小劑量阿帕替尼聯(lián)合替吉奧/順鉑新輔助化療對(duì)Siewert Ⅰ 型老年賁門癌的近期療效觀察

劉鴻章 陳新 何明 劉運(yùn)江 晏峰 李欣慧 張香梅 趙繼東

食管胃交接部腺癌(賁門癌)是我國常見的的上消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，近年來新發(fā)病率有所上升，嚴(yán)重威脅老年人健康[1]。其中Siewert Ⅰ型賁門癌因腫瘤位于胸腹腔交界處，病變中心位于齒線以上，往往存在縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和上腹淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根治性切除困難，手術(shù)后生存期不佳。近年來的研究顯示，相比術(shù)后輔助治療，成功的新輔助治療可以改善R0切除率、增加患者的術(shù)后生存[2]。但是，賁門癌的新輔助治療目前臨床獲益尚待確定，研究顯示，賁門癌的新輔助化療將5年生存率從23%提高到36%，但三藥聯(lián)合的新輔助化療臨床反應(yīng)率增加的同時(shí)化療副作用也明顯增加，約52%的患者因副作用不得不更改治療計(jì)劃；Siewert Ⅰ型賁門癌新輔助放化療雖然增加了局部反應(yīng)率，但增加了手術(shù)困難和術(shù)后并發(fā)癥[3]。Siewert Ⅰ型賁門癌的新輔助治療參照食管癌或胃癌均有極大的局限性，急需進(jìn)一步證據(jù)制定針對(duì)賁門癌的新輔助治療規(guī)范。作為有效阻斷VEGFR2信號(hào)途徑的抗血管生成藥物，阿帕替尼(apatinib)廣泛應(yīng)用于胃癌晚期的治療，明顯提高了患者的生存[4]。在針對(duì)晚期不可手術(shù)食管癌的治療中，阿帕替尼單藥治療的疾病無進(jìn)展生存讓人滿意，但同時(shí)部分患者顯示出不能耐受的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。本研究通過觀察阿帕替尼聯(lián)合的新輔助治療的療效，為Siewert Ⅰ型賁門癌的新輔助治療提供新策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核同意，收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2018年1月至2019年1月年齡≥60歲的初治Siewert Ⅰ型賁門癌患者，食管鏡病理證實(shí)為腺癌，胸部增強(qiáng)CT判斷腫瘤浸潤(rùn)深度和縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，頸部超聲和上腹CT判斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和上腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。參照第8版TNM分期，選擇cT2-3N0-1M0的72例患者入組，入組前簽署臨床試驗(yàn)同意書。72例患者分為apa+新輔助組36例(男21例，女15例；Ⅱ期20例，Ⅲ期16例)、新輔助組36例(男20例，女16例；Ⅱ期21例，Ⅲ期15例)，均順利完成治療并評(píng)價(jià)。2組間年齡、性別比、TNM分期、病變部位等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組間一般狀況比較 n=36

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前分期為cⅡ～Ⅲ，胃鏡證實(shí)為Siewert Ⅰ型，術(shù)前簽署同意書，NRS2002營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分0～3分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有穿孔或出血風(fēng)險(xiǎn)者；②合并其它腫瘤者；③需治療的肝腎功能損傷者；④嚴(yán)重心肺功能不全者；⑤合并其它感染者；⑥不能控制的高血糖患者；⑦研究者認(rèn)為不適合入組的患者。

1.3 治療及術(shù)后管理 新輔助化療方案為替吉奧聯(lián)合順鉑(替吉奧為60 mg/次、2次/d、第1～14天；順鉑，20 mg/d，第1～5天。4周/周期)，2周期；阿帕替尼250 mg/d，口服，第1～49天。治療結(jié)束后評(píng)價(jià)腫瘤變化，并行手術(shù)治療，手術(shù)與阿帕替尼停藥時(shí)間10～21 d。手術(shù)方式采取經(jīng)右胸-腹部賁門癌切除。術(shù)后保留腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管，術(shù)后24 h開始充分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)至術(shù)后30 d。術(shù)后3 d內(nèi)每天監(jiān)測(cè)血常規(guī)、降鈣素原。監(jiān)測(cè)引流量。床旁胸片和/或胸部CT評(píng)價(jià)縱隔感染、胸腔感染和肺部感染。術(shù)后第12天行碘海醇造影判斷吻合口愈合情況。圍手術(shù)期死亡定義為術(shù)后30 d內(nèi)。病理報(bào)告評(píng)價(jià)術(shù)后分期、腫瘤退縮、是否R0切除。

1.4 治療評(píng)價(jià) 術(shù)后標(biāo)本腫瘤退縮的評(píng)估和分級(jí)包括[16]：0級(jí)，完全退縮，無腫瘤細(xì)胞殘存；1級(jí)，中等退縮，僅見單個(gè)或小灶癌細(xì)胞殘留；2級(jí)，輕微退縮，腫瘤殘留但少于纖維化間質(zhì)；3級(jí)，無退縮，腫瘤廣泛，無或少量腫瘤細(xì)胞壞死。根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥被定義為高于Ⅱ級(jí)。死亡率定義為術(shù)后30 d內(nèi)的任何死亡。不良事件評(píng)價(jià)參考CTCAE(4.03版)；當(dāng)患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或死亡時(shí)終止治療；胸部增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)新輔助治療對(duì)腫瘤的影響，測(cè)量腫瘤最大橫徑變化；患者治療前后進(jìn)食改善采用主觀評(píng)分法評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 2組間治療不良反應(yīng)比較 2組間化療相關(guān)不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少(13.9% vs 16.7%)、貧血(16.7% vs 16.7%)、血小板減少(5.6% vs 5.6%)、發(fā)熱(5.6% vs 5.6%)、胃腸道反應(yīng)(25% vs 27.8%)、脫發(fā)(16.7% vs 13.9%)等，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；阿帕替尼治療相關(guān)不良反應(yīng)包括血壓升高(11.1%)、蛋白尿(2.8%)、手足綜合征(5.5%)等均為輕度，評(píng)價(jià)后均無需特殊干預(yù)。見表2。

表2 2組間治療不良反應(yīng)比較

2.2 2組間手術(shù)狀況及并發(fā)癥比較 全部患者接受經(jīng)腹-右胸賁門癌切除手術(shù)(Ivor-Lewis術(shù))，傳統(tǒng)開胸26.39%、MIE73.61%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組R0切除率均為100%，手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組間手術(shù)狀況及并發(fā)癥比較 n=36

2.3 2組間病理退縮分級(jí)及術(shù)后病理分期比較 術(shù)后病理顯示，apa+新輔助組病理反應(yīng)率(TRG)優(yōu)于新輔助組(P=0.03)，其中TRG 1～2級(jí)比例在apa+新輔助組(n=36；100%)優(yōu)于新輔助組(n=30；83.33%)(P=0.03)；術(shù)后T分期分析，T1比率在apa+新輔助組組優(yōu)于新輔助組(P=0.03)。見表4。

表4 2組間病理退縮分級(jí)及術(shù)后病理分期比較 n=36，例

3 討論

近年來食管癌高發(fā)地區(qū)的鱗癌發(fā)生率下降明顯，但食管胃交接部腺癌的發(fā)生率上升明顯，患者年齡多集中在60～、70～歲，且5年生存率不佳[5]。在針對(duì)食管癌的全基因組特點(diǎn)分析顯示，即使位置相同，相比食管鱗癌，食管腺癌的特點(diǎn)更像胃癌。目前臨床對(duì)食管胃交接部腺癌的分型主要參考Siewert分型，被大家接受的是Ⅰ型的賁門癌按照食管癌治療，Ⅲ型則按照高位胃癌治療[6]。因?yàn)槭彻艿慕馄侍攸c(diǎn)，食管黏膜下淋巴管網(wǎng)豐富，進(jìn)展期Ⅰ型的賁門癌存在一定的縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，而研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者生存率明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者[7-9]。食管癌臨床常用的新輔助治療包括新輔助化療和新輔助放化療，新輔助放化療在腫瘤退縮率方面占優(yōu)勢(shì)，但是并未被臨床廣泛接受，可能的原因是聯(lián)合放療未增加生存期；腺癌對(duì)放療的總體反應(yīng)率不佳。新輔助TP化療證實(shí)了對(duì)食管鱗癌的療效，但是針對(duì)賁門癌的療效有待證實(shí)；聯(lián)合S-1/卡培他濱、表阿霉素、紫杉醇、鉑類的新輔助化療提高了胃腺癌的5年生存率，但是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)使得受試者近半數(shù)不能按計(jì)劃接受手術(shù)治療[10]。多數(shù)研究顯示S-1/卡培他濱聯(lián)合鉑類的新輔助治療可以讓賁門癌患者獲得確切的療效。新的研究顯示，聯(lián)合抗血管生成治療、免疫治療等方式的新輔助治療可能成為更有效的新輔助治療手段[11]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，在晚期胃癌的治療中顯示出良好的效果，并應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的新輔助治療[12]，但阿帕替尼的不良反應(yīng)呈現(xiàn)出劑量依賴性。阿帕替尼在晚期食管癌中顯示出良好的治療效果[13]，因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了本臨床實(shí)驗(yàn)，觀察替吉奧、順鉑方案聯(lián)合小劑量阿帕替尼對(duì)進(jìn)展期Siewert Ⅰ型賁門癌的效果。

我們研究的72例老年患者中，配比分組后2組患者在年齡、性別、臨床分期、病變部位、手術(shù)方式等因素間一致，2組存在可比性。治療期間，2組間的化療副作用的發(fā)生率無明顯差異，最常見的化療副作用包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和粒細(xì)胞減少，未出現(xiàn)嚴(yán)重化療毒副作用；阿帕替尼常見毒副作用包括高血壓、蛋白尿和手足綜合征，均為輕度毒副作用，無需藥物干預(yù)或停藥處理。較化療組相比，聯(lián)合阿帕替尼治療未出現(xiàn)毒副作用發(fā)生率增加或(和)程度加重，我們的觀察結(jié)果和以往的研究[14]相似，這說明了替吉奧、順鉑方案聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療的安全性。

72例患者均接受了手術(shù)治療，術(shù)式均選擇經(jīng)右胸-腹入路(Ivor-Lewis)，這種手術(shù)方式兼顧了上腹淋巴結(jié)的清掃和縱膈淋巴結(jié)的清掃，同時(shí)保證了食管上切緣的正常和吻合操作的便捷[15]。微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用也使得右胸-腹入路手術(shù)對(duì)患者的損傷進(jìn)一步減輕、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間變短。術(shù)后病理顯示均為R0切除，這種結(jié)果與我們?nèi)虢M患者的相對(duì)謹(jǐn)慎有關(guān)，術(shù)前TNM分期主要依靠增強(qiáng)CT，入組患者時(shí)我們排除了可疑T4的患者和營(yíng)養(yǎng)不良的患者(腫瘤過大患者、纖維膜結(jié)構(gòu)不清晰、進(jìn)食哽咽病史>6個(gè)月等)。2組間開式/腔鏡手術(shù)比、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血等相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明術(shù)前聯(lián)合阿帕替尼治療未增加手術(shù)困難和出血。2組間術(shù)后并發(fā)癥包括胸腔積液、心律失常和肺炎，并發(fā)癥發(fā)生率未見明顯差異；聯(lián)合阿帕替尼組因術(shù)后胃腸減壓管阻塞、胃液誤吸誘發(fā)嚴(yán)重肺炎1例，入ICU治療后好轉(zhuǎn)出院，這種發(fā)生率較前研究未見明顯差異[16]，與單純化療組對(duì)比也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明聯(lián)合阿帕替尼治療并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。術(shù)后12 d消化道造影未發(fā)現(xiàn)吻合口瘺，在既往的研究中，術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率均低于3%，而新輔助治療后的患者中術(shù)后吻合口發(fā)生率并未明顯增加。我們的研究顯示，聯(lián)合阿帕替尼的新輔助治療未影響吻合區(qū)域的愈合。

病理結(jié)果顯示，聯(lián)合阿帕替尼治療組顯示出良好的病理反應(yīng)率，全部36例患者均腫瘤退縮；術(shù)后病理分期顯示ypT分期2組間差異明顯，聯(lián)合阿帕替尼組明顯好于單純化療組，但術(shù)前2組間T分期并無差異。阿帕替尼能特異性抑制VEGFR2的活化，從而減少腫瘤異常血管的生成，有利于腫瘤區(qū)域血管正?；?，從而利于化療藥物的發(fā)揮作用。但我們的結(jié)果在ypN分期上未見明顯差異，提示我們阿帕替尼對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的影響有待進(jìn)一步研究。

總之，小劑量阿帕替尼聯(lián)合替吉奧、順鉑的新輔助治療在進(jìn)展期Siewert Ⅰ型賁門癌安全、有效，為Siewert Ⅰ型賁門癌的新輔助治療提供了可行的方法。