五汁飲顆粒處方優(yōu)化及其吸濕性

陳光宇 饒智瞿昊宇*謝夢(mèng)洲何群

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙410208； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南省藥食同源功能性食品工程技術(shù)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙410208； 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙410208；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)心肺病證辨證與藥膳食療重點(diǎn)研究室，湖南 長(zhǎng)沙410208）

五汁飲出自《溫病條辨》，由鮮梨汁、鮮荸薺汁、鮮蘆根汁、鮮麥冬汁、鮮藕汁組成，具有清熱養(yǎng)陰、生津止渴的功效［1?2］，臨床上常用于治療高熱、汗吐瀉太過所導(dǎo)致的人體傷津脫液、舌干口渴、吐白沫等溫病傷陰諸病癥，課題組前期研究表明該方可改善酒醉引起的口渴嘔逆、頭痛等癥狀，并具有保肝、護(hù)胃作用，可用于醉酒之人醒酒［3?4］。但目前五汁飲大多為家庭自制藥膳，臨用現(xiàn)制，食用不便，而且未見到有商品（食品、保健食品或藥品）出售。

為了方便廣大消費(fèi)者服用五汁飲，并更好地發(fā)揮其保健和治療功能，便于貯存、攜帶、運(yùn)輸，本實(shí)驗(yàn)將原方制成顆粒，制備方法為將方中藥材水煎煮濃縮，食材榨汁濃縮，將兩者濃縮液噴霧干燥成干浸膏粉，再加輔料制得。由于五汁飲顆粒屬于水溶性顆粒，故要求輔料稀釋劑具有水溶性，干浸膏粉有一定黏性和吸濕性；輔料能降低黏性、吸濕性，增加流動(dòng)性；方中含果汁，本身口感較好，故不需要加矯味劑。

本實(shí)驗(yàn)采用擠壓制粒制備五汁飲顆粒，要加入潤(rùn)濕劑，故可考慮篩選的稀釋劑有可溶性淀粉、山梨醇、糖粉、乳糖、β?環(huán)糊精、甘露醇、葡萄糖，潤(rùn)濕劑有不同體積分?jǐn)?shù)的乙醇，評(píng)價(jià)指標(biāo)有顆粒收率、休止角、溶化時(shí)間等。又因干浸膏粉中含有大量多糖、淀粉等黏性成分，暴露在空氣中的藥粉與空氣接觸面積大，易吸濕，故本實(shí)驗(yàn)又考察了顆粒吸濕性，以期為該制劑的大規(guī)模生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器 YC?1800型實(shí)驗(yàn)室低溫噴霧干燥機(jī)（上海雅程儀器設(shè)備有限公司）；RE?2000B型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；DZF?6050AB型真空干燥機(jī)（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）；2500Y型多功能粉碎機(jī)（永康市博歐五金制品）；ZYZ?V911型榨汁機(jī)（山東九陽股份有限公司）；TCS?100型電子天平（上海乾峰電子儀器有限公司）；UTP型電子天平（上?；ǔ彪娖饔邢薰荆籇D5型離心沉淀機(jī)（長(zhǎng)沙英泰儀器有限公司）；QY?1型切片機(jī)（溫州頂歷醫(yī)療器械有限公司）；10、80 目不銹鋼藥篩（上海過望化工有限公司）；YK160型搖擺式制粒機(jī)（湖南中誠制藥機(jī)械廠）；HTC?1型高精度溫濕度計(jì)（昆山市龍威爾機(jī)電有限公司）；HWS?80B型恒溫恒濕培養(yǎng)箱（天津市一波高科實(shí)驗(yàn)儀器廠）。

1.2 試劑與藥物 鮮麥冬（無硫）購于四川綿陽，批號(hào)20 171011；鮮蘆根購于綠源農(nóng)林科技有限公司，批號(hào)20171023，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥植鑒定教研室周日寶教授鑒定為正品，符合2015年版《中國藥典》 一部有關(guān)規(guī)定。鮮菜藕、鮮荸薺、鮮雪梨、白糖（批號(hào)20170916）購自當(dāng)?shù)剞r(nóng)貿(mào)市場(chǎng)。無水葡萄糖（批號(hào)20170908）、甘露醇（批號(hào)20170325）、β?環(huán)糊精（批號(hào)20170427）、乳糖（批號(hào)20170506）、可溶性淀粉（批號(hào)20161219）為藥用級(jí)（湖南爾康制藥股份有限公司）；山梨醇（食用級(jí)，批號(hào)20180321，南京納滿生物科技有限公司）；五氧化二磷（批號(hào)20130927，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；氯化鉀（批號(hào)20150825，廣東光華科技有限公司）；硝酸鉀（批號(hào)140120，西隴化工股份有限公司）；氯化鈉（批號(hào)20140102，湖南匯虹試劑有限公司）；濃硫酸（批號(hào)2013110506，株洲石英化玻有限公司）；溴化鈉（批號(hào)20150612，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 顆粒制備 取過80 目篩的干浸膏粉、稀釋劑各50 g（預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明，干浸膏粉與稀釋劑最低用量比為1∶1，并且原則上輔料用量應(yīng)盡可能少以減少服用量），混合均勻，潤(rùn)濕劑制軟材，擠壓，過10 目篩，50 ℃下減壓干燥至含水量＜5%，即得，置于干燥器中保存?？刂骗h(huán)境相對(duì)濕度≤50%，暴露時(shí)間＜4.0 h，溫度≤25 ℃，30 萬級(jí)潔凈區(qū)（樣品需回收，故防止微生物污染）。

2.2 指標(biāo)測(cè)定

2.2.1 軟材過篩情況及質(zhì)量 根據(jù)軟材是否“手握成團(tuán)、輕壓則散”、細(xì)粉量、過篩時(shí)是否黏篩網(wǎng)、過篩難易程度，由差至好分別計(jì)分。

2.2.2 顆粒質(zhì)量

2.2.2.1 濕顆粒、干顆粒質(zhì)量 將濕顆粒置于手掌上簸動(dòng)，應(yīng)有沉重感、細(xì)粉少、整齊而無長(zhǎng)條物和塊狀物；手捻干顆粒時(shí)，以能粉碎成有粗糙感的細(xì)粉為宜。按外觀圓整程度、大小均勻性、表面粗糙情況，由差至好分別計(jì)分。

2.2.2.2 干顆粒收率 參照2015年版《中國藥典》 四部通則0104 顆粒劑項(xiàng)下【粒度】 照粒度和粒度分布測(cè)定法，要求不能通過一號(hào)篩、能通過五號(hào)篩者總和不得超過15%。干顆粒收率為10～80 目顆粒質(zhì)量占干膏粉、輔料質(zhì)量總和的比例，其數(shù)值越高越好。

2.2.3 休止角 采用固定漏斗法，將3 只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm 的高度處，將樣品沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直至坐標(biāo)紙上形成的樣品圓錐體尖端接觸到漏斗口為止（高度計(jì)為H），測(cè)定圓錐底部直徑（2R），計(jì)算休止角α（tgα ＝H／R），重復(fù)5 次，取平均值［5］。休止角越小，流動(dòng)性越好。

2.2.4 溶化時(shí)間 參照2015年版《中國藥典》 四部通則0104 顆粒劑項(xiàng)下 【溶化性】 可溶顆粒檢查法。取樣品10 g，加200 mL 70～80 ℃熱水?dāng)嚢? min，立即觀察并記錄全部溶化時(shí)間。時(shí)間越短，溶化性越好。

2.3 潤(rùn)濕劑種類篩選 固定輔料為β?環(huán)糊精，單因素試驗(yàn)考察以純化水、不同體積分?jǐn)?shù)乙醇為潤(rùn)濕劑［6］時(shí)對(duì)軟材過篩情況及軟材、濕顆粒、干顆粒質(zhì)量的影響，最好者計(jì)為12，最差者計(jì)為1，進(jìn)行等級(jí)一致性檢驗(yàn)，結(jié)果χ2＞即乙醇有顯著影響，并且其體積分?jǐn)?shù)為90%時(shí)效果最好。最終，本實(shí)驗(yàn)選擇80%、85%、90%作進(jìn)一步研究。

2.4 稀釋劑種類篩選 固定潤(rùn)濕劑為90%乙醇，單因素試驗(yàn)考察以可溶性淀粉、山梨醇、白糖粉、乳糖、β?環(huán)糊精、甘露醇、葡萄糖為稀釋劑時(shí)對(duì)軟材過篩情況及軟材、濕顆粒、干顆粒質(zhì)量的影響，最好者計(jì)為7，最差者計(jì)為1，進(jìn)行等級(jí)一致性檢驗(yàn)［7］，結(jié)果，P＜0.05，即稀釋劑有顯著影響，以乳糖效果最好。最終，本實(shí)驗(yàn)選擇乳糖、β?環(huán)糊精、甘露醇作進(jìn)一步篩選。

2.5 正交試驗(yàn) 在“2.3”和“2.4”項(xiàng)結(jié)果基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)以干顆粒收率、休止角、溶化時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)進(jìn)一步篩選稀釋劑（A）、潤(rùn)濕劑（B）種類。因素水平見表1，結(jié)果見表2，因素間方差分析見表3，水平間方差分析見表4。

表1 因素水平

表2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表3 因素間方差分析

表4 水平間方差分析

由表2～4 可知，以干顆粒收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，因素水平均無顯著影響，可取任意水平；以休止角為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，因素B有顯著影響，而休止角越小越好，水平間兩兩比較可知，B因素選1 水平，即以90%乙醇為潤(rùn)濕劑時(shí)效果最好；以溶化時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，因素A有顯著影響，而溶化時(shí)間越短越好，水平間兩兩比較可知，A因素選2 水平，即以乳糖為稀釋劑時(shí)效果最好。

2.6 驗(yàn)證試驗(yàn) 取過80 目篩干浸膏粉、乳糖各500 g，混合均勻，加90%乙醇制軟材、擠壓過10 目篩，50 ℃下減壓干燥至含水量＜5%，制得干顆粒，進(jìn)行3 批驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見表5，可知該方法科學(xué)合理，成熟可行。

表5 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（n＝3）

2.7 吸濕性研究

2.7.1 吸濕速度測(cè)定 將顆粒置于五氧化二磷干燥器中干燥72 h 至恒重，將底部盛有不同濕度環(huán)境溶液的干燥器置于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中恒溫24 h，測(cè)定相對(duì)濕度。另取適量顆粒劑于研缽中研成細(xì)粉，精密稱取1.0 g 左右，平行7份，置于干燥至恒重的扁形稱量瓶（瓶蓋打開）中（厚度約2 mm），放到已恒定濕度的干燥器中，準(zhǔn)確稱定質(zhì)量，再置于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中保存，于不同時(shí)間稱定質(zhì)量，平行3 次，計(jì)算吸濕率，公式為吸濕率＝［（吸濕后質(zhì)量－吸濕前質(zhì)量）／ 吸濕前質(zhì)量）］×100%。以吸濕率為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，建立吸濕速度模型，測(cè)定吸濕速度參數(shù)，結(jié)果見表6。

表6 顆粒吸濕率測(cè)定結(jié)果

2.7.2 吸濕速度動(dòng)力學(xué)模型建立 采用數(shù)學(xué)模型對(duì)顆粒在不同相對(duì)濕度下吸濕率隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行擬合［8］，結(jié)果見表7。由此可知，相對(duì)濕度為66.0%、99.0%時(shí)，吸濕速度動(dòng)力學(xué)方程滿足冪函數(shù)模型；相對(duì)濕度為77.0%、88.2%時(shí)，滿足MorganMercerFlorin 模型。

表7 顆粒吸濕速度動(dòng)力學(xué)模型

2.7.3 吸濕率為5%時(shí)所需時(shí)間計(jì)算 一般來說，固體顆粒含水量需控制在5%以內(nèi)，故將Y＝5%代入表7 方程中。按統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，吸濕率達(dá)5%時(shí)所需時(shí)間應(yīng)取下限，故在溫度25 ℃，相對(duì)濕度66.0%、77.0%、88.2%、99.0% 的條件下，將顆粒分別暴露在空氣中93.97、6.814、1.261、0.421 9 h 時(shí)吸濕率可達(dá)5%。

2.7.4 臨界相對(duì)濕度測(cè)定 在已恒重的扁形稱量瓶底部放入厚約2 mm 的干燥至恒重的顆粒，準(zhǔn)確稱定質(zhì)量，分別置于盛有7種體積分?jǐn)?shù)硫酸和不同鹽過飽和溶液的干燥器中（瓶蓋打開），于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中放置6.5 d 后稱定質(zhì)量，平行3 次，計(jì)算吸濕率［9］。以吸濕率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)繪圖，結(jié)果見表8、圖1。

表8 顆粒臨界相對(duì)濕度測(cè)定結(jié)果

圖1 不同相對(duì)濕度下顆粒吸濕率

2.7.5 吸濕率5% 下時(shí)間與相對(duì)濕度變化的函數(shù)關(guān)系建立 對(duì)吸濕率5%時(shí)所需時(shí)間的下限數(shù)據(jù)建立時(shí)間（Y）與相對(duì)濕度（X）的表達(dá)式［10］，即0.997 9，F(xiàn)＝943.9，P＝0.001 1）。

2.7.6 臨界相對(duì)濕度測(cè)定 以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)（X），吸濕率為縱坐標(biāo)（Y）作圖，結(jié)果見圖1，圖中曲線兩端切線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對(duì)濕度。左端切線為Y1＝0.006 818X－0.175 0，右端切線為Y2＝1.852X－143.3，Y1＝Y(jié)2，則X（即臨界相對(duì)濕度）＝ 77.56%，將其代入“2.7.5”項(xiàng)下表達(dá)式，計(jì)算出暴露在空氣中操作的最長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)不超過10.86 h，此時(shí)可保證吸水量低于5%。

3 討論

五汁飲含有大量果糖、多糖、淀粉等營(yíng)養(yǎng)成分，但其原液穩(wěn)定性很差，即使是加入防腐劑貯存時(shí)間也不超過1個(gè)月，制成稠膏也易生霉。因此，該方作為保健食品適合制成固體飲料（顆粒劑），生產(chǎn)中干燥、制粒工藝為核心技術(shù)。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，空氣相對(duì)濕度、含水量對(duì)五汁飲顆粒流動(dòng)性的影響較大，若空氣相對(duì)濕度＞70%，則流動(dòng)性很差。因此，該制劑在制備過程中必須防潮，所有輔料應(yīng)干燥至含水量＜5%。

數(shù)學(xué)模型及表達(dá)式可反映固體物料的吸濕機(jī)理［11］，即其吸濕隨時(shí)間變化的規(guī)律，并計(jì)算吸濕速度、吸濕量參數(shù)、臨界相對(duì)濕度，從而預(yù)測(cè)工藝操作中暴露在空氣中的最長(zhǎng)時(shí)間。五汁飲顆粒系水煎提，也能提取出水不溶性成分，沒有典型的臨界相對(duì)濕度，故其吸濕率隨相對(duì)濕度的變化沒有明顯轉(zhuǎn)折點(diǎn)，采用解析幾何法求出的臨界相對(duì)濕度只是近似值［12］。

一般而言，固體原料粉末與顆粒劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含水量應(yīng)控制在5%以下，相對(duì)濕度、操作最長(zhǎng)時(shí)間下限應(yīng)取含水量5%時(shí)所對(duì)應(yīng)的值作為大規(guī)?；a(chǎn)中環(huán)境、濕度的控制指標(biāo)，以避免固體原料粉末與顆粒吸濕，從而保證成品質(zhì)量。