金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期預(yù)后影響因素及mNAP、Presepsin、TREM-1的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值

劉新光，崔玉嬌，王 毅，王海嬌，王盛華，吳 昊

金黃色葡萄球菌是革蘭陽(yáng)性菌的代表，也是目前社區(qū)、醫(yī)院獲得性菌血癥最主要的病原菌，隨著器官移植、腫瘤化療、侵入性操作在臨床的廣泛開(kāi)展，金黃色葡萄球菌血流感染的發(fā)生率也迅速上升[1-2]。金黃色葡萄球菌血流感染的病情復(fù)雜、治療困難，幼兒患者因其自身免疫功能發(fā)育不全，故死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。如何有效降低該病的近期死亡風(fēng)險(xiǎn)成為目前臨床研究的重點(diǎn)。中性粒細(xì)胞膜堿性磷酸酶(mNAP)、可溶性白細(xì)胞分化抗原14亞型(Presepsin)、髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)均為診斷感染的新型標(biāo)志物，已經(jīng)在不同研究中被證實(shí)可用于血流感染的早期輔助診斷[3-5]，但三者對(duì)患者預(yù)后的影響及預(yù)測(cè)價(jià)值研究較少。本研究收集金黃色葡萄球菌血流感染患兒的臨床資料，分析影響患兒近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并探討mNAP、Presepsin、TREM-1對(duì)患兒近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：血培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)有金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，同時(shí)患兒有相應(yīng)感染的臨床證據(jù)；既往無(wú)相同感染病史；尚未接受任何抗感染治療；臨床資料完整、無(wú)中途自主出院或轉(zhuǎn)院。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他病原菌感染；本次治療前有抗菌藥物應(yīng)用史；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；合并嚴(yán)重先天性疾病。

1.2一般資料 收集2018年1月—2019年12月河北省兒童醫(yī)院收治的金黃色葡萄球菌血流感染患兒作為感染組。根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)感染組共納入金黃色葡萄球菌血流感染106例，其中男54例，女52例；年齡1～13(6.48±0.92)歲；并根據(jù)患兒治療30 d生存情況將感染組又分為死亡組11例和生存組95例。另選取同期在河北省兒童醫(yī)院接受體檢的健康兒童100例作為正常對(duì)照組，未合并明顯疾病、各項(xiàng)檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。正常對(duì)照組男49例，女51例；年齡1～12(6.39±0.98)歲。感染組與正常對(duì)照組的性別、年齡分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.3方法 感染組和正常對(duì)照組分別于清晨空腹抽取靜脈血1 ml測(cè)定白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞；同時(shí)采集靜脈血2 ml，3000 r/min離心10 min，取血清檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、mNAP、Presepsin、TREM-1水平。白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞使用希森美康XE-5000全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行測(cè)定，CRP使用羅氏公司生產(chǎn)的cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑進(jìn)行測(cè)定，PCT使用星童醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的循環(huán)增強(qiáng)熒光免疫分析儀進(jìn)行測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)mNAP、Presepsin、TREM-1水平，試劑盒購(gòu)自河北康斯?fàn)柹锟萍加邢薰尽?/p>

1.4觀察指標(biāo) 收集感染組的臨床資料，包括性別、年齡、感染來(lái)源、入院時(shí)急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)；比較感染組和正常對(duì)照組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平；比較死亡組和生存組的臨床資料，分析金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期預(yù)后的影響因素；評(píng)估血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平對(duì)近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1感染組與正常對(duì)照組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平比較 感染組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 金黃色葡萄球菌血流感染患兒和健康兒童兩組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平比較

2.2單因素分析 死亡組與生存組在性別、年齡、感染來(lái)源分布方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；死亡組與生存組在白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平及APACHEⅡ評(píng)分方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同近期預(yù)后金黃色葡萄球菌血流感染患兒的臨床資料比較

2.3多因素分析 以感染組近期預(yù)后情況為因變量(生存=0，死亡=1)，上述單因素分析中具有差異的指標(biāo)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、APACHEⅡ評(píng)分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1納入多因素Logistic回歸模型，分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、APACHEⅡ評(píng)分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平較高均是影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4mNAP、Presepsin、TREM-1對(duì)金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 mNAP預(yù)測(cè)金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的最佳截?cái)嘀禐?26.18 pg/ml，曲線下面積(AUC)為0.822(95%CI：0.703，0.941)，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度分別為64.21%、81.82%；Presepsin預(yù)測(cè)金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的最佳截?cái)嘀禐?05.40 pg/ml，AUC為0.744(95%CI：0.590，0.898)，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度分別為62.11%、72.73%；TREM-1預(yù)測(cè)金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的最佳截?cái)嘀禐?30.22 pg/ml，AUC為0.794(95%CI：0.678，0.910)，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度分別為75.79%、63.64%。見(jiàn)圖1。

表3 影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期預(yù)后的多因素Logistic回歸模型分析

圖1 mNAP、Presepsin和TREM-1預(yù)測(cè)金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的ROC曲線

3 討論

金黃色葡萄球菌血流感染是一種嚴(yán)重的感染性疾病，具體包括社區(qū)獲得性感染、醫(yī)院獲得性感染兩類(lèi)。相關(guān)研究指出，社區(qū)獲得性感染患者最主要的感染途徑是皮膚感染，而醫(yī)院獲得性感染患者的主要感染途徑是中心靜脈導(dǎo)管[6]。此類(lèi)感染一旦發(fā)生極易并發(fā)遠(yuǎn)處感染且對(duì)多種抗生素均存在耐藥，治療十分困難，故部分患者經(jīng)積極治療后仍會(huì)出現(xiàn)早期死亡。目前，金黃色葡萄球菌血流感染發(fā)生率呈逐年遞增趨勢(shì)、嚴(yán)重威脅患者生命安全。兒童是金黃色葡萄球菌血流感染的主要發(fā)病人群之一，主要是由于兒童自身免疫系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完善[7-9]。早期明確影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期預(yù)后的相關(guān)因素，并采取積極的干預(yù)措施可能在降低病死率、優(yōu)化治療結(jié)局方面具有關(guān)鍵作用。

目前，金黃色葡萄球菌血流感染患兒治療后近期死亡的危險(xiǎn)因素尚未完全明確，本研究首先比較感染組與正常對(duì)照組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平的差異，發(fā)現(xiàn)感染組較正常對(duì)照組明顯升高。mNAP是成熟中性粒細(xì)胞的標(biāo)志酶，當(dāng)中性粒細(xì)胞受到外界病原微生物的刺激后，粒細(xì)胞集落刺激因子在體液中迅速升高，促進(jìn)堿性磷酸酶轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面并上調(diào)堿性磷酸酶基因轉(zhuǎn)錄[10]。Presepsin是一種新型膿毒癥診斷標(biāo)志物，已經(jīng)被證實(shí)在鑒別新生兒早發(fā)膿毒癥和晚發(fā)膿毒癥等方面具有重要作用[11]，且在其他感染性病變中也存在異常高表達(dá)[12-13]。TREM-1是在髓樣細(xì)胞高表達(dá)的免疫球蛋白超家族活化受體，能夠在機(jī)體感染過(guò)程中觸發(fā)和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)中各種炎性因子的級(jí)聯(lián)效應(yīng)[14-15]。上述結(jié)果提示，血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平異常增高可能是金黃色葡萄球菌血流感染的重要標(biāo)志。

為進(jìn)一步明確金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的影響因素，本研究收集包括入院時(shí)血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平在內(nèi)的臨床資料，經(jīng)單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、APACHEⅡ評(píng)分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平較高均是影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。APACHEⅡ評(píng)分是評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)病房患者病情及預(yù)后的常用指標(biāo)，在多種危重癥患者的治療指導(dǎo)、死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估方面發(fā)揮重要作用；白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CRP、PCT是目前臨床上應(yīng)用最多的感染相關(guān)指標(biāo)，其中CRP具有較高的敏感度但特異度較差，而PCT水平異常增高多提示嚴(yán)重感染的存在。上述結(jié)果顯示，血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平被證明是金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的影響因素。進(jìn)一步經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，mNAP、Presepsin、TREM-1預(yù)測(cè)金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的AUC、敏感度、特異度均較為理想，可能對(duì)此類(lèi)嚴(yán)重感染性疾病的近期死亡風(fēng)險(xiǎn)具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)患兒早期臨床干預(yù)具有指導(dǎo)意義。

綜上所述，影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、APACHEⅡ評(píng)分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平較高，其中mNAP、Presepsin、TREM-1對(duì)患兒的近期死亡具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，可能在臨床實(shí)踐中具有一定價(jià)值。關(guān)于mNAP、Presepsin、TREM-1在金黃色葡萄球菌血流感染中的具體作用機(jī)制，及其對(duì)臨床治療的指導(dǎo)作用本研究尚未涉及，有待后續(xù)研究進(jìn)一步深入探討。