2021年歐洲《阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的臨床實踐建議》解讀

易小清，崔小嬌，陳祝君，邊原，陳岷

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

2020年7月國際疼痛學(xué)會(International Asso-ciation for the Study of Pain，IASP)將疼痛定義為一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷。慢性疼痛是指持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過3個月的疼痛，根據(jù)國際疾病分類，慢性非癌性疼痛包括慢性原發(fā)性疼痛、慢性繼發(fā)性疼痛、慢性神經(jīng)病理性疼痛、慢性術(shù)后及創(chuàng)傷性疼痛及其他未明確的慢性疼痛[1-3]。我國慢性疼痛發(fā)生率平均約為35.9%，并且疼痛的患病率隨年齡增長而增加，45～65歲的患病率為42.2%[4]，隨著老年人口的不斷增長，慢性疼痛會持續(xù)性影響人們的身體健康與生活質(zhì)量等。

引起慢性疼痛的因素是多方面的，其治療方式也較為復(fù)雜。阿片類藥物在慢性非癌性疼痛治療過程中的使用量逐漸增加，是目前常用的鎮(zhèn)痛藥物之一。然而，阿片類藥物是特殊管理的麻醉精神藥品，需評估治療疼痛方案的風(fēng)險獲益比，保證安全、有效地用于慢性非癌性疼痛患者。為推動阿片類藥物用于慢性非癌性疼痛患者的規(guī)范化治療，各國相繼發(fā)表相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R：2017年拉丁美洲發(fā)布《阿片類藥物用于治療慢性非癌性疼痛指南》[5]、2017年加拿大發(fā)布《阿片類藥物用于治療慢性非癌性疼痛指南》[6]、我國于2015年發(fā)布阿片類藥物在慢性非癌性疼痛中的規(guī)范化應(yīng)用[7]，未形成相關(guān)指南。2021年3月歐洲疼痛聯(lián)盟(European Pain Federation，EFIC)發(fā)布了最新的《阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的臨床實踐建議》[8-9]。筆者對該內(nèi)容進行詳細(xì)解讀，對比分析前述指南的異同，主要涉及的內(nèi)容包括優(yōu)化非阿片類藥物治療、阿片類藥物治療、阿片類藥物不良反應(yīng)的處理、與其他中樞作用藥物聯(lián)合用藥、肝腎功能不全患者用藥、特殊人群用藥，以期為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

1 優(yōu)化非阿片類藥物治療

非阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛主要包括非藥物療法與非阿片類鎮(zhèn)痛藥物療法。認(rèn)知行為療法是慢性疼痛的一線心理治療手段。運動療法和心理療法已被推薦作為常見的腰背痛[10]、骨關(guān)節(jié)炎疼痛[11]等慢性非癌性疼痛綜合征的一線療法。非藥物療法的優(yōu)化應(yīng)包括跨學(xué)科的多模式鎮(zhèn)痛療法[12]，首先考慮非藥物療法(例如運動、物理療法、心理療法)，其次考慮非阿片類鎮(zhèn)痛藥治療方案，如抗驚厥藥物已被推薦作為神經(jīng)性疼痛的一線治療藥物[13]，世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯鎮(zhèn)痛中對于輕度疼痛推薦非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)。各指南均要求在使用阿片類藥物治療之前，醫(yī)務(wù)工作者需對患者基本情況進行評估，評估內(nèi)容主要包括疼痛史、疼痛類型、疼痛原因、疼痛強度、疼痛加重或緩解因素、疼痛對日常生活的影響、用藥史、睡眠質(zhì)量、基礎(chǔ)病史、精神病史、心理評估、藥物濫用史、尿液藥物篩查、制定治療目標(biāo)、處方監(jiān)測等。

2 阿片類藥物治療

2.1何時考慮使用阿片類藥物 非藥物療法不能緩解患者的全部疼痛，而使用非阿片類藥物可能存在潛在的不良反應(yīng)，如使用NSAIDs后引起胃腸道出血[14]和心血管不良事件[15]。歐洲臨床實踐建議(European Clinical Practice Recommendations，ECPRs)對已行非藥物治療和已使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥后無效、不耐受、存在禁忌的患者可考慮使用阿片類藥物。2017年拉丁美洲發(fā)布的《阿片類藥物用于治療慢性非癌性疼痛指南》[5]建議出現(xiàn)以下情況時可考慮開始使用阿片類藥物治療：疼痛強度評估加重至中度及重度疼痛；非阿片類藥物治療失??；疼痛嚴(yán)重影響日常生活和睡眠；有NSAIDs使用禁忌證；腎衰竭或肝病患者(尤其是Child-Pugh B級和C級)。

2.2阿片類藥物的適應(yīng)證及禁忌證 阿片類鎮(zhèn)痛藥物主要通過作用于中樞或外周的阿片類受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，常見藥物包括弱阿片類藥物可待因、曲馬多，強阿片類藥物嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、芬太尼、丁丙諾啡等。針對不同的疼痛類型，各指南對阿片類藥物用于治療慢性非癌性疼痛的推薦意見略有不同，如2017年拉丁美洲發(fā)布的《阿片類藥物用于治療慢性非癌性疼痛指南》中指出對于纖維肌痛僅推薦用曲馬多[5]，我國《纖維肌痛綜合征診斷和治療指南》中指出曲馬多有效，其他阿片類藥物可不同程度地緩解疼痛，可能對纖維肌痛有用[16]。阿片類藥物不宜用于慢性原發(fā)性疼痛綜合征，因該類患者由于較高的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)水平而對阿片類藥物反應(yīng)較低，并且更容易受到阿片類藥物引起的痛覺過敏的影響[17]。ECPRs從證據(jù)質(zhì)量等級方面對阿片類藥物用于或不用于治療慢性非癌性疼痛進行了詳細(xì)推薦，拉丁美洲也做了相應(yīng)推薦，具體推薦見表1。

表1 推薦或不推薦阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛

臨床實踐中慢性胰腺炎和慢性炎癥性腸病(主要是克羅恩病)患者應(yīng)用阿片類藥物存在爭議。在一定時間范圍內(nèi)，慢性胰腺炎使用阿片類藥物可按照與其他疼痛綜合征相同的建議，在嚴(yán)格監(jiān)護下用于特定患者。由于許多患者餐后疼痛或間歇性疼痛加重，短時間內(nèi)速釋阿片類藥物的治療可能優(yōu)于具有更高依賴風(fēng)險的控釋阿片類藥物，例如在克羅恩病患者急性發(fā)作時，可以考慮使用阿片類藥物進行短期疼痛治療，但需要注意的是長期使用阿片類藥物可能導(dǎo)致不良預(yù)后。英國胃腸病學(xué)學(xué)會的指南不鼓勵使用阿片類藥物治療炎癥性腸病引起的疼痛[18]。

2.3阿片類藥物滴定 阿片類藥物滴定的目的是為了迅速緩解中度至重度疼痛，為藥物轉(zhuǎn)換提供合適劑量，避免鎮(zhèn)痛不足或藥物過量。各國指南針對阿片類藥物的滴定的建議略有差異，中國香港《阿片類藥物用于治療慢性非癌痛》指南推薦以10～50 mg嗎啡當(dāng)量進行滴定，直至達(dá)到最佳劑量和最小副作用[19]。2017年拉丁美洲發(fā)布的《阿片類藥物用于治療慢性非癌性疼痛指南》[5]中建議初始劑量及滴定是個體化的，對于老年患者劑量應(yīng)減少50%，且短效類阿片藥物是首選。ECPRs建議以小劑量(<50 mg·d-1，以嗎啡計量)開始治療，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)療效和耐受性，逐步增加劑量，以達(dá)到個體化治療的目的，逐步增加劑量的方式可在3～8 d內(nèi)增加25%。藥物代謝酶通常受遺傳變異影響，芬太尼(CYP3A4)和可待因、氫可酮、羥考酮、曲馬多(CYP2D6)CYP酶參與阿片類藥物的代謝[20]。某些患者(例如P450基因監(jiān)測為快代謝者)需要的阿片類藥物劑量可能比指南建議的劑量更大。隨著阿片類藥物劑量的增加，無意識的非致命性用藥過量或死亡的可能性逐漸增加，低于50 MME·d-1(MME：嗎啡毫克當(dāng)量)很少見，50～90 MME·d-1增加，超過90 MEE·d-1則進一步增加[6]。ECPRs弱推薦僅在特殊情況下，可超過>90 MME·d-1。

2.4阿片類藥物的輪換 如果疼痛緩解不足或與阿片類藥物有關(guān)的毒性/不良反應(yīng)無法忍受，則應(yīng)考慮改用其他阿片類藥物(阿片類藥物輪換)。有關(guān)阿片類藥物輪換詳細(xì)信息見圖1。

圖1 阿片類藥物的輪換

阿片類藥物輪換為另一種阿片類藥物，需確定適當(dāng)?shù)某跏紕┝?，使用等效?zhèn)痛換算表確定其初始劑量。各種阿片類藥物在反應(yīng)性/耐受性上均存在明顯的個體差異，因此阿片類藥物輪換需根據(jù)患者情況個體化，多數(shù)專家建議為保證用藥安全性，阿片類藥物輪換后的初始劑量減少25%～50%；如果轉(zhuǎn)換前劑量很大，建議減少至少50%；如果轉(zhuǎn)換為芬太尼透皮貼劑，則不需要減少劑量。各指南中對阿片類藥物換算系數(shù)不一致，具體換算系數(shù)見表2。

表2 中國、美國和澳大利亞阿片類藥物的換算系數(shù)

2.5停止阿片類藥物治療 如果不再達(dá)到患者的疼痛治療目標(biāo)，或發(fā)生了患者或者醫(yī)師認(rèn)為無法充分治療或無法忍受的不良事件可考慮逐漸減少劑量至停藥，通常每周減少10%，或者根據(jù)患者的情況，可以更快或更慢的速度減量，需監(jiān)測患者疼痛情況和戒斷癥狀及行為問題等副作用。

3 阿片類藥物不良反應(yīng)的處理

阿片類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是引起呼吸抑制，阿片類藥物與多種類型的睡眠呼吸障礙相關(guān)，包括睡眠相關(guān)的通氣不足、中樞性睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停[21]。當(dāng)同時服用鎮(zhèn)靜劑/催眠藥和嗎啡當(dāng)量劑量≥200 mg·d-1時，風(fēng)險增加[22]。阿片類藥物僅中國[芬太尼透皮貼劑(μg·h-1)，每72 h劑量]=1/2×口服嗎啡(mg·d-1)劑量。

China[fentanyl transdermal patches (μg·h-1)，every 72 h]=1/2×oral morphine (mg·d-1).

在全面評估潛在益處和風(fēng)險后，才可在有睡眠相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病的患者中使用。如果發(fā)生睡眠障礙性呼吸抑制，應(yīng)考慮停用阿片類藥物治療。

阿片類藥物治療的患者中60%～80%發(fā)生腸道不良反應(yīng)，便秘是最主要的，且是不可耐受的，建議大多數(shù)患者應(yīng)預(yù)防性使用瀉藥治療。惡心和嘔吐大多數(shù)患者在2～4周內(nèi)會產(chǎn)生耐受性，一般不給予預(yù)防性止吐藥。根據(jù)患者情況開始治療時也可考慮使用止吐藥，2～4周后，應(yīng)終止止吐治療。使用阿片藥物過程中如果發(fā)生嗜睡、譫妄、幻覺、噩夢、持續(xù)性焦慮、抑郁、自殺意念、瘙癢和尿潴留等不良反應(yīng)[23]，以及因嗎啡和氫嗎啡酮的葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物在腎臟損傷中的累積引起肌陣攣[24]，應(yīng)盡可能減少劑量，或考慮改用其他阿片類藥物。長期阿片類藥物治療可導(dǎo)致女性和男性中樞性腺功能減退，臨床主要表現(xiàn)在性功能障礙和不育癥[25]，建議可以篩查性腺功能減退癥，治療方案包括減少劑量(如適用)、阿片類藥物輪換和糖皮質(zhì)激素替代治療。

ECPRs特別指出了阿片類藥物可能引起QT間期延長，即：美沙酮可能導(dǎo)致QT間期的劑量依賴性延長和室性心動過速，即使小劑量也有高風(fēng)險[26]；曲馬多和羥考酮是中等風(fēng)險，在大劑量下可能出現(xiàn)長QT間期和室性心動過速；其他一些阿片類藥物如嗎啡和丁丙諾啡屬于低風(fēng)險藥物，至少在常規(guī)劑量下不會產(chǎn)生QT間期延長[27]。醫(yī)生開具阿片類藥物處方，應(yīng)考慮患者是否患有心血管疾病或服用已知對QT間期有影響的藥物，在開始使用美沙酮、羥考酮(>100 mg·d-1)和曲馬多處方前，先檢測心電圖評估QT間期。對于QT間期延長的患者，應(yīng)避免使用這些阿片類藥物。

4 與其他中樞作用藥物聯(lián)合用藥

哌替啶、曲馬多、噴他佐辛可通過減少5-羥色胺從突觸間隙進入突觸前神經(jīng)元的再攝?。环姨崾?-羥色胺直接受體激動劑[28]，因此慢性非癌性疼痛患者在使用芬太尼、哌替啶、噴他佐辛和曲馬多等阿片類藥物時，與可引起血清素綜合征的藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制藥、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等[29]聯(lián)用，應(yīng)特別注意血清素綜合征的發(fā)生。血清素綜合征的癥狀從輕度到致命，包括精神狀態(tài)改變、植物神經(jīng)功能紊亂和神經(jīng)肌肉興奮。有以下情況的患者可以進行診斷：接觸血清素能藥物并伴有以下一種或多種癥狀：自發(fā)性陣攣、可誘導(dǎo)的陣發(fā)性躁動、出汗、震顫、反射亢進、肌張力亢進、體溫超過38 ℃。

阿片類藥物與抗抑郁藥和抗精神病藥等合用，應(yīng)特別注意抗膽堿能綜合征的發(fā)生。常見抗膽堿藥包括：抗抑郁藥(三環(huán)抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪、多塞平)；抗精神病藥(氯丙嗪、氟哌利多、氟哌啶醇、喹硫平、奧氮平)；抗組胺藥(苯海拉明、多西拉敏、異丙嗪、馬來酸氯苯那敏、賽庚啶)；鎮(zhèn)咳藥(右美沙芬)；抗驚厥藥(卡馬西平)；止吐藥(東莨菪堿)等[30]。抗膽堿能綜合征包括外周抗膽堿能綜合征和中樞性抗膽堿能綜合征，前者主要癥狀有便秘、尿潴留、心動過速、高血壓、瞳孔散大、皮膚和黏膜干燥；后者主要癥狀有警惕性下降、攻擊性、躁動、幻覺、昏迷、頭暈和構(gòu)音障礙。老年患者對抗膽堿能副作用更敏感。

5 肝、腎功能不全患者

腎功能減退患者可導(dǎo)致經(jīng)腎排泄的阿片類藥物及其毒性代謝物的蓄積，危及生命。腎小球濾過率(glomeruar filtration rate，GFR)30～89 mL·min-1時，所有阿片類藥物均可考慮減少劑量或頻次，劑量滴定應(yīng)以較小的劑量開始，每種阿片類藥物應(yīng)單獨滴定，腎損傷患者的阿片類藥物劑量應(yīng)以臨床療效和不良反應(yīng)為指導(dǎo)。推薦芬太尼透皮貼、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、替利定、曲馬多可減少劑量或延長給藥間隔。丁丙諾啡經(jīng)皮給藥無需減少劑量；GFR<30 mL·min-1：首選丁丙諾啡、芬太尼或氫嗎啡酮。

肝功能不全會影響阿片類藥物的代謝，每種阿片類藥物應(yīng)單獨滴定。肝功能不全的患者阿片類藥物的劑量應(yīng)受臨床效果和不良反應(yīng)的指導(dǎo)，可在嚴(yán)密監(jiān)護下應(yīng)謹(jǐn)慎增加劑量(引發(fā)肝性腦病的風(fēng)險、嚴(yán)重不良反應(yīng)或阿片類藥物過量)，劑量應(yīng)高度個體化，不良反應(yīng)不可預(yù)測，應(yīng)特別注意預(yù)防便秘。建議肝功能不全的患者阿片類藥物謹(jǐn)慎使用。

6 特殊人群

老年患者因藥效和藥動學(xué)變化導(dǎo)致阿片類藥物的作用時間更長，因此建議開始使用阿片類藥物治療的劑量要比年輕患者減少25%～50%，并且增加劑量的速度應(yīng)更緩慢。目前尚缺乏證據(jù)支持癡呆患者常用鎮(zhèn)痛藥的安全性評估[31]。建議老年患者、身體虛弱患者和(或)多發(fā)病患者、神經(jīng)退行性疾病(包括認(rèn)知障礙)患者應(yīng)從小劑量開始，最大起始劑量應(yīng)為30 MME·d-1[32]，緩慢增加劑量(如果需要)，并密切監(jiān)測療效和耐受性。

抑郁癥患者可能會過度使用阿片類藥物，對于存在嚴(yán)重情感障礙和(或)自殺意念的患者應(yīng)該在開始阿片類藥物治療前先進行精神-心理干預(yù)治療。長期阿片類藥物治療會增加抑郁癥的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和難治性的風(fēng)險。ECPRs建議醫(yī)師不應(yīng)給存在嚴(yán)重情感障礙和(或)自殺意念的患者使用阿片類藥物。

目前尚無適用于兒童和青少年慢性非癌性疼痛使用阿片類藥物的隨機對照臨床研究。藥物治療和心理干預(yù)對青少年慢性非癌性疼痛患者均有效，且藥物治療一般為NSAIDs和其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥，青少年慢性非癌性疼痛患者很少需要長療程的阿片類藥物治療。2018年《阿片類藥物在慢性非癌性疼痛中的規(guī)范化應(yīng)用》[7]中指出青少年有較高的阿片類藥物用藥過量、誤用和依賴風(fēng)險。建議阿片類藥物應(yīng)僅在特殊情況下以及在兒童和青少年的疼痛治療專門機構(gòu)中考慮使用。

孕婦使用阿片類藥物(和其他鎮(zhèn)痛藥)的數(shù)據(jù)有限。在整個妊娠期通常只允許使用對乙酰氨基酚。如果不能以其他方式實現(xiàn)鎮(zhèn)痛，則有必要在懷孕期間使用阿片類鎮(zhèn)痛藥。因為新生兒極有可能出現(xiàn)戒斷綜合征[33]，分娩應(yīng)在I/II期圍產(chǎn)期使用。對于妊娠期間的治療，建議可使用嗎啡、曲馬多、丁丙諾啡(50～300項妊娠系統(tǒng)評估)，而對其他阿片類藥物(芬太尼、羥考酮、氫嗎啡酮)沒有相關(guān)資料。WHO(2014年)支持美沙酮和丁丙諾啡作為存在阿片類藥物使用障礙的妊娠期婦女的藥物治療選擇。然而，研究表明丁丙諾啡比美沙酮有優(yōu)勢，推薦將丁丙諾啡作為一線治療藥物[34]。ECPRs建議如果在持續(xù)使用阿片類藥物治療期間發(fā)生妊娠，阿片類藥物治療可考慮逐步減停。加拿大慢性非癌癥性疼痛管理指南建議對于每日應(yīng)用阿片類藥物的妊娠期婦女，阿片類藥物應(yīng)該緩慢減量并終止使用；如果不能停止用藥，要將阿片類藥物降到最低有效量[35]。

在哺乳期婦女中，可待因向嗎啡的超快速轉(zhuǎn)化會導(dǎo)致血液和母乳中嗎啡含量過高而不安全。美國食品和藥物管理局增加了標(biāo)簽警告，指出在使用含可待因或曲馬多時，阿片類藥物過量可能對嬰兒造成嚴(yán)重不良影響，不建議母乳喂養(yǎng)。母乳喂養(yǎng)者和(或)母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)的阿片類藥物戒斷癥狀較輕，住院時間較短，并且接受戒斷藥物治療的可能性較小[36]。美沙酮或丁丙諾啡可作為阿片類藥物戒斷癥狀的輔助治療藥物。

7 結(jié)束語

通過解讀歐洲疼痛聯(lián)盟發(fā)布的《阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的臨床實踐建議》，明確阿片類藥物既不應(yīng)被視為包治百病的良方，也不應(yīng)被視為不適合治療慢性非癌癥疼痛的藥物。通過綜合、多模式、多學(xué)科治療方法，阿片類藥物可用于某些特定的慢性非癌性疼痛綜合征患者、用于非藥物和非阿片類藥物治療后疼痛控制失敗的患者。使用過程中應(yīng)重視權(quán)衡阿片類藥物的治療效果和潛在的風(fēng)險，評估療效、安全性、依從性、藥物依耐性以及濫用/成癮的風(fēng)險，重視藥物不良反應(yīng)，出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時應(yīng)減量、輪換或停用阿片類藥物，保證臨床用藥有效與安全。