聯(lián)合治療對(duì)老年高血壓伴肥胖者的降壓療效及外周血管病防治作用*

李興超 王友芳 朱曉松 趙穎馨 李巾魁 相 然 張蒙蒙 張金嶺 車(chē)峰遠(yuǎn)*

1.山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院科研科，山東 臨沂 276002；2.山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 臨沂 276002；3.山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院感染管理部，山東 臨沂 276002；4.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，山東 濟(jì)南 250062；5.蘭山區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科，山東 臨沂 276002

高血壓對(duì)體內(nèi)大動(dòng)脈的血管彈性影響甚大，患者的心臟病和卒中發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較高［1］。當(dāng)前我國(guó)老年人群中的高血壓患病率高達(dá)36%，部分地區(qū)甚至已經(jīng)超過(guò)40%，患病率始終居高不下，發(fā)病人數(shù)逐年增加［2］。肥胖作為高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者關(guān)聯(lián)緊密，對(duì)老年人健康損害十分嚴(yán)重［3］。研究證明，常規(guī)單藥治療對(duì)老年高血壓患者的降壓療效并不理想，與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療對(duì)老年高血壓患者降壓療效顯著［4-5］，但是有關(guān)聯(lián)合治療對(duì)老年肥胖合并高血壓患者相關(guān)外周血管病防治作用方面的研究鮮有報(bào)道。本研究旨在分析探討纈沙坦與瑞舒伐他汀聯(lián)合治療對(duì)老年肥胖合并原發(fā)性高血壓患者的降壓療效及外周血管病防治作用，從聯(lián)合治療角度為老年肥胖合并原發(fā)性高血壓患者針對(duì)性地預(yù)防和控制外周血管病提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年6月—2018年6月在山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院參加體檢的輕中度老年原發(fā)性高血壓伴腹型肥胖者127例，其中男68例，女59例，年齡61～73歲，平均（67.52±5.73）歲。采用《中國(guó)成年人超重與肥胖癥預(yù)防與控制指南》［6］與《中國(guó)高血壓防治指南2010》［7］中的推薦指標(biāo)，腹型肥胖是指男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm；入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥60歲；確診為2～3級(jí)原發(fā)性高血壓；肝腎功能正常；自愿參加并簽署知情同意書(shū)；不存在本研究中各項(xiàng)檢查內(nèi)容禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為繼發(fā)性高血壓；嚴(yán)重外周血管疾病或感染性疾病患者；惡性腫瘤及病情危重長(zhǎng)期臥床患者；近期有急性心血管病發(fā)病者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；存在其他臨床情況，不適于參加本研究者。經(jīng)過(guò)2周的導(dǎo)入期后，將受試者分為兩組：聯(lián)合治療組65例（A組）、纈沙坦組62例（B組）。各組研究對(duì)象的基線(xiàn)臨床資料具有可比性，本研究中所有研究對(duì)象均自愿參加，并且簽署知情同意書(shū)；研究項(xiàng)目已通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

兩組均口服纈沙坦（由海南澳美華制藥有限公司生產(chǎn)）80 mg／d，隨訪過(guò)程中若降壓效果不理想［收縮壓（SBP）＞140 mmHg或舒張壓（DBP）＞90 mm Hg］，則將纈沙坦劑量增加至160 mg／d。聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀10 mg／d（由英國(guó)阿斯利康公司生產(chǎn)）。治療周期為6個(gè)月。按照國(guó)家衛(wèi)生部制定的“心血管藥物臨床療效標(biāo)準(zhǔn)（1993年）”中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定：SBP下降30 mm-Hg，或DBP下降10～19 mmHg，或DBP下降＜10 mmHg但已降至正常范圍為有效；DBP下降≥20 mmHg，或DBP下降≥10 mmHg且降至正常范圍為顯效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。降壓總有效率＝顯效率＋有效率。分別于入選時(shí)（2018年3月）及隨訪結(jié)束（2018年9月）采集入選者血標(biāo)本并進(jìn)行體格檢查。每2個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括：體格檢查、血壓測(cè)量、血液檢測(cè)、外周血管相關(guān)指標(biāo)的測(cè)量與計(jì)算、用藥情況記錄、終點(diǎn)事件及不良事件記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)患者的體檢數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間資料比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用偏相關(guān)分析血壓和外周血管病相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，若P≤0.05，則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較

治療前，兩組間比較，年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等參數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組間比較，SBP、DBP、脈壓（pulse pressure，PP）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）較治療前明顯下降（P＜0.05），高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、動(dòng)脈硬化指數(shù)（atherosclerosis index，AI）明顯增加，且聯(lián)合治療組的變化程度大于纈沙坦組（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組受試者基線(xiàn)資料比較（±s）

表1 兩組受試者基線(xiàn)資料比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；

分組 聯(lián)合治療組（n＝65）治療前 治療后纈沙坦組（n＝62）治療前 治療后性別［男，n（%）］36（55.38） 29（44.62） 32（51.61） 30（48.39）年齡（歲） 68.75±5.13 68.76±5.16 65.34±5.25 65.34±5.25 BMI（kg／m2） 27.26±6.90 26.81±5.57 27.46±5.86 26.57±6.13 SBP（mm Hg） 156.38±11.35 124.75±9.26* 155.04±10.64 134.15±10.63*DBP（mm Hg） 87.85±8.27 78.36±7.35* 86.63±7.50 81.35±7.14 PP（mm Hg） 63.24±10.83 51.65±11.75* 60.42±11.59 54.65±11.14*TG（mmol／L） 1.71±0.44 1.22±0.38* 1.68±0.47 1.60±0.41 TC（mmol／L） 5.25±1.06 4.16±0.88* 5.22±0.98 5.07±0.81 HDL-C（mmol／L） 1.17±0.37 1.38±0.41* 1.19±0.35 1.24±0.39 LDL-C（mmol／L） 3.43±0.56 2.75±0.47* 3.40±0.55 3.36±0.43 ABI 1.02±0.14 1.11±0.17* 1.01±0.12 1.04±0.16 AI 3.56±0.53 3.42±0.57* 3.53±0.55 3.48±0.51*

2.2 治療前后血壓水平和降壓有效率比較

組間進(jìn)行方差分析比較，SBP、DBP、PP、ABI明顯下降，AI明顯上升，組間存在交互作用，F(xiàn)值分別為21.599、3.167、42.845、59.633、27.506（P＜0.05），見(jiàn)表2。聯(lián)合治療組的降壓有效率明顯高于纈沙坦組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.763，P＝0.033），見(jiàn)表3。

表2 兩組受試者治療前后血壓、外周血管相關(guān)指標(biāo)變化率（±s）（%）

表2 兩組受試者治療前后血壓、外周血管相關(guān)指標(biāo)變化率（±s）（%）

分組 （SBP前-SBP后）／SBP前（DBP前-DBP后）／SBP前（PP前-PP后）／PP前（ABI前-ABI后）／ABI前（AI前-AI后）／AI前聯(lián)合治療組（n＝65） 18.51±5.31 12.98±7.50 17.86±6.47 8.83±2.35 4.23±1.26纈沙坦組（n＝62） 13.06±6.88 8.69±12.01 10.90±5.61 3.97±1.19 1.44±0.52 F值 21.599 3.167 42.845 59.633 27.506 P值＜0.001 0.048 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 兩組治療后的降壓治療有效率比較［n（%）］

2.3 偏相關(guān)分析血壓與動(dòng)脈硬化的關(guān)系

對(duì)年齡、性別進(jìn)行控制后，以分組（治療方法）、SBP、DBP、PP、TG、TC、ABI、AI為變量進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示分組（治療方法）與SBP、DBP、TG、TC、ABI、AI存在正相關(guān)（r1＝-0.453，r2＝-0.311，r3＝-0.228，r4＝-0.259，r5＝-0.426，r6＝-0.381，P＜0.05），ABI與分組、SBP、DBP、TG、AI顯著相關(guān)（r1＝-0.000，r2＝-0.000，r3＝-0.029，r4＝-0.017，r5＝-0.000，P＜0.05），AI與分組、SBP、DBP、PP、TG、TC、ABI顯著相關(guān)（r1＝-0.000，r2＝-0.000，r3＝-0.012，r4＝-0.024，r5＝-0.000，r6＝-0.010，r7＝-0.000，P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 偏相關(guān)分析血壓和外周血管相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

2.4 不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，聯(lián)合治療組有3例患者、纈沙坦組有2例患者在服藥后出現(xiàn)輕微不適（頭暈癥狀），現(xiàn)場(chǎng)留察一段時(shí)間后癥狀逐漸減輕、消失。研究過(guò)程中，聯(lián)合治療組有3例患者、纈沙坦組4例患者因心梗／腦梗（既往復(fù)發(fā)）進(jìn)行短期入院治療，期間正常服藥。

3 討 論

目前，針對(duì)高血壓有膳食、運(yùn)動(dòng)、藥物等多種治療與控制方法，而藥物治療是最為直接有效的臨床方法。老年高血壓與肥胖因素密切相關(guān)，肥胖使發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)性增加至2～6倍［8］。高血壓患者體重顯著下降后，其血壓也隨之明顯下降。多項(xiàng)研究證明，對(duì)中度高血壓患者而言，減肥是一種極為有效的降壓治療方法，同時(shí)也是高血壓相關(guān)防治措施中最重要的非藥物治療途徑［9］。當(dāng)前高血壓診治過(guò)程中普遍采用的常規(guī)降壓治療對(duì)老年肥胖合并高血壓患者療效欠佳，原因在于治療過(guò)程中往往容易忽視其他高血壓危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用。高血壓與血脂異常是心血管事件中極其重要的危險(xiǎn)因素，兩者在多種機(jī)制上相互作用，相互影響［10］。同時(shí)，在老年人群中多種慢性非傳染性疾病同時(shí)并存較為多見(jiàn)，隨著年齡增大和治療時(shí)間延長(zhǎng)，藥物敏感性逐漸降低，單一藥物降壓治療的療效逐漸減小，繼而使整體老年高血壓患者的治療率、控制率增長(zhǎng)緩慢［11］。

根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》中高血壓標(biāo)準(zhǔn)，單一藥物降壓治療后的總體達(dá)標(biāo)率僅為47.1%，而聯(lián)合降壓治療總體達(dá)標(biāo)率為56.6%［12］。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，聯(lián)合降壓治療較單純降壓治療能夠起到良好的協(xié)同作用，同時(shí)能夠減少藥物使用劑量，減輕機(jī)體藥物負(fù)擔(dān)，并且更能有效改善高血壓狀態(tài)［13-14］。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組各項(xiàng)血壓值指標(biāo)和外周血管指標(biāo)的變化程度明顯大于纈沙坦組。與此同時(shí)，有關(guān)聯(lián)合治療對(duì)肥胖合并高血壓患者及其對(duì)外周血管病影響的相關(guān)研究尚待完善，關(guān)于腹型肥胖合并老年高血壓患者群體治療方面的相關(guān)研究多為現(xiàn)況研究［15-16］，只有部分隊(duì)列研究根據(jù)基線(xiàn)臨床資料來(lái)探索分析肥胖對(duì)高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響［17-18］，對(duì)于特異性治療腹型肥胖類(lèi)型高血壓患者的實(shí)驗(yàn)性研究尚待進(jìn)一步完善，腹型肥胖的防治方案首選依然是以生活方式干預(yù)為主的基礎(chǔ)治療，同時(shí)注重合理膳食與適量運(yùn)動(dòng)相結(jié)合［19］。

瑞舒伐他汀是一種選擇性羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，其靶向器官是可以降低膽固醇的肝臟。源于肝細(xì)胞的膽固醇是形成血清膽固醇的主要原因，而源于非肝細(xì)胞的膽固醇是正常細(xì)胞所必需的。瑞舒伐他汀對(duì)肝細(xì)胞具有良好的選擇性作用，它主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶來(lái)阻斷細(xì)胞內(nèi)的羥甲戊酸代謝途徑，從而使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成數(shù)量減少，并通過(guò)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制作用于肝細(xì)胞膜表面，使LDL受體數(shù)量增加，活性提高，繼而增加血清中的膽固醇清除率，最終表現(xiàn)為體內(nèi)的總膽固醇水平降低［20］。除此之外，瑞舒伐他汀還可以有效抑制血管炎癥，改善血管內(nèi)皮功能，改善動(dòng)脈彈性，顯著減少心血管事件的發(fā)生［21］。本研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組整體療效優(yōu)于纈沙坦組。治療后兩組間SBP、DBP、PP、TG、TC、LDL-c、AI較治療前均明顯降低（P＜0.05），HDL-c、ABI明顯上升（P＜0.05），該結(jié)果充分表明瑞舒伐他汀除明顯降脂作用外，還有降血壓，改善動(dòng)脈硬化程度的作用，這與龍一文等［22］的研究結(jié)果一致。偏相關(guān)分析結(jié)果顯示分組（治療方法）與SBP、SDP、TC、TG、ABI、AI存在相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），與黃偉勝等［23］的研究結(jié)果一致。

總體而言，纈沙坦組在治療過(guò)程中各項(xiàng)指標(biāo)仍然保持較高水平，而聯(lián)合治療組則顯示出更好療效，各項(xiàng)指標(biāo)控制均在理想范圍內(nèi)，因此在常規(guī)降壓治療的同時(shí)搭配不同藥理機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合降壓治療會(huì)達(dá)到更加理想的療效，可以降低單一用藥劑量及其藥物不良反應(yīng)，同時(shí)增加降壓效果。此外，在用藥安全性方面，聯(lián)合治療組未出現(xiàn)明顯心血管不良反應(yīng)，僅個(gè)別研究對(duì)象出現(xiàn)輕度頭昏、頭痛癥狀，說(shuō)明聯(lián)合藥物治療對(duì)于老年肥胖合并高血壓患者的安全性良好，可以有效改善患者動(dòng)脈硬化程度，患者依從性高，值得臨床推廣使用。

綜上所述，使用纈沙坦與瑞舒伐他汀對(duì)老年高血壓伴腹型肥胖者進(jìn)行聯(lián)合治療，降壓療效更好，外周血管動(dòng)脈硬化程度得到有效改善，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，有利于進(jìn)一步提高該類(lèi)人群的生命質(zhì)量。