腎功能亢進(jìn)患者使用美羅培南治療非脫羧勒克菌感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

肖金寶，翟麗杰，張新茹，柴勁，付秀娟， 肖芳

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130000)

腎臟代謝是藥物排泄的主要途徑。腎功能異常對(duì)藥物代謝的影響是確定給藥劑量時(shí)需考慮的重要因素。近年來(lái)，腎功能亢進(jìn)(augmented renalclearance，ARC)對(duì)藥物治療效果產(chǎn)生的影響開始引起關(guān)注。ARC表現(xiàn)為腎功能增強(qiáng)，肌酐清除率增加，大于130 mL·min-1·(1.73 m2)-1[1]，在重癥患者中發(fā)生概率大[2]。美羅培南是一種廣譜的碳青酶烯類抗菌藥物，對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，用于治療多重耐藥菌引起的感染。它是時(shí)間依賴性抗菌藥物，清除半衰期>最小抑菌濃度時(shí)間(%T>MIC)，存在抗菌后效應(yīng)(postantibiotic effect，PAE)，藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論及蒙特卡洛模擬法證實(shí)，對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，延長(zhǎng)每次給藥時(shí)間可以使得%T>MIC，提高抗菌效果[3]。因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)理論上可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2或3次的給藥方案。本文中該患者存在ARC，由于腎臟清除增加，在治療非脫羧勒克菌中美羅培南使用常規(guī)劑量無(wú)法達(dá)到治療目標(biāo)，因此該ARC患者需要調(diào)整美羅培南的給藥劑量[4]。美羅培南大劑量、長(zhǎng)療程和高血藥濃度會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率，因此，針對(duì)該患者應(yīng)密切監(jiān)護(hù)臨床情況，可通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)[5]確定治療的有效性及降低其發(fā)生不良反應(yīng)。

1 病例概況

2 主要治療經(jīng)過(guò)

手術(shù)后第1天患者體溫38.5 ℃，飲食、睡眠差，腎功能：肌酐55 μmol·L-1，尿素氮5.69 mmol·L-1，停用克林霉素。2018年10月21日患者體溫38.8 ℃，咳嗽咯痰，睡眠尚可，飲食差，切口處紅、腫痛、皮溫高并有少量滲液，用70%乙醇擦去切口表面滲出液，用拭子深入潰瘍基底部取分泌物培養(yǎng)。腎功能：肌酐52 μmol·L-1，尿素氮4.94 mmol·L-1。2018年10月24日患者體溫38.9 ℃，咳嗽咯痰，切口腫痛、皮溫高并有血性滲液，切口邊緣皮膚暗紅。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.5×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比92.1%，血紅蛋白106 g·L-1；腎功能：肌酐 51 μmol·L-1，尿素氮6.61 mmol·L-1。C-反應(yīng)蛋白83.50 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率62 mm·min-1，降鈣素原0.042 8 ng·mL-1。切口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)出非脫羧勒克菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果頭孢曲松(耐藥)、頭孢替坦(耐藥)、左氧氟沙星(耐藥)、環(huán)丙沙星(耐藥)、美羅培南(敏感，MIC=1 mg·L-1)、頭孢吡肟(敏感)。手足外科請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師建議使用美羅培南1 g，q8h抗感染治療，并監(jiān)測(cè)美羅培南血藥濃度，密切監(jiān)測(cè)腎功能。2018年10月27日患者體溫39.1 ℃，咳嗽咯痰，飲食量少，切口腫痛、皮溫高并有血性伴膿性分泌物分泌，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比93.1%，血紅蛋白103 g·L-1；腎功能：肌酐52 μmol·L-1，尿素氮6.18 mmol·L-1。C-反應(yīng)蛋白90.20 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率79 mm·min-1，降鈣素原1.341 7 ng·mL-1。美羅培南血藥濃度：谷濃度0.10 μg·mL-1，當(dāng)MIC=1 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為79.5%，當(dāng) MIC=2 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為62.5%。峰濃度3.00 μg·mL-1，當(dāng) MIC=4 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為0%，當(dāng) MIC=8 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為0%。臨床藥師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，建議增加給藥量，抗菌藥物調(diào)整為美羅培南2.0 g，q8h。2018年10月30日患者體溫37.8 ℃，切口腫痛好轉(zhuǎn)，少量分泌物滲出，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比81.9%，腎功能：肌酐63.0 μmol·L-1，尿素氮7.33 mmol·L-1。C-反應(yīng)蛋白40.20 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率32 mm·min-1，降鈣素原0.879 5 ng·mL-1。美羅培南谷濃度：14.9 μg·mL-1，當(dāng)MIC=1 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為88.75%，當(dāng)MIC=2 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為83.75%。峰濃度24.4 μg·mL-1，當(dāng)MIC=4 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為80.0%，當(dāng) MIC=8 mg·L-1時(shí)，%T>MIC為76.88%，藥物濃度達(dá)標(biāo)，無(wú)需調(diào)整劑量。2018年11月2日患者一般狀態(tài)尚可，無(wú)咳嗽咯痰，體溫36.5 ℃，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比76.3%，C-反應(yīng)蛋白20.61 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率28 mm·min-1，降鈣素原0.026 3 ng·mL-1。傷口好轉(zhuǎn)，干燥，無(wú)分泌物滲出。2018年11月5日患者一般狀態(tài)尚可，無(wú)咳嗽、咯痰，體溫、血常規(guī)轉(zhuǎn)為正常，傷口好轉(zhuǎn)，干燥，無(wú)分泌物滲出。

3 討論

3.1感染的致病菌 非脫羧勒克菌為革蘭陰性菌，動(dòng)力陽(yáng)性，其形態(tài)和生化特性與大腸埃希菌極其相似，能從患者血流、糞便、尿、痰、傷口分泌物及腹膜透析液中分離。近年來(lái)臨床上對(duì)此菌致病的報(bào)道日趨增多，多數(shù)菌株分離自血液標(biāo)本。吳堯蘭[6]從腹膜透析液中分離出1例非脫羧勒克菌。陳燕等[7]從血培養(yǎng)中分離出1例對(duì)頭孢曲松、氨芐西林、環(huán)丙沙星、頭孢唑林均耐藥非脫羧勒克菌。俞鳳等[8]從泌尿外科1例患者中段尿標(biāo)本中分離1株產(chǎn)NDM-1型碳青霉烯酶非脫羧勒克菌。文獻(xiàn)[9]報(bào)道腹瀉患者培養(yǎng)出非脫羧勒克菌對(duì)慶大霉素、頭孢他啶耐藥率均為87.5%，對(duì)復(fù)方磺胺甲唑耐藥率為75%，對(duì)氯霉素耐藥率為12.5%。我國(guó)近幾年分離出耐藥的非脫羧勒克菌逐漸增加，這更加值得臨床重視，在治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果篩選合理的抗菌藥物，嚴(yán)格控制治療療程，避免不必要的聯(lián)合用藥，以免耐藥菌的產(chǎn)生。有報(bào)道該菌除能引起散發(fā)感染外，還能引起食物中毒，出現(xiàn)感染聚集性事件[10]。該菌屬于條件致病菌，臨床上很少引起注意，因其可以引起敗血癥、傷口感染等，在臨床治療中需重視。

3.2抗感染的治療分析 該患者培養(yǎng)出的非脫羧勒克菌頭孢曲松(耐藥)、頭孢替坦(耐藥)，左氧氟沙星(耐藥)、環(huán)丙沙星(耐藥)、美羅培南(敏感)、頭孢吡肟(敏感)。頭孢曲松與頭孢替坦藥敏結(jié)果均耐藥，可能為高產(chǎn)AmpC酶，對(duì)所有青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南及頭霉素均耐藥，并且該患者既往有支氣管擴(kuò)張病史多年，因支氣管擴(kuò)張合并感染多次反復(fù)入院治療史，支氣管擴(kuò)張主要的病原菌為銅綠假單胞菌，針對(duì)以上2種致病菌常規(guī)可選用碳青霉烯類或第4代頭孢菌素，但該患者青霉素類、頭孢菌素類過(guò)敏，曾使用阿莫西林出現(xiàn)皮疹、瘙癢、心悸、呼吸困難。選用碳青霉烯類美羅培南可有效覆蓋上述病原菌?；颊呷朐杭◆宄蕿?49.14 mL·min-1，手術(shù)后第1天162.68 mL·min-1，考慮存在ARC，并在入院前就存在，且該患者體質(zhì)量86 kg，體質(zhì)量指數(shù)30.47 kg·(m2)-1，為1度肥胖，因此初始給藥劑量給予1 g，q8h。該給藥方案抗感染治療4 d，該患者仍持續(xù)發(fā)熱，切口情況及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果較前比較無(wú)明顯改善，且血藥濃度低，抗感染效果不佳。2018年10月21—30日，肌酐清除率142.02～175.45 mL·min-1，均>130 mL·min-1。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的%T>MIC至少應(yīng)到達(dá)40%～50%才能表現(xiàn)出最佳的殺菌效果。因此，此類抗菌藥物通常需要通過(guò)增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)滴注時(shí)間來(lái)增加%T>MIC，以達(dá)到更佳的治療效果。CARLIER等[11]研究了美羅培南延長(zhǎng)輸注時(shí)間(負(fù)荷劑量1 g，30 min輸注完畢，維持劑量1 g，輸注時(shí)間3 h，q8h)能否能成為 ARC 患者的抗感染給藥方案。研究結(jié)果表明，延長(zhǎng)輸注時(shí)間并不能提高美羅培南的血藥濃度。多利培南在重癥患者中的藥動(dòng)學(xué)研究表明，ARC患者同樣需要更大的給藥劑量[12](證據(jù)質(zhì)量等級(jí)低)。DRUST等[13]發(fā)現(xiàn)肌酐清除率>120 mL·min-1的重癥監(jiān)護(hù)室患者中有2/3的患者需要更大劑量的美羅培南(8 g·d-1)才能達(dá)到有效血藥濃度(證據(jù)質(zhì)量等級(jí)中)。該患者非重癥監(jiān)護(hù)室患者，可給予美羅培南2 g，q8h靜脈滴注抗感染治療[14]，如治療效果不佳再考慮增加給藥劑量，避免大劑量使用增加不良反應(yīng)的發(fā)生及產(chǎn)生耐碳青霉烯細(xì)菌。該患者使用美羅培南2 g，q8h治療9 d，血藥濃度在有效范圍內(nèi)，且患者體溫、血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原轉(zhuǎn)為正常，傷口好轉(zhuǎn)，干燥，無(wú)分泌物滲出，感染明顯好轉(zhuǎn)，證明該治療方案有效。

3.3ARC發(fā)生的原因分析 ARC患者主要有以下幾方面因素：年齡(<50歲)；男性；近期外傷史；疾病嚴(yán)重程度評(píng)分低。年紀(jì)輕是各種流行病學(xué)研究一致認(rèn)為能可靠預(yù)測(cè)ARC的主要危險(xiǎn)因素，該患者男性，年齡49歲，右足開放性外傷，具有發(fā)生 ARC的多項(xiàng)高危因素。對(duì)ARC危險(xiǎn)因素的了解可增強(qiáng)臨床對(duì)高危患者的警覺(jué)性。ARC根據(jù)肌酐清除率判定，肌酐值在普通人群中是評(píng)價(jià)患者肌酐清除率的可靠指標(biāo)，特殊人群評(píng)價(jià)該指標(biāo)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎考慮如肌肉量較低、癱瘓、兒童或其他其肌肉量發(fā)生改變的人群中。由于這些患者肌酐生成減少，會(huì)導(dǎo)致血肌酐測(cè)定假性偏低，而無(wú)法準(zhǔn)確判斷這些人群中ARC的存在。重癥患者由于全身炎癥反應(yīng)、高代謝狀態(tài)等生理病理變化，導(dǎo)致腎臟的血流量和心輸出量增加，從而導(dǎo)致腎臟的清除能力增強(qiáng)，因此重癥患者發(fā)生ARC風(fēng)險(xiǎn)較高[15]。

4 結(jié)束語(yǔ)

臨床藥師應(yīng)對(duì)ARC具有高度敏感性，確認(rèn)患者處于ARC狀態(tài)，臨床藥師需提示醫(yī)生考慮是否給予其經(jīng)腎臟消除的藥物，建議首選非經(jīng)腎臟代謝和排泄的藥物，如果結(jié)合患者臨床情況僅可選擇經(jīng)腎臟代謝的藥物，臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者用藥情況，協(xié)助臨床醫(yī)生根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果和個(gè)體腎功能狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整用藥劑量，有助于提高療效，減少不良反應(yīng)。