀屑病不僅與免疫、感染等因素有關(guān)，還與認知、情緒和心理障礙，如抑郁等有著緊密的聯(lián)系[5]。腸道微生物可以通過影響全身炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方式來影響皮膚疾病[6]。腸道菌群失調(diào)可能會改變?nèi)砻庖咔闆r，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡和皮膚功能受損。大量的證據(jù)表明腸道和皮膚之間存在聯(lián)系，即腸道-皮膚軸[7-8]。腸道菌群還能通過菌群代謝物、炎性因子、腸道激素等方式與大腦溝通，影響情緒、認知和行為[9]，因此腸道與大腦之間存在腸道-大腦軸。腸道-皮膚軸和腸道-大腦軸可以合并為更大的網(wǎng)絡(luò)腸-腦-皮軸[10]，是腸道菌群參與心身性皮膚疾病的作用機制，為腸道、皮膚微生物與銀屑病相關(guān)性研究提供了依據(jù)。

1.1 銀屑病皮膚微生物群

人類皮膚上有大量微生物，這些由細菌、真菌等組成的不同群落可以預(yù)防疾病，但也可能會加劇皮膚損傷，延緩傷口愈合。皮膚微生物群可能在銀屑病患者的免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[11]。對銀屑病患者的研究中，觀察到皮膚細菌相對豐度的變化。病變顯示出alpha多樣性下降，厚壁菌門相對豐度較高，放線菌相對豐度較低，葡萄球菌、丙酸桿菌和鏈球菌在皮膚損傷部位的檢出率較高[12-13]。皮膚微生物組與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用，它可能有助于遺傳易感個體銀屑病的發(fā)生[14]。

1.2 銀屑病腸道微生物

1.2.1 銀屑病腸道菌群改變

人類腸道是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。據(jù)估計腸道中有1013個細菌[15]。人類腸道菌群中最主要的菌群包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門[16]。這些菌群對維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)起重要作用。一項對美國銀屑病患者的研究[17]顯示，患者腸道菌群相對豐度普遍降低。在我國協(xié)和醫(yī)院對銀屑病患者研究中[18]，也證實銀屑病患者腸道菌群多樣性低于健康人群。這些研究表明腸道菌群與銀屑病有著顯著的相關(guān)性。

1.2.2 腸道菌群對銀屑病作用機制

銀屑病的基本發(fā)病機制是免疫系統(tǒng)的異常，免疫失衡核心機制在于白介素-23/白介素-17 (inter?leukin-23/interleukin-17，IL-23/IL-17）軸，腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-a）和特定的皮膚細胞樹突細胞和角化細胞等[19]。有研究[18]顯示，銀屑病患者腸道中參與短鏈脂肪酸代謝（short-chain fatty acids，SCFA）的糞球菌屬、布勞特氏菌屬、雙岐桿菌屬豐度較健康人降低。短鏈脂肪酸可通過G 蛋白偶聯(lián)受體43(G protein-coupled receptor，GPR43）上調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）[20]。對調(diào)控輔助性T細胞Th1/Th2、Th17/Treg等免疫平衡的功能起到重要促進作用[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的擬桿菌可以通過產(chǎn)生多糖A 激活調(diào)節(jié)性T 細胞來調(diào)節(jié)免疫。普拉梭菌屬是產(chǎn)生丁酸鹽主要來源，丁酸鹽可以穩(wěn)定參與屏障保護的缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)，誘導(dǎo)增強屏障功能的HIF 靶基因表達，并通過抑制NF-κB 通路，從而抑制炎癥反應(yīng)的，減少氧化應(yīng)激。然而，銀屑病患者腸道中的擬桿菌門的副擬桿菌屬和厚壁菌門的普拉梭菌屬顯著降低[22-25]。所以，腸道細菌的失調(diào)和相關(guān)代謝產(chǎn)物降低對銀屑病患者的慢性炎癥影響顯著。

2 益生菌治療

銀屑病目前沒有根治方法，現(xiàn)在主要依靠維A酸類制劑、卡泊三醇及物理治療等方式治療，具有一定的副作用，且極易復(fù)發(fā)。益生菌在多個領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用越來越受到人們的重視。益生菌可以通過減輕腸道炎癥反應(yīng)和強化上皮屏障來恢復(fù)腸道健康。益生菌已在炎癥性腸?。╥nflamma?tory bowel disease，IBD）、特應(yīng)性皮炎等各種疾病中發(fā)揮作用。銀屑病和炎癥性腸病在臨床上存在顯著的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗和阿達木單抗對銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病有效[26]。益生菌可能對銀屑病具有較好的治療效果。

2.1 動物實驗研究

有實驗表明，益生菌可以抑制皮膚炎癥。在誘發(fā)慢性皮膚炎癥小鼠中，經(jīng)益生菌混合物治療后，在宏觀和微觀水平上均顯著限制了其慢性皮膚炎癥。這與促炎細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-a、IL-17和IL-22的下調(diào)水平以及抗炎細胞因子IL-10和IL-4的上調(diào)水平一致[27]。在另一個實驗中[28]也發(fā)現(xiàn)唾液乳桿菌LA307和鼠李糖乳桿菌LA305也有顯著抑制銀屑病炎癥效果，可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群來保持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

在用咪喹莫特誘導(dǎo)的表皮增生和的銀屑病樣皮膚炎癥小鼠中[29]發(fā)現(xiàn)，用戊糖乳桿菌GMNL-77治療可顯著減少紅斑鱗屑病變，降低TNF-a、IL6 和IL-23/IL-17A軸等促炎細胞因子的mRNA水平和病變小鼠皮膚中的相關(guān)細胞因子（IL-23，IL-17A/F，IL-22）。并且可以降低脾臟重量，減少其產(chǎn)生IL-17和IL-22 的CD4+T 細胞的數(shù)量。有研究[30]表明，大腸桿菌也可改善咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠炎癥情況。益生菌通過調(diào)節(jié)銀屑病樣皮損小鼠的炎癥因子來起到明確的治療作用。

2.2 臨床療效研究

益生菌補充，即口服活的有益腸道細菌，在維持人類健康和預(yù)防疾病上十分重要，在皮膚的管理和預(yù)防中也具有潛在的作用[31]。在臨床上已經(jīng)有用混合益生菌治療銀屑病的案例[32]，在隨訪12周后，患者銀屑病的面積和嚴重程度至少下降75%并且發(fā)現(xiàn)6個月后復(fù)發(fā)的風險較低。臨床試驗證明益生菌治療銀屑病有效果。

3 總結(jié)與展望

銀屑病是一種常見并易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病。人體皮膚和腸道微生物菌群失調(diào)與銀屑病密切相關(guān)?？诜嫔梢詫δc道的細菌進行調(diào)節(jié)，通過下調(diào)銀屑病的促炎因子，上調(diào)抑炎因子，降低脾臟重量等方式來抑制銀屑病的炎癥反應(yīng)。益生菌治療銀屑病取得了一些成效。益生菌有希望發(fā)展為一種對銀屑病患者安全性高、副作用少的治療或預(yù)防方式。但是仍有一些問題亟待解決，如益生菌適用范圍、劑量和療程等。