結(jié)晶過程晶體粒度分布控制研究進展

文 婷，王海蓉*，黃 唯，歐陽金波，張春桃

(1.武漢科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，武漢 430081； 2.東華理工大學(xué)化學(xué)生物與材料科學(xué)學(xué)院，南昌 330013)

結(jié)晶作為一種晶態(tài)化學(xué)品的分離和純化技術(shù)在化學(xué)工業(yè)中占據(jù)著重要地位，尤其是在醫(yī)藥、食品、材料等行業(yè)得到了廣泛的重視和發(fā)展[1]。目前，大多數(shù)藥物仍然采用間歇式生產(chǎn)，普遍存在“批間差異”大和生產(chǎn)效率低的頑疾，美國食品藥物管理局(FDA)曾多次強調(diào)減小藥物“批間差異”的必要性，對藥物結(jié)晶過程提出了更嚴(yán)苛的要求[2]。

晶體粒度分布(Crystal Size Distribution, CSD)是一項衡量晶體產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。在制藥工業(yè)中，藥物晶體產(chǎn)品的CSD不僅會影響藥物純度、溶出速率與生物利用度等，還會影響藥物生產(chǎn)的后續(xù)處理方式和工藝成本，因此結(jié)晶過程的CSD控制至關(guān)重要[1,3]。在工業(yè)結(jié)晶器中，通過初級成核和二次成核來生產(chǎn)CSD均勻的晶體產(chǎn)品是一項頗具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。目前，粒子產(chǎn)品工業(yè)主要依賴于后處理技術(shù)(干/濕磨)來實現(xiàn)CSD的調(diào)控，但這些后處理技術(shù)使工藝流程變得繁瑣，生產(chǎn)成本增大[4-5]。近幾年，隨著連續(xù)結(jié)晶、原位測試技術(shù)、過程分析技術(shù)(Process Analytical Technologies，PAT)等的興起，為設(shè)計和控制結(jié)晶過程CSD提供了新思路和新方法。

本論文基于國內(nèi)外對結(jié)晶過程CSD控制的研究現(xiàn)狀，主要圍繞結(jié)晶過程強化和過程控制策略在CSD控制方面的研究展開綜述，重點介紹了外加能量場以及耦合輔助技術(shù)在CSD控制方面的應(yīng)用，以及目前常用的3種CSD控制策略及其優(yōu)缺點、發(fā)展趨勢。最后，對FDA新倡導(dǎo)的晶體藥物質(zhì)量保證體系QbC(Quality-by-Control)模式做了簡單介紹，以期為CSD調(diào)控(可控定制)的深入研究及應(yīng)用提供理論支持。

1 結(jié)晶過程強化

溶液結(jié)晶過程包括成核和晶體生長2個階段，在成核初期，溶質(zhì)分子通過有序堆積形成穩(wěn)定晶核，隨后溶質(zhì)分子繼續(xù)從過飽和溶液中擴散到穩(wěn)定晶核表面，并被嵌入到晶格中，晶核開始生長為宏觀晶體[6]?？刂平Y(jié)晶過程的驅(qū)動力——過飽和度，強化結(jié)晶器內(nèi)微觀混合過程與熱-質(zhì)傳遞，使結(jié)晶器內(nèi)過飽和度分布更加均勻與可控調(diào)節(jié)，已成為工業(yè)結(jié)晶領(lǐng)域的重點和難點，因此具有更高混合強度和混合效率的設(shè)備不斷被發(fā)展并應(yīng)用于結(jié)晶過程中。

1.1 傳遞強化結(jié)晶器

撞擊流反應(yīng)器能夠有效地提高反應(yīng)器內(nèi)混合狀態(tài)和傳遞過程，T型和Y型混合器是2種典型的撞擊流反應(yīng)器[7]。Jiang等[8]研究了Y型混合器中射流速度對CSD的影響，結(jié)果顯示高射流速度下，CSD為單峰，低射流速度下，CSD容易出現(xiàn)雙峰，但射流速度越小，晶體的長徑比和平均粒度越大。Wu等[9]使用多孔撞擊流反應(yīng)器對NaCl乙醇溶析結(jié)晶過程進行了研究，通過調(diào)控溶析劑與溶劑質(zhì)量比、進料濃度以及雷諾數(shù)等參數(shù)制得粒度分布集中的NaCl晶體。

振蕩流擋板結(jié)晶器(OBC)沿套管中心軸向設(shè)置圓形擋板，如圖1所示[10]，結(jié)合周期性振蕩流動，可顯著改善連續(xù)套管式結(jié)晶器管壁附近的流體流動與微觀混合狀態(tài)，強化熱-質(zhì)傳遞，減少成核誘導(dǎo)期和停留時間，使介穩(wěn)區(qū)寬度和CSD變窄[11]，NiTech公司已將OBC商業(yè)化。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)在相同過飽度下，對乙酰氨基酚在OBC中的成核誘導(dǎo)期比普通攪拌釜式結(jié)晶器更短，雖然晶體平均粒度小，但CSD更均一。Oliva等[10]提出了一種基于乳化溶劑擴散(ESD)的球形結(jié)晶方法，結(jié)果顯示OBC內(nèi)液滴尺寸對溶菌酶CSD影響較大，將工藝參數(shù)從300 mL放大到1 250 mL時可以得到相似的結(jié)果，并且將軸向速度增大后，在更大規(guī)模生產(chǎn)時得到的溶菌酶CSD更窄。

圖1 振蕩流擋板式結(jié)晶器[10]Fig.1 Oscillatory baffled crystallizer[10]

同軸圓筒間Couette-Taylor流是層流過渡到湍流的典范，其產(chǎn)生的泰勒渦流在傳質(zhì)和傳熱方面有很大優(yōu)勢。Couette-Taylor結(jié)晶器由旋轉(zhuǎn)的內(nèi)筒和靜止的外筒組成，懸浮液處于殼層，如圖2所示，經(jīng)內(nèi)筒旋轉(zhuǎn)后可產(chǎn)生泰勒渦流。在非等溫Couette-Taylor結(jié)晶器中，內(nèi)筒溫度較高而外筒溫度較低，泰勒渦流會自發(fā)驅(qū)動加熱-冷卻循環(huán)產(chǎn)生，使得加熱邊界層發(fā)生細(xì)晶溶解現(xiàn)象，冷卻邊界層發(fā)生晶體生長，此類循環(huán)使得懸浮液中的晶體尺寸變大且均勻[13-14]。Nguyen等[15]設(shè)計了賴氨酸Couette-Taylor連續(xù)結(jié)晶器，得到的賴氨酸CSD較窄，變異系數(shù)為攪拌釜式結(jié)晶器的一半。較之僅適用于間歇操作，且操作周期長的溫度循環(huán)法，Couette-Taylor結(jié)晶器具有很明顯的優(yōu)勢。

圖2 Couette-Taylor結(jié)晶器[13]Fig.2 Couette-Taylor crystallizer[13]

微液滴具有傳熱和傳質(zhì)速率快的特點，液滴結(jié)晶時，每1個液滴都可作為1個獨立的微型結(jié)晶單元，在晶體成核和生長速率調(diào)控方面精準(zhǔn)度較高，為高通量篩選不同結(jié)晶條件提供了平臺[16-17]。Jiang等[18]利用高精度3D打印技術(shù)制備出微結(jié)晶器，構(gòu)建出具有凹凸結(jié)構(gòu)的異質(zhì)微相界面，誘導(dǎo)微液滴內(nèi)蒸發(fā)結(jié)晶成核，同時通過內(nèi)部微尺度環(huán)流輸送，實現(xiàn)對晶核分布和晶體形貌的精準(zhǔn)調(diào)控，但微流體結(jié)晶器在工業(yè)放大方面存在一定限制。

Lakerveld等[19]開發(fā)的氣升式結(jié)晶器，利用氣流對懸浮液進行充分混合，操作簡單、靈活，在中高過飽和度下可有效減少二次成核現(xiàn)象。Thomas等[20]使用3D打印技術(shù)制備了氣升式結(jié)晶器，對溶菌酶的結(jié)晶過程進行研究，較之普通攪拌釜式結(jié)晶器，氣升式結(jié)晶器內(nèi)二次成核明顯減少，晶體團聚較少且平均粒度更大。盡管在減少二次成核方面具有優(yōu)勢，但不同性質(zhì)的晶體顆粒在氣升式結(jié)晶器中的結(jié)晶過程仍有待深入研究。

1.2 外加能量場

外加能量場在一定程度上也能調(diào)控結(jié)晶過程的CSD，比如超聲波的超聲空化效應(yīng)能夠減小介穩(wěn)區(qū)寬度，在低過飽和度下有效地誘發(fā)成核，通過控制超聲的功率、頻率、時間等就能得到較理想的CSD[21]。Ramisetty等[22]將晶體的成核和生長分別控制在兩個結(jié)晶器中進行，先使用超聲波誘導(dǎo)成核，得到粒度較小且均勻的晶種，生長后晶體的粒度與晶種之間存在線性關(guān)系，為超聲波控制CSD并進行工業(yè)放大提供了依據(jù)。但Bhangu等[21]卻發(fā)現(xiàn)增大超聲頻率或功率時，部分撲熱息痛在結(jié)晶過程中從I晶型轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚓?，因此超聲誘導(dǎo)成核還需關(guān)注晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象。

初廣文等[23]利用旋轉(zhuǎn)填充床(Rotating Packed Bed，RPB)的離心力場模擬出超重力環(huán)境，達(dá)到強化傳質(zhì)和微觀混合狀態(tài)的目的；Wu等[24]發(fā)現(xiàn)超重力場下索拉非尼的成核速率比在普通攪拌釜式結(jié)晶器提高了2～3個數(shù)量級，微混合性能的提高強化了反應(yīng)結(jié)晶過程的熱-質(zhì)傳遞，有利于制備小粒徑、窄CSD的納米晶體。目前超重力結(jié)晶過程廣泛采用的是外循環(huán)RPB，但其不適用于生長速率慢的結(jié)晶體系，且制備的納米粒子結(jié)晶度較差。Wu等[25]提出了一種在外循環(huán)RPB中控制成核，在內(nèi)循環(huán)RPB中進行晶體生長的方法，成功制備出平均尺寸為6 nm且CSD均勻的Y型-氧化鈦酞菁晶體，為大規(guī)模生產(chǎn)粒度均勻的納米晶體提供了新思路。陳建峰院士等[26]使用超重力反應(yīng)結(jié)晶法，成功實現(xiàn)了萬噸級納米碳酸鈣的工業(yè)化生產(chǎn)。

磁場可以影響結(jié)晶過程的成核與生長速率。羅志強等[27]以碳酸鈣結(jié)晶體系為研究對象，發(fā)現(xiàn)在旋轉(zhuǎn)磁場作用下，碳酸鈣的結(jié)晶誘導(dǎo)時間縮短，成核速率加快，晶體粒度變小。Tai等[28]發(fā)現(xiàn)在磁場作用下，流化床中的方解石型CaCO3晶體生長速率降低，粒徑變小，但在高過飽和度下磁場對晶體生長的抑制作用減弱。

細(xì)晶消除也是工業(yè)結(jié)晶過程中CSD控制的有效方法，Kacker等[29]利用微波加熱響應(yīng)快的特點，在傳統(tǒng)冷卻結(jié)晶過程中耦合微波輔助加熱技術(shù)后，可迅速提高結(jié)晶母液溫度將過量細(xì)晶溶解，再結(jié)合直接成核控制策略將結(jié)晶器內(nèi)的晶粒數(shù)目控制在某一范圍內(nèi)，使晶體在合適的過飽和度下生長，從而實現(xiàn)CSD的精準(zhǔn)調(diào)控。

1.3 耦合輔助技術(shù)

傳統(tǒng)的溶析結(jié)晶主要通過泵或微通道混合法將溶析劑加入到溶液中，但宏觀混合界面的高過飽和度梯度會導(dǎo)致爆發(fā)成核現(xiàn)象，使CSD變寬且主粒度較小，制約了一系列高端藥物晶體的制備。Tuo等[30]利用有機中空纖維膜作為溶析劑輔助加入界面，通過滲透壓差調(diào)控溶析劑的單向跨膜傳質(zhì)過程，有效避免了赤蘚糖醇溶析結(jié)晶爆發(fā)成核現(xiàn)象，并且晶體產(chǎn)品形貌完整，CSD均一；且膜外層形成的納米級別的溶析劑液膜層將成核位置與膜界面分隔開，有效避免了膜污染。Li等[31]利用聚醚砜(PES)中空纖維膜組件建立了如圖3所示的多級膜溶析結(jié)晶裝置，通過調(diào)節(jié)各級中空纖維膜內(nèi)外的流體流速來調(diào)控溶析劑的滲透速率，使液膜層內(nèi)的過飽和度較小，高效解決了傳統(tǒng)溶析結(jié)晶過程中的爆發(fā)成核難題；每一級膜結(jié)晶和最終產(chǎn)品的長徑比分布為1.4～1.6，粒徑分布集中，在制備CSD均一的醫(yī)藥晶體產(chǎn)品方面有很大潛力。

圖3 多級膜輔助溶析結(jié)晶裝置示意圖[31]Fig.3 Experimental setup of multistage membrane assisted antisolvent crystallization system[31]

混合懸浮混合出料結(jié)晶器(MSMPR)是目前最常用的連續(xù)結(jié)晶器之一，單級MSMPR常用于研究連續(xù)結(jié)晶過程中的成核和CSD調(diào)控。MSMPR與一些輔助設(shè)備耦合后性能會更佳，Yang等[32]在單級MSMPR上耦合了濕磨機(wet mill)，結(jié)果表明濕磨機無論是在MSMPR上游還是下游，均對晶體粒度和CSD都有很好的控制作用。與單級MSMPR相比，多級MSMPR得到的晶體產(chǎn)品平均粒度更大且CSD更窄[33]。

Liu等[34]將撞擊射流混合器、普通釜式反應(yīng)器和管式反應(yīng)器相結(jié)合設(shè)計出一種連續(xù)式反應(yīng)結(jié)晶裝置，使頭孢呋辛鈉反應(yīng)結(jié)晶過程中成核與生長階段分開，射流混合器作為混合、反應(yīng)和成核區(qū)，攪拌釜式結(jié)晶器作為晶核分散區(qū)，管式反應(yīng)器作為晶核生長區(qū)。相比于普通釜式結(jié)晶器，采用此裝置獲得的頭孢呋辛鈉晶體CSD更集中，性質(zhì)更穩(wěn)定。Beck等[35]將T型射流混合器與超聲裝置結(jié)合后，可增強結(jié)晶器內(nèi)微觀混合過程，提高傳遞速率，減弱混合過程對結(jié)晶產(chǎn)生的影響。Jiang等[18]和Lakerveld等[19]利用3D打印技術(shù)制備出的微型結(jié)晶器在調(diào)控CSD方面效果也很顯著。

新型耦合結(jié)晶設(shè)備和工藝的開發(fā)為控制CSD提供了新方向，雖然這些設(shè)備在過程強化方面有很大潛能，但不同規(guī)模結(jié)晶器放大后會導(dǎo)致晶體在成核、生長、破碎和聚結(jié)等方面的差異，從而影響最終晶體產(chǎn)品的CSD。傳統(tǒng)結(jié)晶過程耦合多種輔助技術(shù)后雖更易于控制CSD，但卻增大了系統(tǒng)復(fù)雜性，工程放大難度更大。因此，在非傳統(tǒng)型結(jié)晶器中實現(xiàn)精準(zhǔn)的結(jié)晶過程控制和穩(wěn)定的產(chǎn)品CSD需要綜合應(yīng)用多種技術(shù)手段，仍然具有挑戰(zhàn)性。

2 結(jié)晶過程CSD控制策略

調(diào)控降溫速率和溶析劑添加速率是工業(yè)結(jié)晶過程CSD控制的常用策略，但這些并不能滿足復(fù)雜結(jié)晶系統(tǒng)的在線/原位控制需求。ATR-FTIR(衰減全反射傅里葉變換紅外光譜)和ATR-UV/Vis(衰減全反射紫外/可見光譜)可以實時監(jiān)測結(jié)晶器內(nèi)過飽和度(濃度)的變化；FBRM-PVM(聚焦光束反射測量-粒子圖像測量儀)能夠在線監(jiān)測結(jié)晶過程晶體粒子的弦長分布、數(shù)量、晶形等；在線拉曼技術(shù)能識別多晶型，對轉(zhuǎn)晶和固體混合物中不同晶型的晶體比例進行定性和定量分析[36]。在線原位分析技術(shù)和先進控制策略的發(fā)展，為結(jié)晶過程CSD控制提供了更加全面、精確的實時數(shù)據(jù)，進而為精準(zhǔn)調(diào)控結(jié)晶過程提供了新途徑。

目前，結(jié)晶過程CSD控制一般分為模型控制策略(Model-Based Control)、無模型控制策略(Model-Free Control)以及混合控制策略(Hybrid Control)。

2.1 模型控制策略(Model-Based Control)

2.1.1 程序式冷卻

2.1.2 粒數(shù)衡算模型(Population Balance Modeling，PBM)

非線性PBM是研究結(jié)晶系統(tǒng)的經(jīng)典模型，最早由Hulbert和Katz于1964年提出，Ramkrishna對其進行了深入的數(shù)學(xué)分析，Randolph和Larson于1971年將PBM首次引入結(jié)晶過程建模[37]。Nagy等[38]采用一維變量(比如，晶體顆粒球形當(dāng)量直徑)對PBM進行了簡化：

(1)

(2)

式(1)和式(2)中：L為單個晶體粒度，t是時間；n(L,t)為結(jié)晶器內(nèi)粒數(shù)密度；RN(t)為總成核速率(包括初級成核和二次成核)；G(t)=dL/dt為晶體生長速率。

在過去的幾十年里，基于PBM控制結(jié)晶過程CSD的文獻越來越多，PBM解析解的精度也逐步提高[39-41]。但在模擬復(fù)雜結(jié)晶過程(存在多變量、易聚結(jié)或破碎等)，以及一些特定的優(yōu)先結(jié)晶系統(tǒng)時，得到精確的PBM解析解將會非常困難；雖然許多種求解方法相繼提出，比如矩量變換法、有限體積法、離散元法等，但仍需要進一步優(yōu)化改進。

2.1.3 基于模型的控制策略

基于模型的CSD控制策略是先開發(fā)出一個高精度的過程模型，再將其與優(yōu)化算法相結(jié)合，根據(jù)優(yōu)化目標(biāo)(CSD)、優(yōu)化變量、約束條件以及實時測量的數(shù)據(jù)，經(jīng)復(fù)雜計算后得到一個最適宜操作軌跡。圖4為無模型控制策略和基于模型的控制策略流程[42]?；谀Ｐ偷腃SD控制策略的主要組成部分如下[43]：1)基于PBM、質(zhì)量和能量衡算方程以及結(jié)晶動力學(xué)模型，建立一個在實時或離線狀態(tài)下均能完整描述結(jié)晶器內(nèi)CSD的高精度過程模型，耦合的過程模型是復(fù)雜的非線性方程組，通常需要使用簡化或線性化的模型來實現(xiàn)控制軌跡的實時優(yōu)化；2)評價實際結(jié)晶過程偏離過程模型程度的狀態(tài)觀測器，這對保證過程模型的一致性以實現(xiàn)魯棒性控制(Robust Control)至關(guān)重要。盡管結(jié)晶過程中濃度、CSD、溫度等數(shù)據(jù)已能實現(xiàn)全狀態(tài)實時反饋，但狀態(tài)觀測器的使用仍然是處理模型不匹配的重要方法，并能對過程干擾、初始條件的不確定性進行校正。諸如與矩陣模型相結(jié)合的Luenberger觀測器、卡爾曼濾波器等不同類型的觀測器已應(yīng)用于結(jié)晶過程CSD控制；3)優(yōu)化結(jié)晶過程的動態(tài)優(yōu)化器，常用于確定結(jié)晶過程最適宜操作時間表。

模型預(yù)測控制(Model Predictive Control，MPC)也是一種基于模型的控制方法，MPC成功的關(guān)鍵是有精確的過程模型。Kittisupakorn等[44]基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了對苯二甲酸間歇結(jié)晶過程模型，并對基于2種設(shè)計策略的控制器性能和魯棒性進行了評估，仿真結(jié)果證明了基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的MPC策略在控制對苯二甲酸間歇結(jié)晶過程CSD方面具有顯著成效。

圖4 結(jié)晶過程中無模型控制和基于模型的控制策略圖[42]Fig.4 Schematic representation of model-free and model-based approaches for crystallization systems[42]

Trifkovic等[47]提出了一種基于PAT實測數(shù)據(jù)評估撲熱息痛溶析結(jié)晶成核速率和晶體生長速率的新方法，將結(jié)晶動力學(xué)模型與PBM、質(zhì)量衡算方程相結(jié)合，分別采用單一和多目標(biāo)優(yōu)化算法得到了反溶劑的最適宜添加速率，通過控制撲熱息痛晶體的成核速率實現(xiàn)CSD調(diào)控。

基于模型控制策略的主要優(yōu)點是可以提供理論上的結(jié)晶過程最適宜操作時間表；其次，在與CFD耦合后，將有可能控制非理想性混合對結(jié)晶系統(tǒng)造成的影響[48]。目前，基于模型控制策略的主要貢獻是將不確定性分析和魯棒性優(yōu)化公式進行綜合處理后，能夠部分解釋實際結(jié)晶過程中不確定性因素和干擾對結(jié)晶過程最優(yōu)操作軌跡的影響[49]。

同時，基于模型的控制策略也存在一些問題，例如，過分強調(diào)溫度作用，忽略了晶種對CSD的影響[50]；通常以晶體平均粒度和變異系數(shù)作為主要控制目標(biāo)，仍會產(chǎn)生一些細(xì)晶；不對結(jié)晶區(qū)域進行限制時，結(jié)晶過程有可能超出介穩(wěn)區(qū)，出現(xiàn)爆發(fā)成核現(xiàn)象[43]。

基于模型的CSD控制策略要進一步發(fā)展和實際應(yīng)用，還需對以下幾個方面深入研究。在模型方面，開發(fā)能夠在二維或三維尺度精確描述晶體形貌的多維PBM以及求解方法；對由晶體間相互作用引起的聚結(jié)、破碎進行建模研究，這對CSD控制至關(guān)重要。在控制和優(yōu)化策略方面，開發(fā)有效的基于模型的估算方法，能夠利用來自不同時間尺度下各個傳感器的信息，并提供模型預(yù)測所需的參數(shù)和初始條件；開發(fā)新的控制方法，能夠同時設(shè)計晶體形貌、晶型以及CSD等；與原位PAT工具相結(jié)合，為建模和控制提供豐富的數(shù)據(jù)，更加精準(zhǔn)地監(jiān)控整個結(jié)晶過程。

2.2 無模型控制策略(Model-Free Control)

無模型控制策略是在PAT工具監(jiān)測下，按照預(yù)設(shè)好的參數(shù)對整個結(jié)晶過程進行反饋調(diào)節(jié)，以控制最終晶體產(chǎn)品的質(zhì)量和CSD[38]。常用的控制變量為溫度、粒子數(shù)、過飽和度等，將預(yù)設(shè)參數(shù)與實時控制變量進行對比，由傳感器反饋給PAT控制系統(tǒng)，通過操縱相關(guān)參數(shù)，達(dá)到優(yōu)化整個結(jié)晶過程的目的[36]。盡管PAT常作為藥物結(jié)晶的術(shù)語，但事實上對所有的結(jié)晶體系均適用[51]。

無模型控制策略包括簡單線性冷卻(Simple Linear Cooling)、過飽和度反饋控制(Supersaturation Control，SSC)、直接成核控制(Direct Nucleation Control，DNC)以及SSC-DNC組合控制(Combined SSC-DNC approaches)[38]。

2.2.1 簡單線性冷卻

自然冷卻時，早期冷卻速率較快，易出現(xiàn)爆發(fā)成核現(xiàn)象，而后期降溫速率較慢，導(dǎo)致在介穩(wěn)區(qū)以外的過飽和度很難控制，使得晶體的粒度較小，CSD較寬。使用簡單線性冷卻法時，雖能保持整個過程冷卻速率恒定，但并不能使介穩(wěn)區(qū)內(nèi)過飽和度保持在穩(wěn)定的狀態(tài)，易導(dǎo)致CSD不均勻。這2種冷卻方法雖然操作簡單，但都不易于實現(xiàn)晶體產(chǎn)品CSD的精準(zhǔn)控制。

2.2.2 過飽和度控制(SSC)

ATR-FTIR、ATR-UV/Vis以及化學(xué)計量學(xué)的發(fā)展，促使精確的原位濃度測量技術(shù)得到應(yīng)用，溶液濃度以及介穩(wěn)區(qū)的快速、精準(zhǔn)測量，使得SSC策略在結(jié)晶過程控制中得以實現(xiàn)。

工業(yè)結(jié)晶過程一般被設(shè)計在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進行，SSC策略可以直接在結(jié)晶相圖中指定操作軌跡，避免結(jié)晶過程超出介穩(wěn)區(qū)而出現(xiàn)爆發(fā)成核[52]。典型的SSC策略是先根據(jù)在線紅外等測得的吸光度，使用校正模型轉(zhuǎn)換得到濃度C，結(jié)合溶解度C*，設(shè)定好過飽和度ΔC，控制系統(tǒng)將根據(jù)實時狀況自動調(diào)整溶劑/反溶劑加入的速率(溶析結(jié)晶)或溫度升降(冷卻結(jié)晶)，確保結(jié)晶過程按照預(yù)設(shè)的過飽和度軌跡進行。

Simone等[53]使用ATR-UV/Vis對維生素B12的結(jié)晶過程進行了不同控制策略下的對比實驗，結(jié)果表明SSC策略對控制維生素B12的CSD非常有效，且SSC策略產(chǎn)生的溫度分布可近似為2個不同降溫速率的線性冷卻結(jié)晶過程所產(chǎn)生的，這為使用FDA提倡的QbC方法設(shè)計結(jié)晶過程和大規(guī)模生產(chǎn)提供了可靠依據(jù)。Yang等[5]使用SSC策略對具有針狀形貌且生長動力學(xué)緩慢的藥物結(jié)晶過程進行了研究，與加晶種線性冷卻方法相比，SSC策略能夠顯著增大晶體顆粒的粒度。

SSC策略最大的優(yōu)點是控制過程比較直觀，可以在結(jié)晶相圖中指定操作軌跡，從而在指定的時域內(nèi)自動確定出最優(yōu)操作曲線(例如反溶劑添加速率曲線)，易直接放大到工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模；此外，在多晶型結(jié)晶過程中，SSC策略可以通過設(shè)計復(fù)雜的操作軌跡來選擇性地控制特定晶型[54]。但SSC策略并不能直接控制晶體的性質(zhì)，所以不同批次的產(chǎn)品即使是在同一過飽和度下生產(chǎn)的，也會出現(xiàn)差異；當(dāng)系統(tǒng)受擾動的影響程度比較大時，比如晶體易聚結(jié)、破碎等，SSC策略的魯棒性將會降低很多[51,55]。

2.2.3 直接成核控制(DNC)

DNC是通過FBRM-PVM或其他PAT實時、原位得到晶體顆粒數(shù)，并將其作為控制目標(biāo)的無模型反饋控制策略。DNC策略的主要思想是自動改變冷卻和加熱循環(huán)，交替產(chǎn)生成核或細(xì)晶溶解過程，以控制結(jié)晶器內(nèi)顆粒數(shù)目在預(yù)設(shè)水平，實現(xiàn)結(jié)晶過程CSD控制[3]。

以冷卻結(jié)晶為例，如圖5所示，當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)顆粒數(shù)超過預(yù)設(shè)值或某個可接受的范圍時，加熱系統(tǒng)自動升高溫度將細(xì)晶溶解，使結(jié)晶器內(nèi)顆粒數(shù)減少并且溶液濃度接近溶解度曲線后，再繼續(xù)降溫促使成核與晶體生長，當(dāng)體系晶體顆粒數(shù)目超過預(yù)設(shè)值后再升溫，如此循環(huán)達(dá)到優(yōu)化整個結(jié)晶過程的目的[52]。DNC策略也適用于溶析結(jié)晶過程，Ostergaard等[56]使用丙酮和甲醇的混合溶液作為溶劑，水作為反溶劑，實驗證實了吲哚美辛結(jié)晶過程DNC的有效性。

圖5 直接成核控制策略結(jié)晶相圖[52]Fig.5 DNC operating profile in the phase diagram[52]

Kacker等[29]基于DNC策略，將懸浮液中對乙酰氨基酚的臨界顆粒數(shù)區(qū)間設(shè)為[2 000 #/s，5 000 #/s]，通過溫度的循環(huán)變化實現(xiàn)懸浮液中顆粒數(shù)的控制，從而優(yōu)化了晶體產(chǎn)品CSD。Bakar等[3]發(fā)現(xiàn)與其它策略相比，DNC策略下得到的甘氨酸晶體尺寸比較大，并且設(shè)置的臨界顆粒數(shù)越少，得到的晶體尺寸越大。Yang等[5]將DNC策略與濕磨機耦合后，發(fā)現(xiàn)能夠減小針狀晶體長徑比且不產(chǎn)生大量細(xì)晶，有效控制了CSD。

DNC策略可以獲得理想的晶體粒度，能夠直接監(jiān)測和控制晶體性質(zhì)，減少溶劑夾帶，提高晶體純度[56-58]。DNC策略基于結(jié)晶過程的實時參數(shù)進行控制，不需要提前得知動力學(xué)和介穩(wěn)區(qū)寬度等信息，不受過程擾動和變化產(chǎn)生的不可預(yù)測性限制，相比于SSC策略是一種魯棒性更強的反饋控制策略，在結(jié)晶放大過程中具有較好的一致性[52]。與傳統(tǒng)溫度循環(huán)結(jié)晶過程相比，DNC方式能夠產(chǎn)生收斂的溫度循環(huán)，且此類循環(huán)可增大針狀晶體的長徑比[38]。目前，DNC策略的實現(xiàn)主要依靠于FBRM，但FBRM在高懸浮密度下對顆粒聚結(jié)和重疊，以及針狀晶體的測量方面還有待改進。因此，開發(fā)有效的實時粒度監(jiān)測工具也是DNC策略控制CSD的一個重要研究方向。

2.2.4 SSC-DNC組合控制

SSC策略有利于直接設(shè)計整個結(jié)晶過程和工業(yè)放大，特別是在縮短生產(chǎn)周期和提高產(chǎn)率方面，但CSD較寬且易出現(xiàn)雙峰分布，而DNC策略在確保不同生產(chǎn)規(guī)模下CSD的可重復(fù)性方面具有很大優(yōu)勢，SSC-DNC組合控制策略將SSC和DNC的優(yōu)勢結(jié)合起來，使結(jié)晶過程中的產(chǎn)率和CSD可重復(fù)性之間實現(xiàn)了良好的平衡。

Ostergaard等[59]將SSC-DNC組合控制策略應(yīng)用于吲哚美辛的溶析結(jié)晶過程并進行了放大，如圖6所示，使用SSC策略控制反溶劑的添加速率，將結(jié)晶過程控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)，DNC策略控制結(jié)晶器中的顆粒數(shù)，當(dāng)晶體數(shù)超過設(shè)定值時，啟動加熱機制，將產(chǎn)生的過多細(xì)晶溶解，達(dá)到同時控制CSD和產(chǎn)率的目的。目前，關(guān)于SSC-DNC組合控制策略的研究較少，其耦合協(xié)同效應(yīng)還需進一步探索。

圖6 基于SSC-DNC組合控制策略的[59]Fig.6 Schematic representation of the proposed sequential SSC-DNC based direct design and scale-up strategy[59]

2.3 混合控制策略(Hybrid Control)

基于單一的模型控制策略仍有可能出現(xiàn)爆發(fā)成核現(xiàn)象，產(chǎn)生大量細(xì)晶。因此，將2種控制策略優(yōu)點相結(jié)合的混合控制策略應(yīng)運而生。Aamir等[60]通過使用過飽和度控制器使結(jié)晶過程被控制在理想的恒定過飽和水平，再使用無模型控制策略實現(xiàn)了結(jié)晶過程CSD控制。

Aamir等[61]提出了一種有針對性的直接設(shè)計控制過程的方法，先基于簡化的CSD解析表達(dá)式，再耦合PBM建立結(jié)晶動力學(xué)模型，將結(jié)晶過程中恒定過飽和度的控制參數(shù)設(shè)計為過飽和度、時間和晶體生長動力學(xué)的函數(shù)。實驗結(jié)果表明，通過適當(dāng)?shù)目刂茰囟龋梢栽诒３趾愣ㄟ^飽和度下得到預(yù)期的CSD，并能夠顯著減少批處理時間。然而，該方法必須謹(jǐn)慎應(yīng)用，因為減少批處理時間后，相應(yīng)的過飽和度變化會增大，這可能觸發(fā)其他過程(如成核、團聚等)。Nagy等[62]也提出了類似地設(shè)計方法，并對其進行了驗證。

3 QbC模式(Quality-by-Control)

傳統(tǒng)的化學(xué)品質(zhì)量保證模式，即質(zhì)量源于檢測(Quality-by-Testing，QbT)模式，依靠一批或多批產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)建立標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)過程的不靈活性使得對質(zhì)量的把控過度依賴于產(chǎn)品抽檢[63]。FDA率先認(rèn)識到QbT的弊端，如低效、高成本等，提出“產(chǎn)品的質(zhì)量無法通過檢驗賦予，而是通過設(shè)計賦予的”。Toyota于20世紀(jì)70年代提出的質(zhì)量源于設(shè)計(Quality by Design，QbD)的理念于2005年被FDA積極倡導(dǎo)和推動[64]。QbD模式已在間歇式藥物生產(chǎn)中得到應(yīng)用，QbD和PAT的使用提高了生產(chǎn)過程的靈活性和魯棒性，為藥物連續(xù)化生產(chǎn)過程中CSD調(diào)控的科學(xué)性和監(jiān)管提供了保障[65]。

設(shè)計復(fù)雜的結(jié)晶工藝時，QbD的應(yīng)用需要進行多次實驗。為了提高效率，一種依賴于反饋控制策略的QbC模式被提出，以主動進行過程控制為焦點，通過控制工藝條件來控制產(chǎn)品特性，如CSD、晶型等[66]。QbC基于QbD對產(chǎn)品和過程的理解，以“通過控制進行設(shè)計”為原則，將QbD模式提升到更高的層次，對應(yīng)于智能制造的工業(yè)4.0階段，圖7顯示了QbC模式在藥物質(zhì)量保證體系演化進程中的地位[67]?？刂葡到y(tǒng)的設(shè)計和操作是QbC的核心，該系統(tǒng)根據(jù)分層式自動化控制原理設(shè)計而成，通過對產(chǎn)品和過程的高度量化以及預(yù)測性的理解而實現(xiàn)過程控制[67]。總而言之，QbC可以在連續(xù)化藥物生產(chǎn)中實現(xiàn)有效的主動過程控制，與QbD相比，主動過程控制能夠自動預(yù)測并定量由過程擾動以及不確定性引起的波動，且及時進行響應(yīng)。

圖7 藥物質(zhì)量保證體系演化進程[67]Fig.7 THE evolution of drug quality assurance system[67]

對于結(jié)晶過程，無模型控制策略下的QbC模式是基于不同的閉環(huán)反饋控制技術(shù)，如SSC和DNC等，能夠得到結(jié)晶過程中的溫度曲線或溶劑/反溶劑添加速率變化曲線[66]。Simone等[53]將QbC應(yīng)用于維生素B12的結(jié)晶過程。Ostergaard等[59]基于QbC模式，提出了SSC-DNC相結(jié)合的控制策略，將其應(yīng)用于吲哚美辛的結(jié)晶過程并進行了放大，在不同規(guī)模下得到相似的CSD，成功驗證了QbC模式用于直接設(shè)計和擴大生產(chǎn)規(guī)模時的有效性。模型控制策略下的QbC模式主要是建立結(jié)晶過程模型，并通過濃度和FBRM測得的弦長分布來估計成核和生長動力學(xué)，基于非線性模型預(yù)測控制方法等，調(diào)整動力學(xué)參數(shù)來不斷改進模型，以實現(xiàn)更優(yōu)的過程控制，從而得到期望的晶型、更均一的CSD等[68]。

QbC模式在藥物全連續(xù)化生產(chǎn)中還面臨著一些挑戰(zhàn)：首先，基于控制工程理論的連續(xù)化制藥過程的系統(tǒng)框架尚未在行業(yè)中得到普遍理解和廣泛應(yīng)用[69]。盡管經(jīng)典的過程控制工程理論已經(jīng)廣泛應(yīng)用于連續(xù)化生產(chǎn)的石油和大化工領(lǐng)域，但這些經(jīng)驗并不能直接應(yīng)用于涉及固體操作單元較多的制藥行業(yè)，需要控制系統(tǒng)更快的響應(yīng)[70]。其次，在藥物全連續(xù)化生產(chǎn)中，高效、可靠的測量藥品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的傳感器網(wǎng)絡(luò)設(shè)計和維護沒有得到系統(tǒng)研究[71]。

4 結(jié)語

隨著PAT以及連續(xù)制造(Continuous Manufacture)的發(fā)展，結(jié)晶作為一種“半科學(xué)半藝術(shù)”的單元操作將會變得更加可控。本論文主要綜述了過程強化和過程控制策略在結(jié)晶過程CSD控制方面的應(yīng)用，聚焦于傳遞過程強化結(jié)晶器以及3種結(jié)晶過程CSD控制策略，并對在藥物連續(xù)制造中具有很大應(yīng)用前景的QbC模式做了介紹。目前，工業(yè)結(jié)晶過程CSD控制還面臨著一系列挑戰(zhàn)，在模型控制方面，需要開發(fā)多維的粒數(shù)衡算方程，并對晶體的聚結(jié)、破碎以及存在雜質(zhì)等接近實際生產(chǎn)狀況的現(xiàn)象建立模型，以提高模型精度；無模型控制方面，發(fā)展更為精確的可識別晶體聚結(jié)和重疊的實時粒度監(jiān)測工具，為CSD的控制提供可靠的技術(shù)支持。其次，CSD控制策略在工業(yè)放大環(huán)節(jié)也存在挑戰(zhàn)，實驗室規(guī)模和工業(yè)規(guī)模的結(jié)晶器在傳熱、傳質(zhì)、流體力學(xué)等方面有很大的差距，工程放大會對晶體的成核、生長、聚結(jié)、破碎產(chǎn)生影響，這就需要將結(jié)晶動力學(xué)和流體力學(xué)以及傳遞過程相關(guān)理論耦合起來，設(shè)計出更優(yōu)的控制策略。連續(xù)結(jié)晶在可控性和產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面有很大優(yōu)勢，藥物的全連續(xù)化生產(chǎn)將是大勢所趨，在預(yù)先設(shè)定的設(shè)計空間內(nèi)進行嚴(yán)格過程操作的QbD理念和以主動控制為焦點的QbC模式將會得到廣泛應(yīng)用，這些將為制藥行業(yè)走向智能制造而創(chuàng)造有利條件。